Gyrifizierung

Die Gyrierung ist der Prozess der Ausbildung der charakteristischen Windungen der Großhirnrinde . ^{[ 1 ]} Der höchste Punkt einer solchen Windung wird Gyrus (Plural: Gyri ) genannt, ihr tiefster Punkt Sulcus (Plural: Sulci ). Die Neuronen der Großhirnrinde befinden sich in einer nur 2–4 mm dicken Schicht grauer Substanz an der Hirnoberfläche. ^{[ 2 ]} Der größte Teil des Hirninneren wird von weißer Substanz eingenommen , die aus langen Axonen besteht , welche zu und von den oberflächennahen kortikalen Neuronen verlaufen. Die Gyrierung ermöglicht es, dass eine größere Oberfläche der Großhirnrinde und somit eine größere kognitive Leistungsfähigkeit in einem kleineren Schädel untergebracht werden kann .

Bei den meisten Säugetieren beginnt die Gyrierung während der Fetalentwicklung . Primaten , Wale und Huftiere besitzen – mit wenigen Ausnahmen – ausgeprägte kortikale Gyri, während kleine Nagetiere wie Ratte und Maus keine aufweisen. Bei manchen Tieren, beispielsweise beim Frettchen , setzt sich die Gyrierung bis weit ins postnatale Leben fort. ^{[ 3 ]}

Im Verlauf der fetalen Entwicklung beginnen sich Gyri und Sulci durch die Entstehung tieferer Einbuchtungen an der Oberfläche der Hirnrinde auszubilden. Nicht alle Gyri entwickeln sich gleichzeitig. Stattdessen bilden sich zunächst die primären kortikalen Gyri (beim Menschen bereits ab der 10. Schwangerschaftswoche), gefolgt von sekundären und tertiären Gyri im weiteren Verlauf der Entwicklung. ^{[ 4 ]} Einer der ersten und auffälligsten Sulci ist der Sulcus lateralis (auch Fissura lateralis oder Sylvische Fissur genannt ), gefolgt von weiteren wie dem Sulcus centralis , der den motorischen Kortex ( Gyrus praecentralis ) vom somatosensorischen Kortex ( Gyrus postcentralis ) trennt. ^{[ 5 ]} Die meisten kortikalen Gyri und Sulci beginnen sich zwischen der 24. und 38. Schwangerschaftswoche auszubilden und vergrößern und reifen nach der Geburt weiter.

Ein Vorteil der Gyrierung liegt vermutlich in der erhöhten Geschwindigkeit der Kommunikation zwischen Gehirnzellen. Durch die Faltung der Hirnrinde können die Zellen näher beieinander liegen, wodurch weniger Zeit und Energie für die Übertragung neuronaler elektrischer Impulse, sogenannter Aktionspotenziale , benötigt wird . ^{[ 6 ]} Es gibt Hinweise auf einen positiven Zusammenhang zwischen Gyrierung und der Geschwindigkeit der kognitiven Informationsverarbeitung sowie einem besseren verbalen Arbeitsgedächtnis . ^{[ 7 ]} Da ein großer Schädel bei der Geburt ein größeres Becken erfordert und somit den aufrechten Gang erschwert , lässt sich ein kleinerer Schädel leichter entbinden. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Die Mechanismen der kortikalen Gyrierung sind noch nicht vollständig verstanden, und in der wissenschaftlichen Literatur werden verschiedene Hypothesen diskutiert. Eine populäre Hypothese, die auf Retzius im späten 19. Jahrhundert zurückgeht, besagt, dass mechanische Knickkräfte aufgrund der Ausdehnung des Hirngewebes die Faltung der Kortexoberfläche verursachen. ^{[ 10 ]} Viele nachfolgende Theorien knüpfen lose an diese Hypothese an.

