Bromantan , unter dem Markennamen Ladasten vertrieben , ist ein atypisches Stimulans des zentralen Nervensystems (ZNS) und Anxiolytikum aus der Adamantan- Familie, das mit Amantadin und Memantin verwandt ist . In Russland ist es zur Behandlung von Neurasthenie zugelassen. Obwohl die Wirkung von Bromantan nachweislich vom dopaminergen und möglicherweise auch vom serotonergen Neurotransmittersystem abhängt , ist sein genauer Wirkmechanismus unbekannt [ 4 , 5 ] und unterscheidet sich in seinen Eigenschaften von typischen Stimulanzien wie Amphetamin . Bromantan wird gelegentlich als Aktoprotektor ( synthetisches Adaptogen) bezeichnet [ 6 , 7 ] .

Auswirkungen

Klinische Forschung

Die therapeutische Wirkung von Bromantan bei Asthenie soll innerhalb von 1–3 Tagen eintreten. [ 8 ] Es wird angenommen, dass die Kombination aus stimulierender und anxiolytischer Wirkung Bromantan eine besondere Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthenie verleiht. [ 9 ]

In einer groß angelegten, multizentrischen klinischen Studie mit 728 Patienten in Russland, bei denen Asthenie diagnostiziert wurde , wurde Bromantan über 28 Tage in einer Tagesdosis von 50 mg oder 100 mg verabreicht. [ 8 ] Die Studie schloss mit einem Eindrucksergebnis von 76,0 % auf der CGI-S und 90,8 % auf der CGI-I für Bromantan ab, was auf eine breite Anwendbarkeit und hohe Wirksamkeit hinweist. [ 8 ] Der therapeutische Nutzen gegen Asthenie war auch einen Monat nach Absetzen des Medikaments noch vorhanden. [ 8 ] Bei 3 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die jedoch nicht als schwerwiegend eingestuft wurden; 0,8 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. [ 8 ] Bromantan normalisierte zudem den Schlaf-Wach-Rhythmus . [ 8 ]

Psychotrope Wirkungen

Bromantan wird primär als mildes Stimulans [ 10 ] und Anxiolytikum [ 9 ] beschrieben. Es soll außerdem antiasthenische Eigenschaften besitzen [ 1 , 9 ] . Bromantan soll die körperliche und geistige Leistungsfähigkeit verbessern und könnte daher als leistungssteigerndes Mittel in Betracht gezogen werden [ 1 ] .

Bromantan senkt nachweislich die Konzentrationen der proinflammatorischen Zytokine IL-6 , IL-17 und IL-4 und normalisiert das Verhalten in Tiermodellen für Depressionen . Es besitzt möglicherweise klinische Wirksamkeit als Antidepressivum . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Zudem erhöht es die sexuelle Empfänglichkeit und Prozeptivität bei Ratten beiderlei Geschlechts, was auf seine dopaminergen Wirkungen zurückgeführt wird. [ 14 ] Es wird vermutet, dass Bromantan aufgrund seiner dopaminergen Eigenschaften auch den Prolaktinspiegel senken kann. [ 15 ] In vivo verstärkt Bromantan die durch Amphetamin induzierten Stereotypien , was darauf hindeutet, dass es bestimmte Wirkungen anderer Stimulanzien potenzieren könnte. [ 5 ]

Die stimulierende Wirkung von Bromantan setzt nach oraler Einnahme allmählich innerhalb von 1,5–2 Stunden ein und hält 8–12 Stunden an . [ 10 ]

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Steigerung der Dopaminsynthese

