Oxidopamin , auch bekannt als 6-Hydroxydopamin ( 6-OHDA ) oder 2,4,5-Trihydroxyphenethylamin , ist ein synthetisches monoaminerges Neurotoxin, das von Forschern verwendet wird, um dopaminerge und noradrenerge Neuronen im Gehirn selektiv zu zerstören.

Der Haupteinsatzzweck von Oxidopamin in der wissenschaftlichen Forschung besteht darin, bei Labortieren Parkinsonismus hervorzurufen, indem die dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta geschädigt werden , um neue Medikamente und Behandlungen für die Parkinson-Krankheit zu entwickeln und zu testen .

Geschichte

Das Neurotoxin Oxidopamin wurde erstmals 1959 beschrieben. Jahre später, 1968, entwickelte Ungerstedt das erste Modell, das die Neurotoxizität von Oxidopamin nutzte und ein Tiermodell für Akinesie mit einer sehr hohen Mortalitätsrate erzeugte. Seitdem ist Oxidopamin ein häufig verwendetes Neurotoxin zur Erzeugung von Tiermodellen der Parkinson-Krankheit. [ 1 ]

Verwendung

Das Toxin Oxidopamin ist ein Antagonist des Neurotransmitters Dopamin und wird häufig zur Erzeugung experimenteller Tiermodelle der Parkinson-Krankheit verwendet. Die Parkinson-Krankheit führt zur Degeneration dopaminerger Mittelhirnneuronen und damit zu einem Dopaminmangel. Oxidopamin kann daher in Tiermodellen die Parkinson-Krankheit auslösen. Diese Modelle können für die Erforschung von Therapien für die Parkinson-Krankheit genutzt werden. [ 2 ] Das Toxin wird auch für experimentelle Modelle der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und des Lesch-Nyhan-Syndroms verwendet . [ 3 ] [ 4 ]

Struktur und Reaktivität

Struktur

Oxidopamin ist eine neurotoxische, feste organische Verbindung, die von Dopamin abgeleitet ist. Es handelt sich um ein Benzoltriol , das aus Phenethylamin entsteht , wobei die Wasserstoffatome des Phenylrings an den Positionen 2, 4 und 5 durch Hydroxylgruppen ersetzt sind. Oxidopamin ist eine primäre Aminoverbindung, ein Benzoltriol und ein Catecholamin . Die molare Masse von Oxidopamin beträgt 169,18 g / mol und die Summenformel lautet C₈H₁₁NO₃ . Der Schmelzpunkt von Oxidopamin liegt bei 232 °C . [ 5 ]

Reaktivität und Reaktionen

Das Toxin Oxidopamin ist eine relativ instabile Verbindung. Unter bestimmten experimentellen Bedingungen unterliegt Oxidopamin einer Autoxidation . Dies kann zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), hauptsächlich Superoxid und Wasserstoffperoxid, führen. Die ROS-Bildung wird durch Oxidopamin auch über die Hemmung der Komplexe I und IV der Atmungskette erhöht. [ 3 ]

Es reagiert nicht schnell mit Luft oder Wasser. Die reaktiven Gruppen des Oxidopamins sind die Phenol- und Aminogruppe. [ 5 ] Oxidopamin interagiert primär mit noradrenalinhaltigen Strukturen , aber auch mit dopaminhaltigen Strukturen. Die Wechselwirkungen mit dopaminhaltigen Strukturen sind jedoch geringer.

Synthese

Oxidopamin wurde bereits vor langer Zeit von Harley-Mason und Lee sowie Dickson ausgehend von 2,4,5-Trimethoxy- bzw. 2,4,5-Tribenzyloxybenzaldehyd charakterisiert und synthetisiert. Die mehrstufige Synthese nach Senoh und Witkop beinhaltet die Zugabe von Methanol zu einem geeigneten o-Chinon-Zwischenprodukt. Aufgrund der im Allgemeinen niedrigen Ausbeuten und der relativ aufwendigen Verfahren soll ein alternatives Syntheseschema für dieses Pharmakon vorgestellt werden. Phenethylamin 3 wird mit einer Gesamtausbeute von ca. 60 % über Nitrostyrol aus Isovanillin hergestellt. Der zentrale Schritt der Oxidopamin-Synthese ist die Fremy-Salz-Oxidation von 3-Hydroxy-4-methoxyphenethylamin zum entsprechenden p-Chinon. Die Teuber-Reaktion verläuft nur erfolgreich, wenn die Aminofunktion durch Acetylierung, Carbobenzoxylierung oder Formylierung geschützt ist. Mit den Derivaten N-Carbobenzoxy und N-Acetyl lassen sich nahezu quantitative Ausbeuten des p-Chinons erzielen. [ 6 ]