Eine äußere Wachstumshemmung des Schädels wird nicht als Ursache für die Gyrierung angenommen. Dies liegt vor allem daran, dass die Schädelanlage während der fetalen Gehirnentwicklung noch nicht verknöchert ist (durch Kalzifizierung zu Knochen verhärtet ). Das Gewebe, das die embryonale Großhirnrinde bedeckt, besteht aus mehreren dünnen Schichten Ektoderm (zukünftige Haut) und Mesenchym (zukünftige Muskeln und Bindegewebe , einschließlich des zukünftigen Schädels). Diese dünnen Schichten wachsen mit der Ausdehnung der Hirnrinde mit, doch schließlich differenziert sich das Schädelmesenchym zu Knorpel ; die Verknöcherung der Schädelplatten erfolgt erst später in der Entwicklung. Der menschliche Schädel wächst nach der Geburt zusammen mit dem Gehirn weiterhin beträchtlich, bis die Schädelplatten nach einigen Jahren endgültig verknöchern. Experimentelle Studien an Tieren haben zudem gezeigt, dass eine Faltung der Hirnrinde auch ohne äußere Einflüsse auftreten kann. ^{[ 11 ]} Man geht daher davon aus, dass das Schädelwachstum durch das Gehirnwachstum bedingt ist. Mechanische und genetische Faktoren, die dem Gehirn innewohnen, gelten heute als Hauptursachen der Gyrierung. ^{[ 6 ]} Die einzige beobachtete Rolle, die der Schädel bei der Gyrierung spielen könnte, ist die Abflachung der Gyri während der Reifung des Gehirns nach der Verknöcherung der Schädelplatten. ^{[ 11 ]}

Eine alternative Theorie besagt, dass axonale Zugkräfte zwischen stark vernetzten kortikalen Arealen diese Areale zueinander ziehen und so Faltungen induzieren. ^{[ 12 ]} Dieses Modell wurde kritisiert: Eine numerische Computersimulation konnte kein biologisch realistisches Faltungsmuster erzeugen. ^{[ 13 ]} Eine Studie zeigte, dass Gyrierung im embryonalen Mausmodell experimentell induziert werden kann, allerdings nur in frühen Stadien und ohne axonale Verbindungen. ^{[ 14 ]}

Eine spätere Theorie der differentiellen tangentialen Expansion besagt, dass die Faltungsmuster des Gehirns auf unterschiedliche tangentiale Expansionsraten zwischen verschiedenen kortikalen Arealen zurückzuführen sind. ^{[ 15 ]} Dies soll durch Unterschiede in den Teilungsraten früher Vorläuferzellen in den jeweiligen Arealen bedingt sein.

Frühe Entwicklungsstadien des Gehirns haben einen starken Einfluss auf dessen endgültigen Grad der Gyrierung. Insbesondere besteht eine inverse Beziehung zwischen der Dicke der Hirnrinde und der Gyrierung. Bereiche des Gehirns mit geringer Dicke weisen einen höheren Grad an Gyrierung auf. Umgekehrt weisen Bereiche des Gehirns mit hoher Dicke einen geringeren Grad an Gyrierung auf. ^{[ 6 ]}

Es besteht Uneinigkeit über die Wachstumsraten der kortikalen und subkortikalen Hirnschichten. Rein isotropes Wachstum geht davon aus, dass die graue (äußere Schicht) und die weiße Substanz (innerer Kern) jeweils mit unterschiedlichen, in allen Dimensionen einheitlichen Raten wachsen. Tangentiales Wachstum hingegen besagt, dass die graue Substanz schneller wächst als die innere weiße Substanz und dass die Wachstumsrate der grauen Substanz die Wachstumsrate der weißen Substanz bestimmt. Obwohl beide Modelle differentiell sind und die Hirnrinde schneller wächst als die Subkortikalis, gilt tangentiales Wachstum als plausibleres Modell. ^{[ 6 ]}

Falten auf der Hirnoberfläche entstehen durch Instabilität, und tangentiale Wachstumsmodelle erreichen Instabilitätsgrade, die häufiger zu Faltenbildung führen als isotrope Modelle. Dieser Punkt wird als kritischer Punkt bezeichnet, an dem die Modelle bevorzugt potenzielle Energie durch Destabilisierung und Faltenbildung freisetzen, um stabiler zu werden. ^{[ 6 ]}