Obwohl Bromantan häufig als Stimulans bezeichnet wird, unterscheidet es sich in seiner Pharmakologie und Wirkung deutlich von typischen Stimulanzien wie den Phenethylaminen (z. B. Amphetamin und seinen Derivaten) und ihren Strukturanaloga (z. B. Methylphenidat , Kokain , Mesocarb etc.). [ 16 ] [ 17 ] Während letztere direkt auf den Dopamintransporter (DAT) wirken, um die Wiederaufnahme zu hemmen und/oder die Freisetzung von Dopamin zu induzieren , wirkt Bromantan stattdessen über indirekte genomische Mechanismen. Es bewirkt eine schnelle, ausgeprägte und lang anhaltende Hochregulierung der Expression von Tyrosinhydroxylase (TH) und aromatischer L -Aminosäure-Decarboxylase (AAAD) (auch bekannt als DOPA-Decarboxylase) in verschiedenen Hirnregionen . Diese Enzyme sind Schlüsselenzyme der Dopaminbiosynthese . [ 10 ] [ 18 ] [ 19 ] Beispielsweise führt eine Einzeldosis Bromantan zu einem 2- bis 2,5-fachen Anstieg der TH-Expression im Hypothalamus der Ratte 1,5–2 Stunden nach der Verabreichung. [ 20 ] Die Biosynthese und Freisetzung von Dopamin steigen anschließend in enger Korrelation mit der Hochregulation von TH und AAAD an. [ 10 ] [ 18 ] [ 19 ] Eine Steigerung der dopaminergen Neurotransmission wird im Hypothalamus, Striatum , ventralen Tegmentum , Nucleus accumbens und anderen Regionen beobachtet. [ 10 ] [ 18 ] [ 19 ] Demnach ist der Schlüsselmechanismus der pharmakologischen Aktivität und der psychostimulierenden Wirkung von Bromantan die Aktivierung der De-novo- Synthese von Dopamin durch Modulation der Genexpression. [ 18 ]

Eine Auswahl zitierter Auszüge aus der medizinischen Literatur beschreibt die Unterschiede zwischen Bromantan und typischen Stimulanzien: [ 1 ] [ 10 ] [ 16 ]

  • Bromantan zeigt keine spezifische Wirkung wie bekannte Psychostimulanzien mit Phenylalkylamin-Struktur und deren Analoga (Amphetamin, Mesocarb, Methylphenidat usw.). Im Gegenteil, Bromantan besitzt weder Suchtpotenzial noch führt es zu einer übermäßigen Aktivierung des sympathoadrenergen Systems oder zu einer Verzögerung der Wiederherstellung der Leistungsfähigkeit bei präventiver Anwendung vor bevorstehender Aktivität unter schwierigen Bedingungen (Hypoxie, hohe Umgebungstemperatur, körperliche Überanstrengung, emotionaler Stress usw.). Bromantan hat keine hypoxämische Wirkung.
  • „Die Anwendung des Medikaments ist, im Gegensatz zur Wirkung eines typischen Psychostimulans, nicht mit dem Phänomen der Überstimulation verbunden und verursacht keine Folgen wie etwa eine funktionelle Erschöpfung des Körpers.“
  • „Die Verabreichung von Bromantan in therapeutischen Dosen zeichnet sich durch das nahezu vollständige Fehlen von Nebenwirkungen, einschließlich Entzugserscheinungen und Überstimulation, aus.“
  • „[Bromantan] hat geringe periphere sympathomimetische Wirkungen. Darüber hinaus wurden keine Anzeichen einer [Bromantan]-Abhängigkeit oder Entzugssymptome festgestellt.“

Bromantan ist gut verträglich und ruft wenige Nebenwirkungen hervor (einschließlich peripherer sympathomimetischer Effekte und Hyperstimulation), scheint weder Toleranz noch Abhängigkeit hervorzurufen, ist nicht mit Entzugserscheinungen beim Absetzen verbunden und weist im Gegensatz zu typischen Stimulanzien kein Suchtpotenzial auf. [ 1 ] [ 9 ] Entsprechend den Befunden am Menschen entwickeln Tiere, die über längere Zeiträume Bromantan ausgesetzt sind, offenbar keine Toleranz oder Abhängigkeit. [ 21 ]

