Oben ist ein Beispiel für ein Endplattenpotential (EPP; Mittelwert aus 10 Einzelpotentialen) dargestellt, unten Beispiele für Miniatur-Endplattenpotentiale (mEPPs). Beachten Sie die unterschiedlichen Skalen der X- und Y-Achse. Beide Potentiale stammen von Ableitungen an der neuromuskulären Synapse der Maus.

Endplattenpotentiale ( EPPs ) sind Spannungen, die durch die Bindung von Neurotransmittern an die postsynaptische Membran der neuromuskulären Endplatte zur Depolarisation von Skelettmuskelfasern führen . Sie werden als „Endplatten“ bezeichnet, da die postsynaptischen Endplatten der Muskelfasern eine große, tellerförmige Gestalt aufweisen. Erreicht ein Aktionspotential das Axonterminal eines Motoneurons , werden Vesikel, die Neurotransmitter (hauptsächlich Acetylcholin ) transportieren, exozytiert und ihr Inhalt in die neuromuskuläre Endplatte freigesetzt. Diese Neurotransmitter binden an Rezeptoren der postsynaptischen Membran und führen zu deren Depolarisation. Fehlt ein Aktionspotential, treten spontan Acetylcholin-Vesikel in die neuromuskuläre Endplatte aus und verursachen sehr kleine Depolarisationen der postsynaptischen Membran. Diese kleine Antwort (~0,4 mV) [ 1 ] wird als Miniatur-Endplattenpotential (MEPP) bezeichnet und wird durch ein einzelnes Acetylcholin-haltiges Vesikel generiert. Sie stellt die kleinstmögliche Depolarisation dar, die in einem Muskel hervorgerufen werden kann.

Neuromuskuläre Verbindung

Signalübertragung vom Nerv zum Muskel an der motorischen Endplatte.

Die neuromuskuläre Endplatte ist die Synapse zwischen einem Alpha-Motoneuron (α-MN) und einer Skelettmuskelfaser. Damit sich ein Muskel zusammenziehen kann, wird zunächst ein Aktionspotenzial entlang eines Nervs weitergeleitet, bis es das Axonterminal des Motoneurons erreicht. Das Motoneuron innerviert dann die Muskelfasern und bewirkt so die Kontraktion, indem es an der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Endplatte ein Aktionspotenzial auslöst.

Acetylcholin

Endplattenpotentiale werden in der Skelettmuskulatur fast ausschließlich durch den Neurotransmitter Acetylcholin erzeugt. Acetylcholin ist nach Glutamat der zweitwichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Körper . Es steuert das somatosensorische System , zu dem Tastsinn, Sehsinn und Gehör gehören. Es war der erste Neurotransmitter, der 1914 von Henry Dale identifiziert wurde . Acetylcholin wird im Zytoplasma des Neurons aus Cholin und Acetyl-CoA synthetisiert . Cholinacetyltransferase ist das Enzym, das Acetylcholin synthetisiert und häufig als Marker in der Forschung zur Acetylcholinproduktion verwendet wird. Neuronen, die Acetylcholin nutzen, werden als cholinerge Neuronen bezeichnet und sind für die Muskelkontraktion, das Gedächtnis und das Lernen von großer Bedeutung. [ 2 ]

Ionenkanäle

Die Membranpolarisation wird durch Natrium- , Kalium- , Calcium- und Chloridionenkanäle gesteuert . An der neuromuskulären Endplatte und den motorischen Endplattenpotentialen sind zwei Arten von Ionenkanälen beteiligt: ​​spannungsgesteuerte und ligandengesteuerte Ionenkanäle . Spannungsgesteuerte Ionenkanäle reagieren auf Veränderungen der Membranspannung, wodurch sie sich öffnen und bestimmte Ionen passieren können. Ligandengesteuerte Ionenkanäle reagieren auf bestimmte Moleküle wie Neurotransmitter. Die Bindung eines Liganden an den Rezeptor des Ionenkanalproteins bewirkt eine Konformationsänderung, die den Durchtritt bestimmter Ionen ermöglicht.

