11-Deoxycortisol

11-Deoxycortisol , auch bekannt als Cortodoxon ( INN ), Cortexolon ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} sowie 17α,21-Dihydroxyprogesteron oder 17α,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion ^{[ 5 ]} , ist ein endogenes Glukokortikoid -Steroidhormon und ein Stoffwechselzwischenprodukt von Cortisol . Es wurde 1938 von Tadeusz Reichstein erstmals als Substanz S beschrieben ^{[ 6 ]} und wird daher auch als Reichsteins Substanz S ^{[ 5 ]} oder Verbindung S ^{[ 7 ] [ 8 ]} bezeichnet .

11-Deoxycortisol wirkt als Glukokortikoid , ist jedoch weniger potent als Cortisol . ^{[ 10 ]}

11-Deoxycortisol wird aus 17α-Hydroxyprogesteron durch 21-Hydroxylase synthetisiert und durch 11β-Hydroxylase in Cortisol umgewandelt .

11-Deoxycortisol besitzt bei Säugetieren nur eine geringe biologische Aktivität und dient hauptsächlich als Zwischenprodukt im Glukokortikoidstoffwechsel , der zu Cortisol führt . ^{[ 11 ]} Bei Meerneunaugen hingegen , einer frühen kieferlosen Fischart, die vor über 500 Millionen Jahren entstand, spielt 11-Deoxycortisol eine entscheidende Rolle als primäres und letztendliches Glukokortikoidhormon mit mineralokortikoiden Eigenschaften. Durch die Bindung an spezifische Kortikosteroidrezeptoren ist 11-Deoxycortisol zudem an der intestinalen Osmoregulation der Meerneunaugen während der Metamorphose beteiligt, in der sie vor ihrer Wanderung flussabwärts eine Toleranz gegenüber Meerwasser entwickeln . ^{[ 12 ]} Meerneunaugen besitzen nicht das Enzym 11β-Hydroxylase ( CYP11B1 ), das für die Umwandlung von 11-Deoxycortisol in Cortisol und von 11-Deoxycorticosteron in Corticosteron verantwortlich ist , wie es bei Säugetieren vorkommt. Das Fehlen dieses Enzyms bei Meerneunaugen deutet auf die Existenz eines komplexen und hochspezifischen Corticosteroid-Signalwegs hin, der vor mindestens 500 Millionen Jahren mit dem Auftreten der frühen Wirbeltiere entstand. Das Fehlen von Cortisol und Corticosteron bei Meerneunaugen legt nahe, dass das Enzym 11β-Hydroxylase in den frühen Stadien der Wirbeltierentwicklung möglicherweise nicht vorhanden war. ^{[ 13 ]} Das Fehlen von Cortisol und Corticosteron bei Meerneunaugen deutet darauf hin, dass das Enzym 11β-Hydroxylase in der frühen Wirbeltierentwicklung möglicherweise nicht vorhanden war. ^{[ 14 ]}

11-Deoxycortisol besitzt bei Säugetieren nur eine geringe Glukokortikoidaktivität, ist aber die direkte Vorstufe des wichtigsten Glukokortikoids der Säugetiere, Cortisol. ^{[ 15 ]} Daher wird der 11-Deoxycortisolspiegel gemessen, um eine gestörte Cortisolsynthese zu diagnostizieren, den Enzymmangel zu ermitteln, der die Störung im Cortisolstoffwechsel verursacht, und um Nebennierenerkrankungen zu differenzieren. ^{[ 16 ]}

