Desmosin

Desmosin ist eine Aminosäure, die ausschließlich in Elastin vorkommt , einem Protein, das in Bindegewebe wie Haut , Lunge und elastischen Arterien zu finden ist .

Desmosin ist ein Bestandteil von Elastin und bildet Querverbindungen mit seinem Isomer Isodesmosin , wodurch das Gewebe seine Elastizität erhält. Der Nachweis von Desmosin in Urin-, Plasma- oder Sputumproben kann ein Marker für den Elastinabbau aufgrund erhöhter Elastaseaktivität im Zusammenhang mit bestimmten Erkrankungen sein. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Desmosin und sein Isomer Isodesmosin bestehen beide aus vier Lysinresten , die die Bindung an mehrere Peptidketten ermöglichen. Die vier Lysinreste bilden einen Pyridiniumkern , der reduziert werden kann, um die damit verbundene positive Ladung zu neutralisieren und die Hydrophobizität zu erhöhen. Die vier Lysine bilden Seitenketten mit exponierten Carboxylgruppen um den Pyridiniumkern. Der Unterschied zwischen Desmosin und Isodesmosin besteht im Austausch einer Lysin-Seitenkette an Kohlenstoffatom 1 gegen ein Proton an Kohlenstoffatom 5. [ ^{3 ] Desmosin} ist mit Alanin assoziiert und bindet an diesem N-terminal. Diese Alanin-Assoziation ermöglicht die gute Bindung an Tropoelastin- Paare zur Bildung von Elastin und Elastinnetzwerken. ^{[ 4 ]}

Desmosin und Isodesmosin lassen sich aufgrund fehlender Technologien bisher nicht unterscheiden. Eine Differenzierung wäre hilfreich, um Desmosin und seine Eigenschaften besser zu verstehen. Derzeit wird die Massenspektrometrie eingesetzt, die zur Freisetzung charakteristischer Fragmente beiträgt und somit die Differenzierung, insbesondere bei größeren Peptiden, erleichtert.

Desmosin besitzt Wege zur Bildung mehrerer Konformationen, sowohl durch Biosynthese als auch durch künstliche Systeme.

Die Bildung von Desmosinen erfolgt im Rahmen der Bildung des Vorläufer-Tropoelastins. Das Tropoelastin besitzt anfänglich keine dieser komplexen Bindungsmoleküle und weist eine ähnliche Struktur wie das fertige Elastin auf, enthält jedoch eine größere Menge an Lysin-Seitenketten, die direkt mit den später gefundenen Desmosinen korrespondieren. Diese Vorläufermoleküle werden zusammen mit DihydroD durch Dehydrierung prozessiert und bilden schließlich Elastin, das an Desmosin gebunden ist. ^{[ 5 ]} Durch das Enzym Lysyloxidase werden die α-Aminogruppen des Lysins oxidiert, wodurch Allysin entsteht. Dieses kondensiert spontan mit anderen Allysinmolekülen zu einer bifunktionellen Vernetzung, dem Allysin-Aldol, oder mit einer α-Aminogruppe von Lysin zu Dehydrolysinonorleucin. Diese Verbindungen kondensieren anschließend weiter zu tetrafunktionellen Pyridinium-Vernetzungen aus Desmosinen und Isodesmosinen. ^{[ 3 ]} Diese Reaktionen finden mit Lysinen in Bereichen mit hohem Alaningehalt statt, da Alanin eine kleine Seitenkette besitzt, die die Bindung des Enzyms an die Lysingruppen nicht blockiert.

Desmosine können im Labor mittels verschiedener Methoden synthetisiert werden, beispielsweise durch Palladium-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen. Die unterschiedlichen Behandlungen können zu leicht unterschiedlichen Konformationen führen. ^{[ 6 ]}

Einige auf der Grundlage von Studien an Rinderligament-Elastin entwickelte Bindungsmodelle für Desmosine legen eine Kombination aus Desmosin und sekundärer Vernetzung zur Verknüpfung von Peptidketten nahe. Laut diesem Modell bindet Desmosin zunächst in der Nähe eines Alanins der Peptidkette und anschließend an drei weitere Aminosäuren der beiden Peptidketten, obwohl es Bindungen an bis zu vier Ketten eingehen kann. Es wird vermutet, dass die sekundäre Vernetzung entweder mit Desmosin oder Lysinonorleucin erfolgt, welches in alaninreichen Abschnitten der Peptide eine Alpha-Helix-Konformation aufrechterhält. ^{[ 3 ]}