Präsynaptische Membran

Normalerweise liegt das Ruhemembranpotenzial eines Motoneurons zwischen -70 mV und -50 mV, wobei die Natriumkonzentration außerhalb und die Kaliumkonzentration innerhalb der Membran höher ist. Wenn sich ein Aktionspotenzial entlang eines Nervs ausbreitet und das Axonterminal des Motoneurons erreicht, führt die Veränderung des Membranpotenzials zur Öffnung der spannungsgesteuerten Calciumkanäle und damit zum Einstrom von Calciumionen. Diese Calciumionen bewirken, dass die an der präsynaptischen Membran gebundenen Acetylcholinvesikel Acetylcholin durch Exozytose in den synaptischen Spalt freisetzen. [ 3 ]

Postsynaptische Membran

Endplattenpotentiale (EPP) entstehen hauptsächlich durch die Bindung von Acetylcholin an Rezeptoren in der postsynaptischen Membran. Es gibt zwei verschiedene Arten von Acetylcholinrezeptoren: nikotinische und muskarinische. Nikotinische Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle für die schnelle Signalübertragung. Alle Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte sind nikotinisch. Muskarinische Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren , die einen sekundären Botenstoff nutzen. Diese Rezeptoren reagieren langsam und können daher kein Miniatur-Endplattenpotential (MEPP) messen. Sie befinden sich im parasympathischen Nervensystem , beispielsweise im Vagusnerv und im Gastrointestinaltrakt . Während der fetalen Entwicklung sind Acetylcholinrezeptoren in der postsynaptischen Membran konzentriert, und die gesamte Oberfläche der Nervenendigung im wachsenden Embryo ist bereits vor der Signalübertragung bedeckt. Nikotinische Acetylcholinrezeptoren bestehen aus fünf Untereinheiten, die aus vier verschiedenen Proteinen von vier verschiedenen Genen gebildet werden. Daher ist ihre Verpackung und Assemblierung ein sehr komplexer Prozess, an dem viele verschiedene Faktoren beteiligt sind. Das Enzym muskelspezifische Kinase (MuSK) initiiert Signalprozesse in der sich entwickelnden postsynaptischen Muskelzelle. Es stabilisiert die postsynaptischen Acetylcholinrezeptor-Cluster, fördert die Transkription synaptischer Gene durch die Muskelfaserkerne und löst die Differenzierung des Axonwachstumskegels zur Bildung einer differenzierten Nervenendigung aus. [ 4 ] Das Substrat Laminin induziert eine fortgeschrittene Reifung der Acetylcholinrezeptor-Cluster auf der Oberfläche von Myotuben. [ 5 ]

Einleitung

Synaptische Vesikel

Alle Neurotransmitter werden durch Exozytose aus synaptischen Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt . Es gibt zwei Arten von Neurotransmittervesikeln: große Vesikel mit dichtem Kern und kleine Vesikel mit klarem Kern . Große Vesikel mit dichtem Kern enthalten Neuropeptide und große Neurotransmitter, die im Zellkörper des Neurons gebildet und anschließend durch schnellen axonalen Transport zum Axonterminal transportiert werden. Kleine Vesikel mit klarem Kern transportieren niedermolekulare Neurotransmitter, die lokal in den präsynaptischen Endigungen synthetisiert werden. Fertige Neurotransmittervesikel binden an die präsynaptische Membran. Wenn sich ein Aktionspotenzial entlang des Axons des Motoneurons ausbreitet und das Axonterminal erreicht, depolarisiert es dieses und öffnet Kalziumkanäle. Dies führt zur Freisetzung der Neurotransmitter durch Vesikel-Exozytose.

Nach der Exozytose werden Vesikel im sogenannten synaptischen Vesikelzyklus recycelt. Die gewonnenen Vesikelmembranen durchlaufen verschiedene intrazelluläre Kompartimente, wo sie zu neuen synaptischen Vesikeln modifiziert werden. Diese werden dann in einem Reservepool gespeichert, bis sie wieder für den Transport und die Freisetzung von Neurotransmittern benötigt werden.

