Faktor XI , auch Plasma-Thromboplastin-Vorläufer genannt , ist die Zymogenform von Faktor XIa, einem der an der Blutgerinnung beteiligten Enzyme . Wie viele andere Gerinnungsfaktoren ist er eine Serinprotease . Beim Menschen wird Faktor XI durch das Gen F11 kodiert . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Funktion

Faktor XI (FXI) wird in der Leber produziert und zirkuliert als Homodimer in seiner inaktiven Form. [ 9 ] Die Plasmahalbwertszeit von FXI beträgt etwa 52 Stunden. Der Zymogenfaktor wird durch Faktor XIIa (FXIIa), Thrombin und FXIa selbst zu Faktor XIa aktiviert ; aufgrund seiner Aktivierung durch FXIIa gehört FXI zum „Kontaktweg“ (zu dem auch HMWK , Präkallikrein , Faktor XII , Faktor XI und Faktor IX gehören ). [ 10 ]

Faktor XIa aktiviert Faktor IX durch selektive Spaltung von Arg - Ala- und Arg - Val- Peptidbindungen . Faktor IXa bildet seinerseits einen Komplex mit Faktor VIIIa (FIXa-FVIIIa) und aktiviert Faktor X.

Zu den physiologischen Inhibitoren des Faktors XIa gehört der Protein-Z-abhängige Proteaseinhibitor (ZPI, ein Mitglied der Serinproteaseinhibitor- /Serpin-Proteinklasse), der unabhängig von Protein Z ist (seine Wirkung auf Faktor X ist jedoch Protein-Z-abhängig, daher sein Name).

Struktur

Obwohl FXI als einzelne Polypeptidkette synthetisiert wird, zirkuliert es als Homodimer. Jede Kette hat eine relative Molekülmasse von etwa 80.000. Typische Plasmakonzentrationen von FXI liegen bei 5 μg/ml, was einer Plasmakonzentration (von FXI-Dimeren) von etwa 30 nM entspricht. Das FXI-Gen ist 23 kb lang, besitzt 15 Exons und befindet sich auf Chromosom 4q32-35. [ 6 ] [ 7 ]

Faktor XI besteht aus vier Apfeldomänen , die eine scheibenförmige Plattform um die Basis einer fünften, katalytischen Serinproteasedomäne bilden . Eine dieser Domänen enthält eine Bindungsstelle für Thrombin , eine weitere für hochmolekulares Kininogen , eine dritte für Faktor IX , Heparin und Glykoprotein Ib , und die vierte ist an der Bildung des Faktor-XI-Homodimers beteiligt und enthält einen Cysteinrest , der eine Disulfidbrücke ausbildet .

Im Homodimer bilden die Apfeldomänen zwei scheibenförmige Plattformen, die in einem Winkel miteinander verbunden sind, wobei die katalytischen Domänen an jeder Seite des Dimers herausragen.

Die Aktivierung durch Thrombin oder Faktor XIIa erfolgt durch Spaltung der Peptidbindungen zwischen Arg369 und Ile370 auf beiden Untereinheiten des Dimers. Dies führt zu einer teilweisen Ablösung der katalytischen Domäne von den scheibenförmigen Apfeldomänen, die weiterhin über eine Disulfidbrücke mit der vierten Domäne verbunden sind, sich aber nun weiter von der dritten Domäne entfernen. Man geht davon aus, dass dadurch die Faktor-IX-Bindungsstelle der dritten Apfeldomäne freigelegt wird, sodass Faktor XI seine Proteaseaktivität daran ausübt. [ 11 ]

Rolle bei der Krankheit

Ein Mangel an Faktor XI verursacht die seltene Hämophilie C. Diese tritt hauptsächlich bei aschkenasischen Juden auf und betrifft schätzungsweise 8 % dieser Bevölkerungsgruppe. Seltener findet man Hämophilie C bei Juden irakischer Abstammung und bei israelischen Arabern. In anderen Bevölkerungsgruppen wurde die Erkrankung mit einer Häufigkeit von etwa 1 % beschrieben. Spontane Blutungen treten selten auf, jedoch können chirurgische Eingriffe zu starkem Blutverlust führen, weshalb eine Blutprophylaxe erforderlich ist. [ 12 ]

Niedrige Faktor-XI-Spiegel treten auch bei vielen anderen Krankheitszuständen auf, darunter beim Noonan-Syndrom .

Hohe Konzentrationen des Faktors XI werden mit Thrombosen in Verbindung gebracht , obwohl unklar ist, wodurch diese Konzentrationen bestimmt werden und wie schwerwiegend der prokoagulatorische Zustand ist.

Hemmung

Pharmakologische Faktor-XI-Inhibitoren, die sich in der klinischen Entwicklung befinden, aber im Mai 2022 noch nicht für die Behandlung zugelassen waren, umfassen die oralen Faktor-XIa-Inhibitoren Asundexian (BAY 2433334) [ 13 ] und Milvexian [ 14 ] sowie den monoklonalen Anti-Faktor-XI-Antikörper Abelacimab (MAA868). Der Gedanke hinter der Entwicklung eines solchen Inhibitors ist, dass Faktor XI hauptsächlich am intrinsischen/Kontakt-Aktivierungsweg beteiligt ist [ 15 ] , der eine größere Rolle bei der Thrombose als bei der Hämostase spielt . Die gezielte Hemmung von Faktor XI könnte daher das Thromboserisiko verringern, ohne das Blutungsrisiko entsprechend zu erhöhen. [ 16 ] Eine Studie mit Abelacimab scheint dieses Ergebnis tatsächlich bestätigt zu haben. [ 17 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl Release 89: ENSG00000088926 – Ensembl , Mai 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl Release 89: ENSMUSG00000031645 – Ensembl , Mai 2017
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  4. ^ „Maus PubMed-Referenz:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
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Weiterführende Literatur