Der genaue molekulare Wirkmechanismus, durch den Bromantan die Dopaminsynthese steigert, ist unbekannt. [ 4 ] [ 5 ] Es wurde jedoch festgestellt, dass die Aktivierung bestimmter cAMP- , Ca²⁺- und Phospholipid- abhängiger Proteinkinasen , wie z. B. der Proteinkinase A und insbesondere der Proteinkinase C, mit den pharmakologischen Wirkungen von Bromantan korreliert. [ 17 ] [ 22 ] Bromantan aktiviert möglicherweise intrazelluläre Signalwege (z. B. durch Agonismus eines noch unbekannten Rezeptors ), um wiederum Proteinkinasen zu aktivieren, was schließlich zu einer erhöhten Transkription von TH und AAAD führt. [ 17 ] [ 22 ]

Die verwandten Wirkstoffe Amantadin und Memantin weisen ebenfalls viele ähnliche Eigenschaften wie Bromantan auf. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

Forscher entdeckten, dass Amantadin und Memantin an den σ <sub>1</sub> -Rezeptor binden und als Agonisten wirken (K <sub>i</sub> = 7,44 μM bzw. 2,60 μM) und dass die Aktivierung des σ <sub>1</sub> -Rezeptors an den zentralen dopaminergen Wirkungen von Amantadin in therapeutisch relevanten Konzentrationen beteiligt ist. Die Autoren der Studie gaben an, dass dies auch der Wirkmechanismus von Bromantan sein könnte, da es zur selben Gruppe strukturell verwandter Verbindungen gehört und Hinweise auf eine Beteiligung von Dopamin an seinen Wirkungen vorliegen. Dies könnte jedoch auch als gegenteiliger Beweis interpretiert werden, da Bromantan deutlich andere Wirkungen als Amantadin und Memantin aufweist.

Monoamin-Wiederaufnahmehemmung

Bromantan galt einst als Wiederaufnahmehemmer von Serotonin und Dopamin. [ 4 ] [ 16 ] [ 26 ] Zwar kann Bromantan die Wiederaufnahme von Serotonin, Dopamin und in geringerem Maße auch von Noradrenalin in vitro im Rattenhirngewebe hemmen, die dafür erforderlichen Konzentrationen sind jedoch extrem hoch (50–500 μM) und wahrscheinlich klinisch nicht relevant. [ 16 ] [ 26 ] Eine Studie ermittelte zwar eine IC <sub>50</sub> von 3,56 μM für den Dopamintransport, verglichen mit 28,66 nM für Mesocarb; im Gegensatz dazu beeinflusste keines der beiden Medikamente den Serotonintransport in den getesteten Konzentrationen. [ 27 ] Das Fehlen typischer stimulierender Effekte und Nebenwirkungen von Bromantan stützt die Annahme, dass es nicht als Monoamin-Wiederaufnahmehemmer , sondern über einen anderen Mechanismus wirkt.

Andere Maßnahmen

Es wurde festgestellt, dass Bromantan die Expression von Neurotrophinen, einschließlich des vom Gehirn stammenden neurotrophen Faktors und des Nervenwachstumsfaktors, in bestimmten Hirnregionen von Ratten erhöht. [ 28 ]

Obwohl Bromantan in klinischen Dosierungen nicht relevant ist, wurden in Tierversuchen bei sehr hohen Dosen anticholinerge Effekte beobachtet , darunter sowohl antimuskarinische als auch antinikotinische Wirkungen. Diese Effekte sind für die Toxizität ( LD <sub> 50 </sub> ) bei Tieren verantwortlich. [ 26 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Pharmakokinetik

Bromantan wird klinisch in Dosen von 50 mg bis 100 mg pro Tag zur Behandlung von Asthenie eingesetzt. [ 8 ]

Die Resorptionsrate ist bei Frauen höher als bei Männern; maximale Blutkonzentrationen werden 2,75 bzw. 4 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. [ 1 ]