Im Gegensatz zum Reservepool ist der sofort freisetzbare Pool synaptischer Vesikel jederzeit aktivierbar. Bei hochfrequenter Stimulation über einen längeren Zeitraum kommt es zu einer Erschöpfung des sofort freisetzbaren Vesikelpools, wodurch die Amplitude des evozierten EPP abnimmt. Diese neuromuskuläre Depression beruht auf einer verminderten Neurotransmitterfreisetzung während der Stimulation. Um eine Erschöpfung zu verhindern, muss ein Gleichgewicht zwischen Auffüllung und Erschöpfung bestehen, das bei niedrigen Stimulationsfrequenzen unter 30 Hz erreicht werden kann. [ 6 ]

Wenn ein Vesikel seine Neurotransmitter durch Exozytose freisetzt, entleert es seinen gesamten Inhalt in den synaptischen Spalt. Die Freisetzung von Neurotransmittern aus Vesikeln wird daher als quantal bezeichnet , da nur ganzzahlige Vesikelzahlen freigesetzt werden können. 1970 erhielt Bernard Katz von der Universität London den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die statistische Bestimmung der quantalen Größe von Acetylcholin-Vesikeln auf Grundlage einer Rauschanalyse an der neuromuskulären Endplatte. Mithilfe eines Buches über mechanische Statistik konnte er die Größe einzelner, gleichzeitig ablaufender Ereignisse ableiten.

Die synaptischen Vesikel des Acetylcholins sind klare synaptische Vesikel mit einem Durchmesser von 30 nm. Jedes Acetylcholin-Vesikel enthält etwa 5000 Acetylcholinmoleküle. Die Vesikel setzen ihre gesamte Acetylcholinmenge frei, wodurch Miniatur-Endplattenpotentiale (MEPPs) entstehen, deren Amplitude unter 1 mV liegt und die daher nicht ausreichen, um die Reizschwelle zu erreichen. [ 7 ]

Miniatur-Endplattenpotentiale (MEPPs)

Miniatur-Endplattenpotentiale (MEPPs) sind kleine (~0,4 mV) Depolarisationen des postsynaptischen Terminals, die durch die Freisetzung eines einzelnen Vesikels in den synaptischen Spalt verursacht werden. Neurotransmittervesikel, die Acetylcholin enthalten, kollidieren spontan mit dem Nervenendknöpfchen und setzen Acetylcholin in die neuromuskuläre Endplatte frei, selbst ohne ein Signal vom Axon. Diese kleinen Depolarisationen reichen nicht aus, um die Reizschwelle zu erreichen, sodass kein Aktionspotential in der postsynaptischen Membran entsteht. [ 8 ] Bei Experimenten mit MEPPs wurde beobachtet, dass in normaler quergestreifter Muskulatur häufig spontane Aktionspotentiale, sogenannte Endplattenspikes, ohne jeglichen Reiz auftraten. Man nahm an, dass diese Endplattenspikes durch Verletzungen oder Reizungen der Muskelfasern durch die Elektroden verursacht wurden . Neuere Experimente haben jedoch gezeigt, dass diese Endplattenspikes tatsächlich durch Muskelspindeln hervorgerufen werden und zwei unterschiedliche Muster aufweisen: kleine und große. Kleine Endplatten-Spikes weisen einen negativen Beginn ohne Signalausbreitung auf, während große Endplatten-Spikes motorischen Einheitenpotenzialen (MUPs) ähneln. Muskelspindeln sind sensorische Rezeptoren, die die Muskeldehnung messen und diese Information zur entsprechenden Reaktion an das Rückenmark oder Gehirn weiterleiten. [ 9 ]

Schwellenpotential („Alles oder Nichts“)

