Alan Fersht

Sir Alan Roy Fersht (* 21. April 1943) ist ein britischer Chemiker am MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge und emeritierter Professor am Fachbereich Chemie der Universität Cambridge . ^{[ 6 ]} Von 2012 bis 2018 war er Master des Gonville and Caius College in Cambridge. ^{[ 7 ]} Er arbeitet an der Schnittstelle von Chemie , Molekularbiologie und Biophysik im Bereich der Proteinforschung und wird mitunter als einer der Begründer des Protein-Engineerings bezeichnet . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

^{Fersht wurde am 21. April 1943 [ 10 ]} in Hackney , London, geboren . ^{[ 11 ]} Sein Vater Philip war Damenschneider, seine Mutter Betty Schneiderin. Seine Großeltern waren jüdische Einwanderer aus Polen, Litauen und Weißrussland. Er besuchte die Sir George Monoux Grammar School , ein reines Jungengymnasium in Walthamstow , London. ^{[ 7 ] [ 10 ]} Er war ein begeisterter Schachspieler und 1961 Juniorenmeister der Grafschaft Essex. ^{[ 12 ]} Er erhielt ein Staatsstipendium für ein Studium der Naturwissenschaften am Gonville and Caius College in Cambridge , wo er 1964 im ersten Teil des naturwissenschaftlichen Tripos die Bestnote (First Class Honours) und 1965 im zweiten Teil (Chemie) ebenfalls die Bestnote (First Class Honours) erwarb. 1968 wurde ihm der Doktortitel verliehen. ^{[ 13 ]} Von 1964 bis 1965 war er Präsident des Schachclubs der Universität Cambridge und erhielt 1965 eine halbe blaue Auszeichnung. ^{[ 14 ]}

Er verbrachte ein Postdoktorandenjahr (1968–1969) an der Brandeis University unter William Jencks . 1969 kehrte er nach Cambridge zurück und leitete dort bis 1977 eine Forschungsgruppe am MRC Laboratory of Molecular Biology. Anschließend war er bis 1972 als Junior Research Fellow am Jesus College in Cambridge tätig. Von 1978 bis 1988 war Fersht Wolfson Research Professor der Royal Society und Professor für Biologische Chemie am Imperial College London. Im Rahmen eines Eleanor-Roosevelt-Stipendiums der American Cancer Society verbrachte er ein Sabbatical an der Stanford University bei Arthur Kornberg (1978–1979). Von 1988 bis 2010 war Fersht Herchel-Smith- Professor für Organische Chemie in Cambridge. Von 1990 bis 2010 leitete er das Cambridge Centre for Protein Engineering. Nach Erreichen des Rentenalters wurde er Emeritus-Gruppenleiter am MRC Laboratory of Molecular Biology . Er ist Ehrenmitglied auf Lebenszeit des Gonville and Caius College .

Fersht untersuchte im Rahmen seiner Doktorarbeit die intramolekulare Katalyse der Aspirinhydrolyse als Modell für die enzymatische Katalyse. Er wurde von David Mervyn Blow und Max Perutz am MRC Laboratory of Molecular Biology angeworben , um den Mechanismus der dort aufgeklärten Enzyme zu erforschen. Er entwickelte sich zum autodidaktischen Enzymologen. Laut Athel Cornish-Bowden erzielte Fersht den letzten bedeutenden Fortschritt im Verständnis der Steady-State-Kinetik, indem er erstmals eine aussagekräftige Definition der Spezifität einführte. Fersht wies darauf hin, dass die Michaelis-Menten-Kinetik den Parameter darstellt, der die Fähigkeit eines Enzyms misst, zwischen gleichzeitig verfügbaren Substraten zu unterscheiden, und somit die einzig sinnvolle physiologische Definition von Spezifität liefert. ^{[ 15 ]} Aus diesem Grund empfahl die Internationale Union für Biochemie und Molekularbiologie die Bezeichnung Spezifitätskonstante für dieses Verhältnis. ^{[ 16 ]}${\displaystyle k_{\text{cat}}/K_{\mathrm {m} }}$