Sowohl Isodesmosin als auch Desmosin können ähnliche Bindungsstellen in Elastin aufweisen, obwohl dies in der Natur selten vorkommt. Häufiger treten sie in unmittelbarer Nähe zueinander in der Peptidkette auf. ^{[ 3 ]}

Desmosin besitzt acht Wasserstoffbrücken-Donoren und zwölf Wasserstoffbrücken- Akzeptoren. ^{[ 7 ]}

Elastin, ein Protein der extrazellulären Matrix, verleiht Elastizität; sein löslicher Vorläufer ist Tropoelastin. Bei der Vernetzung von Elastin entstehen Desmosin und Isodesmosin. ^{[ 8 ]} Wird Desmosin erwähnt, wird es üblicherweise zusammen mit Isodesmosin genannt, der anderen vierfach funktionellen Aminosäure, die spezifisch für Elastin ist.

Desmosin findet sich nicht nur in Elastin, sondern auch in Urin, Plasma und Sputum. Es gibt verschiedene Methoden, diese Mengen nachzuweisen und zu messen. ^{[ 9 ]} Daher dient es als Biomarker für den Elastinabbau und kann zur Diagnose einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) beitragen. Desmosin ist ein potenzieller Biomarker für den Abbau der extrazellulären Matrix.

Desmosin und Isodesmosin lassen sich aufgrund fehlender Technologien bisher nicht unterscheiden. Eine Differenzierung wäre hilfreich, um Desmosin und seine Eigenschaften besser zu verstehen. Derzeit wird die Massenspektrometrie eingesetzt, die zur Freisetzung charakteristischer Fragmente beiträgt und somit die Differenzierung, insbesondere bei größeren Peptiden, erleichtert.

Das Molekulargewicht dieser seltenen, in Elastin vorkommenden Aminosäure beträgt 526,611 g/mol. ^{[ 7 ]} Der Pyridiniumring des Desmosins besitzt drei Allysyl-Seitenketten und eine unveränderte Lysyl-Seitenkette. Untersuchungen haben gezeigt, dass der Pyridiniumkern des Desmosins selbst bei sehr hohen Kollisionsenergien intakt bleibt.

Desmosin wird aktuell als Biomarker in der Medizin eingesetzt. Es wird gemessen, um den Elastinabbau zu überwachen. Da es mit dem Abbau von Elastin in Verbindung steht, kann es zur Diagnose von COPD verwendet werden. Desmosin ist einer der ältesten Biomarker und wurde in den 1960er Jahren entwickelt. Die erste Korrelation mit dem Elastingehalt der Lunge wurde jedoch erst in den 1980er Jahren durch die Messung der Ausscheidung im Urin hergestellt. Biomarker werden anhand von sechs Kriterien beurteilt: ^{[ 9 ]}

1. Biomarker sollten im Mittelpunkt des pathophysiologischen Prozesses stehen.
2. Sie sollten ein „echter“ Ersatzendpunkt sein.
3. Biomarker sollten stabil sein und sich nur mit dem Fortschreiten der Krankheit verändern.
4. Der Schweregrad der Erkrankung sollte mit der Konzentration des Biomarkers korrelieren.
5. Der Fortschritt sollte vorhergesagt werden.
6. Eine wirksame Behandlung sollte Veränderungen zeigen.

Desmosin erfüllt zwar die ersten drei Kriterien, jedoch nicht die übrigen. Daher wird die Validierung von Desmosin als Biomarker für bestimmte Erkrankungen wie COPD weiter vorangetrieben.

Da Desmosin vorwiegend in reifem Elastin vorkommt , lässt es sich nach dem Elastinabbau im menschlichen Körper in Urinproben zuverlässig nachweisen und messen. ^{[ 11 ] [ 10 ]} Desmosin existiert nicht in anderen Körperregionen und kann auch nicht von außen zugeführt werden, wodurch es als wichtiger Marker für den Elastinabbau dient. ^{[ 11 ]} Desmosin wurde tatsächlich als Marker für den Elastinabbau bei verschiedenen chronischen Lungenerkrankungen untersucht , darunter chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Mukoviszidose und chronischer Tabakkonsum . ^{[ 11 ]} In einer Studie zeigten hyperoxische Mäuse, die infolge der Lungenreifung Alveolen bildeten, ebenfalls drastische Veränderungen des Kollagens und Elastins in der Lunge sowie eine veränderte Vernetzung . ^{[ 12 ]} In einer anderen Studie wurde berichtet, dass verstorbene Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) höhere Desmosin-Konzentrationen im Urin aufwiesen als Patienten, die ARDS überlebt hatten. Höhere Desmosin-Konzentrationen zeigten, dass „ bei den schwerstkranken Patienten mit akuter Lungenverletzung schwerere Schäden an der extrazellulären Matrix auftraten .“ ^{[ 11 ]}