Wenn ein Aktionspotenzial die Freisetzung zahlreicher Acetylcholin-Vesikel auslöst, diffundiert Acetylcholin über die neuromuskuläre Endplatte und bindet an ligandengesteuerte nikotinische Rezeptoren (nichtselektive Kationenkanäle) der Muskelfaser. Dies ermöglicht einen erhöhten Einstrom von Natrium- und Kaliumionen und führt zur Depolarisation des Sarkolemms (der Muskelzellmembran). Die kleine Depolarisation, die mit der Freisetzung von Acetylcholin aus einem einzelnen synaptischen Vesikel einhergeht, wird als Miniatur-Endplattenpotenzial (MEPP) bezeichnet und hat eine Amplitude von etwa +0,4 mV. MEPPs addieren sich und erhöhen schließlich das Endplattenpotenzial (EPP) von etwa -100 mV bis zum Schwellenpotenzial von -60 mV. Bei diesem Wert öffnen sich die spannungsgesteuerten Ionenkanäle in der postsynaptischen Membran, wodurch ein plötzlicher Natriumionenstrom aus der Synapse und ein starker Depolarisationsimpuls ausgelöst werden. Dieser Depolarisationsspannungsimpuls löst ein Aktionspotenzial aus, das sich entlang der postsynaptischen Membran ausbreitet und zur Muskelkontraktion führt. Es ist wichtig zu beachten, dass EPPs keine Aktionspotenziale sind, sondern diese auslösen. Bei einer normalen Muskelkontraktion werden etwa 100–200 Acetylcholin-Vesikel freigesetzt, was zu einer Depolarisation führt, die 100-mal stärker ist als ein MEPP. Dadurch depolarisiert das Membranpotenzial um +40 mV (100 × 0,4 mV = 40 mV) von -100 mV auf -60 mV, wo es den Schwellenwert erreicht. [ 7 ]

Aktionspotentialphasen

Sobald das Membranpotenzial den Schwellenwert erreicht, entsteht ein Aktionspotenzial, das einen abrupten Anstieg der Membranpolarität verursacht. Ein Aktionspotenzial durchläuft fünf Phasen: Schwellenwertphase, Depolarisationsphase, Spitzenphase, Repolarisationsphase und Hyperpolarisationsphase.

Der Schwellenwert ist erreicht, wenn die Summe der Membranpotenziale (MEPPs) ein bestimmtes Potenzial erreicht und die Öffnung der spannungsgesteuerten Ionenkanäle auslöst. Der rasche Einstrom von Natriumionen führt zu einer positiven Ladung des Membranpotenzials. Die Kaliumionenkanäle reagieren langsamer als die Natriumionenkanäle. Sobald das Membranpotenzial seinen Maximalwert erreicht, öffnen sich die Kaliumionenkanäle und bewirken einen Kaliumausstrom, der dem Natriumeinstrom entgegenwirkt. Am Maximum ist der Kaliumausstrom gleich dem Natriumeinstrom, und die Membranpolarität ändert sich nicht.

Während der Repolarisation werden die Natriumkanäle inaktiviert, was zu einem Nettoausstrom von Kaliumionen führt. Dadurch sinkt das Membranpotenzial auf sein Ruhemembranpotenzial von -100 mV. Die Hyperpolarisation entsteht, weil die langsam wirkenden Kaliumkanäle länger zum Deaktivieren benötigen und das Membranpotenzial dadurch das Ruhepotenzial überschreitet . Es kehrt allmählich zum Ruhepotenzial zurück und ist bereit für ein weiteres Aktionspotenzial.

Während des Aktionspotenzials vor der Hyperpolarisationsphase reagiert die Membran nicht auf Reize. Diese Unfähigkeit, ein weiteres Aktionspotenzial auszulösen, wird als absolute Refraktärzeit bezeichnet. Während der Hyperpolarisationsphase reagiert die Membran wieder auf Reize, benötigt aber einen deutlich höheren Reiz, um ein Aktionspotenzial auszulösen. Diese Phase wird als relative Refraktärzeit bezeichnet.