Verfügbare Formen

Oxidopamin wird direkt in den nigrostriatalen Pfad injiziert und zielt dabei auf die Dopamintransporter (DAT) ab. Dies kann stereotaktisch erfolgen, wobei sowohl bilaterale als auch unilaterale Injektionen experimentell zulässig sind. Es führt durch die Beeinflussung des nigrostriatalen Pfades zum Verlust von Dopamin-Terminals im Striatum und zum Verlust von Dopamin-Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNpc). [ 7 ]

Mechanismen

Oxidopamin wird von katecholaminergen Neuronen aufgenommen und reichert sich in diesen an. Diese Aufnahme wird durch Dopamin- und Noradrenalin -Membranrezeptoren aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit mit Dopamin und Noradrenalin erleichtert. Innerhalb des Neurons wird Oxidopamin durch Monoaminoxidase oxidiert, wodurch die toxischen Produkte Wasserstoffperoxid (H₂O₂), Katecholaminchinone und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) entstehen . Diese Chinone können endozelluläre nukleophile Gruppen angreifen. [ 8 ]

6-Hydroxidopamin + O₂ → Chinone + H₂O₂ . [ 8 ]

Um bei Tieren Parkinsonismus auszulösen, müssen etwa 70 % der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra des Gehirns zerstört werden. Dies wird häufig entweder mit Oxidopamin oder dem Neurotoxin MPTP erreicht . Beide Substanzen zerstören Neuronen wahrscheinlich durch die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies wie Superoxidradikalen . Neuere Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass 6-OHDA Proteine ​​durch Cysteinmodifikation verändert, was eine zusätzliche Ursache für den neuronalen Zelltod darstellt. [ 9 ]

Stoffwechsel

Es wird angenommen, dass 6-OHDA über die Wiederaufnahmetransporter von Dopamin und Noradrenalin in die Neuronen gelangt . Oxidopamin wird häufig in Kombination mit einem selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (wie z. B. Desipramin ) eingesetzt, um dopaminerge Neuronen gezielt zu zerstören. [ 9 ]

Wirksamkeit und Nebenwirkungen

Wirksamkeit

Oxidopamin wird injiziert und bewirkt einen erhöhten Kammerwasserabfluss sowie eine Senkung des Augeninnendrucks (IOD), die einige Tage bis zu zwei Wochen anhält. Der eigentliche Zweck von 6-Hydroxydopamin besteht in der Steigerung der Empfindlichkeit gegenüber alpha- und beta- adrenergen Agonisten . Die Phase der Überempfindlichkeit hält bis zu sechs Monate an und kann durch wiederholte Injektionen aufrechterhalten werden.

Nebenwirkungen

Die Anwendung von 6-Hydroxydopamin ist mit verschiedenen Effekten verbunden. Die häufigsten Nebenwirkungen nach Injektionen sind Hyperämie, subkonjunktivale Blutung, vorübergehende Mydriasis, Chemosis, Lidödem und Ptosis (die einige Wochen anhalten kann).

Toxizität

Oxidopamin kann auf verschiedene Weise toxisch wirken , jedoch ist es oft schwierig zu klären, welcher Mechanismus nach Exposition zu Zellschäden führt. [ 3 ] Es wird angenommen, dass die toxischen Effekte von 6-OHDA durch die Aufnahme der Substanz in die katecholaminergen Nervenendigungen verursacht werden. Dies geschieht, weil das katecholaminerge Transportsystem eine hohe Affinität zu 6-OHDA aufweist. Der Zelltod durch Oxidopamin kann durch drei Hauptmechanismen induziert werden: ROS-Bildung, H₂O₂- Bildung oder direkte Hemmung der Mitochondrien. [ 8 ]