Fersht nutzte Messungen, um die Rolle von Bindungsenergien in der Katalyse und Spezifität zu quantifizieren, insbesondere in Bezug auf die Genauigkeit der Aminosäureselektion während der Proteinbiosynthese durch Aminoacyl-tRNA-Synthetasen. Dabei formulierte er den Doppelsieb-Editierungsmechanismus. ^{[ 17 ]} Fersht war einer der ersten klassischen Enzymologen, der die rekombinante DNA-Technologie einsetzte , die er im Labor von Arthur Kornberg erlernt hatte . Er maß damit die Genauigkeit der DNA-Replikation anhand der Kinetik der Mutagenese in vivo. 1982 begann er eine Zusammenarbeit mit Sir Gregory Winter , in deren Rahmen sie als Erste eine Mutation in einem Protein mit bekannter Struktur, der Tyrosyl-tRNA-Synthetase, erzeugten. ^{[ 18 ]} Fersht leistete Pionierarbeit im Bereich des Protein-Engineerings als Werkzeug zur Analyse von Proteinstruktur und -mechanismus, während Winter es als Werkzeug für das Antikörper-Engineering nutzte. Von 1990 bis 2010 waren sie Direktor bzw. stellvertretender Direktor des Zentrums für Protein-Engineering . Fersht zeigte, dass Freie-Energie-Beziehungen zur Analyse nicht-kovalenter Wechselwirkungen in Übergangszuständen enzymkatalysierter Reaktionen angewendet werden können und deren Strukturen analog zu physikalisch-chemischen Methoden für Übergangszustände in kovalenten Reaktionen abgeleitet werden können, indem Änderungen der Kinetik und Thermodynamik bei kleinen Strukturänderungen der Reagenzien gemessen werden. Dieses Verfahren zur Untersuchung von Proteinmutanten, die sogenannte Phi-Wert-Analyse , wurde anschließend angewendet, um die Struktur von Übergangszuständen der Proteinfaltung abzuleiten und Mechanismen der Proteinfaltung aufzuklären. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Die Phi-Wert-Analyse der Faltung des Einzeldomänenproteins Chymotrypsin-Inhibitor 2 enthüllte einen fundamentalen Faltungsmechanismus, die „Nukleations-Kondensation“, bei der die Faltungskette in einem gestreckten Übergangszustand um einen gleichzeitig gebildeten Nukleus kollabiert. ^{[ 22 ]} Zu seinen weiteren Forschungsinteressen gehören Proteinfehlfaltung , Krankheiten und Krebs. ^{[ 1 ]}${\displaystyle k_{\text{cat}}/K_{\mathrm {m} }}$

• Struktur und Mechanismus in der Proteinwissenschaft: Ein Leitfaden zur Enzymkatalyse und Proteinfaltung ^{[ 23 ]}
• Ausgewählte Arbeiten von Sir Alan Fersht: Entwicklung des Protein-Engineerings ^{[ 12 ]}

Fersht wurde 1983 zum Mitglied der Royal Society (FRS) gewählt. ^{[ 24 ]} Die Royal Society verlieh ihm 1991 die Gabor-Medaille für Molekularbiologie, 1998 die Davy-Medaille für Chemie, 2008 die Royal-Medaille und 2020 die Copley-Medaille für die Entwicklung und Anwendung von Methoden des Protein-Engineerings zur Beschreibung von Proteinfaltungswegen mit atomarer Auflösung. ^{[ 25 ]} Er ist auswärtiges Mitglied der National Academy of Sciences der Vereinigten Staaten , ^{[ 26 ]} auswärtiges Mitglied der American Philosophical Society , auswärtiges Mitglied der Accademia dei Lincei , Mitglied der Academia Europaea , Ehrenmitglied der American Academy of Arts and Sciences und Fellow der Academy of Medical Sciences (FMedSci). ^{[ 27 ]} Seine Nominierung für die Royal Society lautet:

Fersht zeichnete sich durch seine Arbeiten zu den Mechanismen der Enzymkatalyse aus , insbesondere durch seine Methoden der gestoppten und abgeschreckten Strömung . Er zeigte, dass die langsame Relaxation von Chymotrypsin kein chemischer Schritt im Reaktionsweg ist , sondern eine pH -abhängige Isomerisierung zwischen aktiver und inaktiver Form. Er untersuchte die Energetik und das Gleichgewicht dieses Übergangs. Er klärte die Spezifität der Abgangsgruppe auf und lieferte eine detaillierte Strukturinterpretation, die die Energetik der „Spannung“ an der Bindungsstelle aufzeigte. Ein weiteres Experiment beseitigte letzte Zweifel an der Rolle eines tetraedrischen Zwischenprodukts. In jüngerer Zeit untersuchte Fersht eine komplexere Gruppe von Enzymen, die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen . Er demonstrierte, dass ihre präzise Spezifität von aufeinanderfolgenden, unabhängigen Erkennungsschritten abhängt, und konnte unter geeigneten Bedingungen eine vorübergehend freigesetzte Aminoacyl-tRNA abfangen . Fersht zeigte, wie Bindungsenergie genutzt werden kann, um entweder die Spezifität oder die Reaktionsgeschwindigkeit einer enzymatischen Reaktion zu erhöhen, und demonstrierte so thermodynamische Grenzen für Mechanismen vom Typ „induzierte Anpassung“. ^{[ 24 ]}