Der Hauptmetabolit von Bromantan ist 6β-Hydroxybromantan. [ 32 ]

Chemie

Bromantan ist ein Adamantanderivat . Es ist auch unter dem Namen Adamantylbromphenylamin bekannt, von dem sich sein Name ableitet. [ 2 ]

Zu den eng verwandten Adamantanen mit ähnlicher Wirkung gehören Adapromin , Amantadin , Chlodantan , Gludantan (Gludantan), Memantin und Rimantadin . [ 23 ]

Synthese

Patente: [ 33 ] [ 34 ] 57%: [ 35 ]

Die Leuckart-Reaktion zwischen Adamantanon und 4-Bromanilin in Gegenwart von Ameisensäure erzeugt Bromantan.

Geschichte

In den 1960er Jahren wurde das Adamantanderivat Amantadin (1-Aminoadamantan) als antivirales Medikament zur Behandlung von Influenza entwickelt . [ 36 ] Weitere Adamantan-Antivirenmittel wie Rimantadin (1-(1-Aminoethyl)adamantan) und Adapromin (1-(1-Aminopropyl)adamantan) folgten. [ 6 ] [ 36 ] 1969 wurde zufällig entdeckt, dass Amantadin zentral dopaminerge stimulierende Eigenschaften besitzt. [ 37 ] [ 38 ] Weiterführende Untersuchungen zeigten, dass auch Rimantadin und Adapromin diese Eigenschaften aufweisen. [ 39 ] Aufgrund seiner Fähigkeit, den Dopaminspiegel im Gehirn zu erhöhen , wurde Amantadin zur Behandlung der Parkinson-Krankheit weiterentwickelt und eingeführt. [ 37 ] Es wird seither auch zur Linderung von Müdigkeit bei Multipler Sklerose eingesetzt . [ 40 ]

Aufgrund der bekannten dopaminergen stimulierenden Wirkung von Adamantanderivaten wurde Bromantan (2-(4-Bromphenylamino)adamantan) in den 1980er Jahren am Staatlichen Pharmakologischen Institut Zakusov der Akademie der Medizinischen Wissenschaften der UdSSR (heute Russische Akademie der Medizinischen Wissenschaften) in Moskau als „Arzneimittel mit psychoaktivierenden und adaptogenen Eigenschaften unter schwierigen Bedingungen (Hypoxie, hohe Umgebungstemperatur, körperliche Überanstrengung, emotionaler Stress usw.)“ entwickelt. [ 1 ] [ 5 ] Es zeigte eine stärkere und länger anhaltende stimulierende Wirkung als andere Adamantane [ 41 ] und fand schließlich Anwendung. [ 1 ] Das Medikament wurde insbesondere Soldaten der sowjetischen und russischen Streitkräfte verabreicht, um die Erholungszeit nach starker körperlicher Anstrengung zu verkürzen. [ 1 ] Nach dem Zerfall der Sowjetunion 1991 wurde Bromantan zwar weiter erforscht und charakterisiert, seine Anwendung beschränkte sich jedoch hauptsächlich auf die Sportmedizin (beispielsweise zur Leistungssteigerung im Sport). [ 1 ] Bei den Olympischen Sommerspielen 1996 wurde es als Dopingmittel nachgewiesen, nachdem mehrere russische Athleten positiv darauf getestet worden waren. Daraufhin wurde es 1997 von der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) als Stimulans und Maskierungsmittel auf die Verbotsliste gesetzt . [ 1 ] [ 42 ]

Bromantan wurde schließlich im Jahr 2005 als Behandlungsmittel für Neurasthenie neu eingesetzt . [ 43 ] Es zeigte Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung dieser Erkrankung in umfangreichen, groß angelegten klinischen Studien [ 8 ] und wurde in Russland unter dem Markennamen Ladasten etwa im Jahr 2009 für diese Indikation zugelassen. [ 9 ]

Siehe auch

Referenzen

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