Die Reaktion auf Oxidopamin ist oft sehr ortsspezifisch, weshalb es wichtig ist, es genau dort zu injizieren, wo es wirken soll. Um im Gehirn toxische Wirkungen hervorzurufen, muss Oxidopamin direkt ins Gehirn injiziert werden, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann . [ 3 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ Simola, Nicola; Morelli, Micaela; Carta, Anna R. (01.09.2007). „Das 6-Hydroxydopamin-Modell der Parkinson-Krankheit“. Neurotoxicity Research . 11 (3): 151–167 . doi : 10.1007/BF03033565 . ISSN  1476-3524 . PMID  17449457. S2CID  25556004 .
  2. ^ Höglinger, Günter U.; Rizk, Pamela; Muriel, Marie P.; Duyckaerts, Charles; Oertel, Wolfgang H.; Caille, Isabelle; Hirsch, Etienne C. (Juli 2004). „Dopaminmangel beeinträchtigt die Proliferation von Vorläuferzellen bei der Parkinson-Krankheit“ . Naturneurowissenschaften . 7 (7): 726–735 . doi : 10.1038/nn1265 . ISSN 1546-1726 . PMID 15195095 . S2CID 952173 .   
  3. Pantic , Igor; Cumic, Jelena; Skodric, Sanja Radojevic; Dugalic, Stefan; Brodski, Claude (25.02.2021). „ Oxidopamin und oxidativer Stress : Aktuelle Fortschritte in der experimentellen Physiologie und Pharmakologie“ . Chemico-Biological Interactions . 336 109380. Bibcode : 2021CBI...33609380P . doi : 10.1016/j.cbi.2021.109380 . ISSN 0009-2797 . PMID 33450287. S2CID 231622597 .   
  4. ^ Breese GR, Knapp DJ, Criswell HE, Moy SS, Papadeas ST, Blake BL (2005). „Die neonatale 6-Hydroxydopamin-lädierte Ratte: ein Modell für die klinische Neurowissenschaft und neurobiologische Prinzipien“. Brain Res. Brain Res. Rev. 48 ( 1): 57–73 . doi : 10.1016/j.brainresrev.2004.08.004 . PMID 15708628. S2CID 22599841 .  
  5. ^ a b PubChem. "Oxidopamin" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Abgerufen am 4. März 2022 .
  6. ^ Wehrli, Pius A.; Pigott, F.; Chu, V. (1972-09-15). „Eine neue Synthese von 6-Hydroxydopamin“ . Canadian Journal of Chemistry . 50 (18): 3075–3079 . doi : 10.1139/v72-488 . ISSN 0008-4042 . 
  7. ^ Hernandez-Baltazar, Daniel; Nadella, Rasajna; Jesus Rovirosa-Hernandez, Maria de; Zavala-Flores, Laura Mireya; Jarquin, Christian de Jesus Rosas (20.12.2017). Tiermodell der Parkinson-Krankheit: Neuroinflammation und Apoptose im 6-Hydroxydopamin-induzierten Modell . IntechOpen. ISBN 978-1-78923-165-6Die
  8. ^ a b c Saito, Yoshiro; Nishio, Keiko; Ogawa, Yoko; Kinumi, Tomoya; Yoshida, Yasukazu; Masuo, Yoshinori; Niki, Etsuo (2007-03-01). „Molekulare Mechanismen der 6-Hydroxydopamin-induzierten Zytotoxizität in PC12-Zellen: Beteiligung von Wasserstoffperoxid-abhängigen und -unabhängigen Wirkungen“ . Free Radical Biology and Medicine . 42 (5): 675–685 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2006.12.004 . ISSN 0891-5849 . PMID 17291991 .  
  9. ^ a b Farzam, Ali; Chohan, Karan; Strmiskova, Miroslava; Hewitt, Sarah J.; Park, David S.; Pezacki, John P.; Özcelik, Dennis (Januar 2020). „ Ein funktionalisiertes Hydroxydopaminchinon verknüpft Thiolmodifikation mit neuronalem Zelltod“ . Redox Biology . 28 101377. doi : 10.1016/j.redox.2019.101377 . PMC 6880099. PMID 31760358 .