Fersht ist Ehrendoktor der Universität Uppsala (1999), der ^Vrije Universiteit Brussel (1999), des Weizmann Institute of Science (2004), ^der Hebräischen Universität Jerusalem ⁽ 2006) und der Universität Aarhus (2008). Er ist Honorary Fellow des Darwin College, Cambridge (2014) und des Jesus College, Cambridge (2017). ^{[ 10 ]}

Fersht hat zahlreiche Preise und Medaillen erhalten, darunter: den FEBS- Jubiläumspreis; den Novo-Biotechnologiepreis; die Charmian-Medaille der Royal Society of Chemistry ; die Max-Tishler -Vorlesung und den Max-Tishler-Preis der Harvard University ; die Datta-Vorlesung und die Datta-Medaille der Federation of European Biochemical Societies ; die Jubiläumsvorlesung und die Harden-Medaille der Biochemical Society ; den Feldberg-Stiftungspreis, den Distinguished Service Award des Miami Nature Biotechnology Winter Symposiums; den Christian-B.-Anfinsen-Preis der Protein Society; den Natural Products Award der Royal Society of Chemistry ; den Stein-und-Moore-Preis der Protein Society; ^{[ 29 ] [ 30 ]} den Bader-Preis der American Chemical Society ; den Kaj- Ulrik-Linderstrøm-Lang-Preis und die Kaj-Ulrik-Linderstrøm-Lang -Medaille; Bijvoet-Medaille des Bijvoet-Zentrums für Biomolekulare Forschung der Universität Utrecht im Jahr 2008 und die Gilbert-N.-Lewis -Medaille der University of California, Berkeley , sowie die Wilhelm-Exner-Medaille im Jahr 2009. ^{[ 31 ]}

Im Jahr 2003 wurde er für seine Pionierarbeit auf dem Gebiet der Proteinforschung zum Ritter geschlagen . ^{[ 10 ]} In der Begründung zu seiner Wahl in die Academy of Medical Sciences heißt es:

Sir Alan, Herchel Smith Professor für Organische Chemie am MRC Centre for Protein Engineering in Cambridge, zählt zu den weltweit führenden Proteinforschern. Bereits mit Ende 30 wurde er 1983 für seine bahnbrechenden Arbeiten zur enzymatischen Katalyse und zur hohen Genauigkeit der enzymatischen Translation des genetischen Codes in die Royal Society gewählt. Anschließend gehörte er zu den Pionieren des Protein-Engineerings und entwickelte es als analytisches Verfahren zum Verständnis von Proteininteraktionen und Enzymkatalyse. Dieser radikal neue Ansatz enthüllte die Zusammenhänge zwischen Struktur, Aktivität und Funktion von Proteinen. Die volle Leistungsfähigkeit seiner Methoden zeigte sich in seinen wegweisenden und weitreichenden Beiträgen zur Proteinfaltung und -stabilität. Diese Studien ebneten den Weg für die Entwicklung neuartiger Therapien gegen Krebs und andere Krankheiten. Aktuell forscht er an Mutationen, die die Stabilität und Aktivität des Tumorsuppressors p53 beeinflussen, und daran, wie Mutanten durch niedermolekulare Wirkstoffe „gerettet“ werden können. Seine Beiträge wurden national und international durch Preise sowohl für Chemie als auch für Molekularbiologie und durch die Mitgliedschaft in ausländischen Akademien umfassend gewürdigt. ^{[ 27 ]}

Fersht heiratete 1966 Marilyn Persell und hat einen Sohn und eine Tochter. ^{[ 10 ]} Zu seinen Hobbys zählen Schach , ^{[ 32 ] [ 33 ]} Uhrenkunde und Tierfotografie . ^{[ 10 ]}