Bei einem Mangel an 11β-Hydroxylase steigen die Spiegel von 11-Desoxycortisol und 11-Desoxycorticosteron an, wobei ein Überschuss an 11-Desoxycorticosteron zu mineralokortikoideinduzierter Hypertonie führt ^{[ 17 ]} (im Gegensatz zum Mangel an 21-Hydroxylase , bei dem Patienten aufgrund eines Mineralokortikoidemangels einen niedrigen Blutdruck aufweisen ). Niedrige Cortisolspiegel können den Blutdruck beeinflussen, indem sie die Natriumretention verringern und zu einer Volumenzunahme führen. Dies liegt daran, dass Cortisol eine Rolle bei der Regulation des Wasser- und Elektrolythaushalts im Körper spielt. Bei niedrigen Cortisolspiegeln findet eine verminderte Natriumrückresorption in den Nieren statt, was zu einer erhöhten Natriumausscheidung über den Urin führt. Dies reduziert letztendlich das Blutvolumen und senkt den Blutdruck. Andererseits können auch hohe Cortisolspiegel den Blutdruck beeinflussen, indem sie die Natriumretention erhöhen und eine Volumenzunahme verursachen. Cortisolinduzierte Hypertonie geht mit einer signifikanten Natriumretention einher, die zu einem Anstieg des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und des austauschbaren Natriums führt. Dies führt zu einem Anstieg des Blutvolumens und in der Folge zu einem Anstieg des Blutdrucks. Die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Effekte umfassen verschiedene Faktoren wie die Unterdrückung des Stickoxidsystems, Veränderungen der Gefäßreaktion auf blutdrucksteigernde Agonisten wie Adrenalin, ein erhöhtes Herzzeitvolumen oder Schlagvolumen aufgrund der Plasmaexpansion sowie eine mögliche Dysregulation der Glukokortikoidrezeptoren oder der 11β-Hydroxylase -Enzymaktivität. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Mechanismen nicht nur für die Cortisol-induzierte Hypertonie, sondern auch für Erkrankungen wie das Cushing-Syndrom (übermäßige Cortisolproduktion), den scheinbaren Mineralokortikoidüberschuss (bedingt durch Defekte der 11β-Hydroxylase ), Lakritzmissbrauch ( Glycyrrhetinsäure beeinflusst den Glycyrrhetinsäurerezeptor ) ^{[ 18 ]} , chronisches Nierenversagen (verlängerte Halbwertszeit von Cortisol aufgrund reduzierter 11β-Hydroxylase- Aktivität) und sogar essentielle Hypertonie relevant sein können, bei der Anomalien der 11β-Hydroxylase- Aktivität oder Variationen des Glukokortikoidrezeptors vorliegen können. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Niedrige Cortisolspiegel führen zu einem verminderten Gefäßtonus.Cortisol trägt zur Aufrechterhaltung des normalen Gefäßtonus bei, indem es die Gefäßverengung fördert. Niedrige Cortisolwerte können zu einer verminderten Gefäßverengung führen, was entspannte Blutgefäße und einen niedrigeren Blutdruck zur Folge hat. Zudem beeinträchtigen niedrige Cortisolwerte den Flüssigkeitshaushalt, da Cortisol die Natrium- und Wasserrückresorption in den Nieren beeinflusst. Bei niedrigen Cortisolwerten kann die Natriumresorption reduziert sein, was zu einer erhöhten Natriumausscheidung im Urin und in der Folge zu einem Abfall des Blutvolumens und des Blutdrucks führt. Darüber hinaus verursacht ein niedriger Cortisolspiegel eine Dysregulation des Renin-Angiotensin-Systems, da Cortisol mit diesem System interagiert, welches den Blutdruck über Gefäßverengung und Flüssigkeitshaushalt reguliert. Niedrige Cortisolwerte können dieses System stören, was zu einer veränderten Angiotensinproduktion, einer reduzierten Aldosteronsekretion und folglich zu einem niedrigeren Blutdruck führt. Umgekehrt führen hohe Cortisolspiegel zu erhöhtem Gefäßtonus, verstärkter Natriumretention und gesteigerter Aktivität des Sympathikus. Die stressbedingte Freisetzung hoher Glukokortikoidspiegel, wie beispielsweise Cortisol, aktiviert das sympathische Nervensystem (SNS). Das SNS reguliert Herzfrequenz, Herzzeitvolumen und Gefäßtonus, was zu einer Verengung der Gefäße und damit zu einem Anstieg des peripheren arteriellen Widerstands und somit zu einem Blutdruckanstieg führt. ^{[ 22 ]} Bei einem Mangel an 11β-Hydroxylase kann 11-Desoxycortisol zudem in Androstendion umgewandelt werden; dieser Stoffwechselweg könnte den Anstieg des Androstendionspiegels bei dieser Erkrankung erklären. ^{[ 23 ]}

Bei einem Mangel an 21-Hydroxylase sind die 11-Desoxycortisol-Spiegel niedrig. ^{[ 24 ]}

1934 begann der in der Schweiz tätige Biochemiker Tadeus Reichstein mit der Erforschung von Extrakten aus tierischen Nebennieren , um physiologisch aktive Verbindungen zu isolieren. ^{[ 25 ]} Er veröffentlichte seine Forschungsergebnisse fortlaufend. Bis 1944 hatte er bereits 29 Reinsubstanzen isoliert und deren chemische Struktur aufgeklärt. ^{[ 26 ]} Er gab den neu entdeckten Substanzen Namen, die aus dem Wort „Substanz“ und einem Buchstaben des lateinischen Alphabets bestanden. 1938 veröffentlichte er einen Artikel über „Substanz R“ und „Substanz S“, in dem er deren chemische Strukturen und Eigenschaften beschrieb. ^{[ 6 ]} Die Substanz S ist seit etwa 1955 als 11-Desoxycortisol bekannt. ^{[ 27 ]}

1949 verkündete der amerikanische Forschungschemiker Percy Lavon Julian auf der Suche nach Möglichkeiten zur Cortisonherstellung die Synthese der Verbindung S aus dem billigen und leicht verfügbaren Pregnenolon (synthetisiert aus dem Sojaölsterol Stigmasterol ). ^{[ 28 ] [ 29 ]}

Am 5. April 1952 veröffentlichten der Biochemiker Durey Peterson und der Mikrobiologe Herbert Murray in Upjohn den ersten Bericht über ein bahnbrechendes Fermentationsverfahren zur mikrobiellen 11α-Oxygenierung von Steroiden (z. B. Progesteron ) in einem einzigen Schritt durch häufig vorkommende Schimmelpilze der Ordnung Mucorales . ^{[ 30 ]} Die 11α-Oxygenierung von Verbindung S führt zu 11α-Hydrocortison, das chemisch zu Cortison oxidiert oder durch weitere chemische Schritte in 11β-Hydrocortison ( Cortisol ) umgewandelt werden kann .

• 11-Desoxycorticosteron
• Cortexolon-17α-Propionat