Sobald das Aktionspotenzial an der neuromuskulären Endplatte beendet ist, wird das verbrauchte Acetylcholin durch das Enzym Acetylcholinesterase aus dem synaptischen Spalt entfernt . Verschiedene Erkrankungen und Probleme können durch die Unfähigkeit von Enzymen, die Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt zu entfernen, verursacht werden, was zu einer fortgesetzten Ausbreitung des Aktionspotenzials führt. [ 10 ]

Klinische Anwendungen

Patient mit Myasthenia gravis, der das typische Symptom des Herabhängens des Augenlids zeigt

Aktuelle Forschung zielt darauf ab, mehr über Endplattenpotenziale und deren Einfluss auf die Muskelaktivität zu erfahren. Viele Erkrankungen gehen mit einer gestörten Endplattenpotenzialaktivität einher. Bei Alzheimer-Patienten lagert sich Beta-Amyloid an die Acetylcholinrezeptoren an und hemmt die Acetylcholinbindung. Dies führt zu einer verminderten Signalweiterleitung und kleinen Endplattenpotenzialen, die den Schwellenwert nicht erreichen. Durch die Analyse von Hirnprozessen mit Acetylcholin können Ärzte die Menge an Beta-Amyloid messen und dessen Auswirkungen auf Alzheimer beurteilen. [ 11 ] Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der der Körper Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor an der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Endplatte bildet. Muskelermüdung und -schwäche, die sich bei Belastung verschlimmern und durch Ruhe bessern, sind die Hauptmerkmale der Erkrankung. Aufgrund der begrenzten Anzahl an verfügbaren Acetylcholinrezeptoren besteht die symptomatische Behandlung in der Gabe eines Acetylcholinesterasehemmers. Dieser reduziert den Abbau von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte, sodass ausreichend Acetylcholin für die wenigen nicht blockierten Rezeptoren zur Verfügung steht. Eine angeborene Anomalie, bedingt durch einen Mangel an Acetylcholinesterase (AChE) an den motorischen Endplatten, könnte ein pathophysiologischer Mechanismus für Myasthenia gravis sein. In einer Studie an einem Patienten mit AChE-Mangel beobachteten Ärzte eine ausgeprägte proximale und Rumpfmuskelschwäche mit Zittern in anderen Muskeln. Es zeigte sich, dass eine Kombination aus Zittern und Blockierungsrate der Acetylcholinrezeptoren zu einem reduzierten Endplattenpotenzial führte, ähnlich wie bei Myasthenia gravis. [ 12 ] Die Erforschung von motorischen Einheitenpotenzialen (MUPs) hat mögliche klinische Anwendungen zur Beurteilung des Fortschreitens pathologischer Erkrankungen in Richtung myogener oder neurogener Ursachen durch Messung der zugehörigen Irregularitätskonstante eröffnet. Motorische Einheitenpotenziale sind elektrische Signale, die von motorischen Einheiten erzeugt werden und durch Amplitude, Dauer, Phase und Peak charakterisiert werden können. Der Irregularitätskoeffizient (IR) wird anhand der Peakanzahl und -amplitude berechnet. [ 13 ] Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom ist eine Erkrankung, bei der präsynaptische Kalziumkanäle autoimmun zerstört werden, was zu einer verminderten Exozytose von Neurotransmittervesikeln führt. Dies verursacht kleinere EPPs aufgrund der geringeren Vesikelfreisetzung. Oft erreichen die kleineren EPPs nicht den Schwellenwert, was bei den Patienten Muskelschwäche und -ermüdung zur Folge hat. Viele Tiere nutzen Neurotoxine zur Verteidigung und zur Jagd. Tetrodotoxin ist ein Gift, das in bestimmten giftigen Fischen wie Kugelfisch und Drückerfisch vorkommt.Es blockiert die Natriumionenkanäle und verhindert so ein Aktionspotenzial an der postsynaptischen Membran. Tetraethylammonium, das in Insekten vorkommt, blockiert Kaliumkanäle. Das in Schlangen vorkommende Alpha-Neurotoxin bindet an Acetylcholinrezeptoren und verhindert die Bindung von Acetylcholin. Das in Schwarzen Witwen vorkommende Alpha-Latrotoxin verursacht einen massiven Kalziumeinstrom am Axonterminal und führt zu einer übermäßigen Freisetzung von Neurotransmittern. Botulinumtoxin, das vom Bakterium Clostridium botulinum produziert wird , ist das stärkste Toxin. Es verhindert die Freisetzung von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte, indem es das Andocken der Neurotransmittervesikel hemmt.