In derselben Studie wurde jedoch argumentiert, dass Desmosin „nicht gut mit Markern des Schweregrads der Erkrankung korreliert“ und nur schwach mit dem Alter korreliert. ^{[ 11 ]} Stattdessen wird vermutet, „dass Desmosin eher zum Verständnis der Pathogenese von ALI geeignet ist als als Marker für den Schweregrad der Erkrankung.“ ^{[ 11 ]} Der aktuelle Standard zur Messung des Fortschreitens einer Lungenerkrankung ist beispielsweise die Messung des forcierten Einsekundenvolumens (FEV1) im Vergleich zur maximalen Lungenkapazität; ^{[ 9 ]} d. h. das Luftvolumen, das eine Person in einer Sekunde aus vollen Lungen ausatmen kann, im Vergleich zu ihrer maximalen Lungenkapazität. Diese Methode ist zwar einfach und physiologisch umfassend, weist aber biologische Einschränkungen auf ^{[ 9 ]} , weshalb nach einem besseren biologischen Marker gesucht wird. Desmosin wurde als solcher biologischer Marker untersucht; in den 1980er Jahren wurden Studien durchgeführt, um die Desmosinkonzentration im Urin mit dem Elastinabbau in der Lunge in Verbindung zu bringen. ^{[ 9 ]} Obwohl umfangreiche Daten zum Potenzial von Desmosin als alternativer biologischer Marker zur Bestimmung des Krankheitsverlaufs gesammelt wurden, sind einige der Ansicht, dass die Evidenz für Desmosin noch nicht ausreicht, um diesen Bedarf zu decken. ^{[ 9 ]}

In der Orthopädie untersuchte eine Studie Pferdesehnen und deren zunehmende Steifigkeit und Ermüdung mit dem Alter , die auf die Fragmentierung des Elastins in den Sehnen zurückzuführen ist. ^{[ 10 ]} Die oberflächliche Beugesehne (SDFT) und die gemeinsame Strecksehne (CDET) wurden hinsichtlich ihrer Elastinzusammensetzung analysiert, wobei ältere mit jüngeren Sehnen verglichen wurden. ^{[ 10 ]} Während sowohl die CDET als auch die SDFT Positionssehnen sind, die es den Muskeln ermöglichen, das Skelett zu bewegen, speichert die SDFT auch Energie und ist aufgrund der „Spezialisierung der [ interfaszikulären Matrix ], die wiederholtes Gleiten und Zurückfedern zwischen den Faszikeln ermöglicht“, deutlich elastischer als die CDET. ^{[ 10 ]} Es wurde berichtet, dass die Desmosinkonzentrationen in neuen Sehnen deutlich höher waren als in teilweise degenerierten Sehnen. Dies deutet darauf hin, dass es mit dem Alter nicht nur zu einer Fragmentierung des Sehnenelastins kommt, sondern auch zu einer geringeren Gesamtmenge an Elastin in der SDFT. Dies traf jedoch nicht auf die untersuchte CDET zu. ^{[ 10 ]}

Es wurden auch Untersuchungen zur Aufklärung der Vernetzungsstruktur von Elastin durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Elastin und relevanten Erkrankungen wie Mukoviszidose, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Aortenaneurysmen besser zu verstehen . ^{[ 4 ]} In einer Studie wurde versucht, diese Struktur durch die Synthese eines cyclischen Peptids mit Desmosin zu ermitteln, das Elastin teilweise nachahmen sollte. Die Vernetzungsstruktur des Peptids sollte anschließend mittels Massenspektrometrie aufgeklärt werden. ^{[ 4 ]} Das Elastin-Mimetikum wurde schließlich erfolgreich synthetisiert. Obwohl die Vernetzungsstruktur von Elastin noch nicht vollständig aufgeklärt ist, zeigte eine erste massenspektrometrische Analyse das Vorhandensein des erwarteten Ions , das durch die verwendeten chemischen Reaktionen entstanden ist. ^{[ 4 ]}