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ Boron, W.; Boulpaep, E. (2012). Medizinische Physiologie . Philadelphia, PA: Saunders, Elsevier Inc. S. 224. ISBN 978-0-8089-2449-4Die
  2. ^ Kimura Y; Oda Y; Deguchi T; Higashida H (1992). „Erhöhte Acetylcholinsekretion in Neuroblastom-Gliom-Hybridzellen NG108-15 nach Transfektion mit Ratten-Cholinacetyltransferase-cDNA“ . FEBS Letters . 314 ( 3): 409–412 . Bibcode : 1992FEBSL.314..409K . doi : 10.1016/0014-5793(92)81516-O . PMID 1468577. S2CID 4956377 .  
  3. Lin S, Landmann L, Ruegg MA, Brenner HR (2008). „Die Rolle von Nerven- versus Muskelfaktoren bei der Bildung neuromuskulärer Verbindungen in Säugetieren“ ( PDF ) . Journal of Neuroscience . 28 (13): 3333–3340 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5590-07.2008 . PMC 6670584. PMID 18367600. S2CID 18659773 .   
  4. ^ Cole RN, Reddel SW, Gervasio OL, Phillips WD (2008). „Anti-MuSK-Patientenantikörper stören die neuromuskuläre Verbindung der Maus“. Annals of Neurology . 63 (6): 782–789 . doi : 10.1002/ana.21371 . PMID 18384168. S2CID 205340971 .  
  5. ^ Teressa G, Prives J (2008). „ Zellkulturbasierte Analyse der postsynaptischen Membranbildung in Muskelzellen“ . Biological Procedures Online . 10 (1): 58–65 . doi : 10.1251/bpo143 . PMC 2683546. PMID 19461953 .  
  6. ^ Van Lunteren E, Moyer M (2005). „Modulation of biphasic reate of end-plate potential recovery in rat diaphragm“. Muscle & Nerve . 31 (3): 321– 330. doi : 10.1002/mus.20245 . PMID 15654692 . S2CID 31071429 .  
  7. ^ a b Takeda T, Sakata A, Matsuoka T (1999). „Fraktale Dimensionen beim Auftreten von Miniatur-Endplattenpotentialen an einer neuromuskulären Synapse von Wirbeltieren“. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 23 (6): 1157–1169 . doi : 10.1016/S0278-5846(99)00050-0 . PMID 10621955. S2CID 30988488 .  
  8. Sellin LC, Molgo J, Thornquist K, Hansson B, Thesleff S (1996). „Zur möglichen Entstehung von Riesen- oder langsam ansteigenden Miniatur-Endplattenpotentialen an der neuromuskulären Synapse“. Pflügers Archiv: European Journal of Physiology . 431 (3): 325–334 . doi : 10.1007/BF02207269 . PMID 8584425. S2CID 8748384 .  
  9. Partanen J (1999). „Endplattenspikes im menschlichen Elektromyogramm. Revision der Fusimotorentheorie“. Journal of Physiology-Paris . 93 ( 1–2 ): 155–166 . doi : 10.1016 / S0928-4257(99)80146-6 . PMID 10084719. S2CID 4961877 .  
  10. ^ Purves D, Augustine G, et al. „Elektrische Signale von Nervenzellen.“ Neuroscience . Sinauer Associates, Inc: Sunderland, Massachusetts, 2008. 25-39.
  11. ^ Prives J, Professor für Pharmakologie an der State University of New York in Stony Brook. Interview geführt von Pierre Watson. 18.11.2008.
  12. ^ Kohara N, Lin TS, Fukudome T, Kimura J, Sakamoto T, et al. (2002). „Pathophysiologie der Muskelschwäche bei einem Patienten mit kongenitalem Acetylcholinesterasemangel der motorischen Endplatten“. Muscle & Nerve . 25 (4): 585–592 . doi : 10.1002/mus.10073 . PMID 11932977. S2CID 45891411 .  
  13. ^ Zalewska E, Hausmanowa-Petrusewicz I , Stahlberg E (2004). „Modellierungsstudien zu irregulären motorischen Einheitenpotentialen“. Clinical Neurophysiology . 115 (3): 543–556 . doi : 10.1016/j.clinph.2003.10.031 . PMID 15036049. S2CID 43828995 .