Das Muster der kortikalen Gyri und Sulci ist nicht zufällig; die meisten Hauptwindungen sind zwischen Individuen konserviert und finden sich auch über verschiedene Spezies hinweg. Diese Reproduzierbarkeit legt nahe, dass genetische Mechanismen die Lage der Hauptwindungen bestimmen können. Studien an monozygoten und dizygoten Zwillingen aus den späten 1990er Jahren stützen diese Annahme ^{[ 16 ]} , insbesondere hinsichtlich der primären Gyri und Sulci, während bei sekundären und tertiären Gyri eine größere Variabilität besteht ^{[ 17 ]} . Daher kann man vermuten, dass sekundäre und tertiäre Windungen empfindlicher auf genetische und Umweltfaktoren reagieren ^{[ 18 ]} . Das erste Gen, das die Gyrierung beeinflusst, war Trnp1 ^{[ 19 ]} . Die lokale Expression von Trnp1 kann die zukünftige Position sich entwickelnder Windungen/Gyri im menschlichen Gehirn bestimmen. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Gene, die die Dynamik kortikaler Vorläuferzellen, die Neurogenese und die neuronale Migration beeinflussen, sowie Gene, die die Entwicklung kortikaler Schaltkreise und axonaler Projektionen steuern, tragen möglicherweise zur Gyrierung bei. Trnp1 ist ein DNA-bindender Faktor, der nachweislich andere Gene reguliert, welche die Proliferation kortikaler Vorläuferzellen steuern – und somit als zentraler Genregulator fungiert. ^{[ 6 ] [ 19 ]} Darüber hinaus wurde kürzlich berichtet, dass die Signalwege des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und des Sonic Hedgehog (SHH) in der Lage sind, bei Mäusen, die das Erwachsenenalter erreichen, kortikale Falten mit allen kortikalen Schichten zu induzieren. ^{[ 14 ] [ 22 ]} Diese FGF- und Shh-Faktoren regulieren die Proliferation kortikaler Stammzellen und die Dynamik der Neurogenese. Es wurden auch Funktionen von β-Catenin (Bestandteil des Wnt-Signalwegs ) und ein angemessenes Maß an Zelltod kortikaler Vorläuferzellen festgestellt. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

Kortikale Stammzellen, sogenannte radiale Gliazellen (RGCs), befinden sich in der Ventrikularzone und bilden die exzitatorischen glutamatergen Neuronen des Großhirns. ^{[ 25 ] [ 26 ]} In frühen Entwicklungsstadien proliferieren diese Zellen rasch durch Selbsterneuerung, wodurch der Progenitorzellpool erweitert und die Oberfläche des Kortex vergrößert wird. In diesem Stadium wird das Muster der kortikalen Areale durch ein System von Signalzentren im Rahmen der kortikalen Musterbildung genetisch programmiert . Die ursprüngliche Karte der kortikalen Funktionsareale in diesem Stadium wird als „ Protomap “ bezeichnet. ^{[ 27 ]} Die kortikale Neurogenese beginnt, den Progenitorzellpool zu erschöpfen, beeinflusst durch zahlreiche genetische Faktoren wie Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs) und Notch . ^{[ 28 ]} RGCs generieren intermediäre neuronale Vorläuferzellen, die sich in der subventrikulären Zone (SVZ) weiter teilen und so die Anzahl der produzierten kortikalen Neuronen erhöhen. ^{[ 29 ]} Die langen Fasern der retinalen Ganglienzellen (RGCs) projizieren durch den gesamten sich entwickelnden Kortex bis zur Pia mater des Gehirns und dienen als physische Leitfasern für die neuronale Migration. ^{[ 30 ]} Eine zweite Klasse von RGCs, die basalen RGCs (bRGCs), bildet einen dritten Progenitorzellpool in der äußeren subventrikulären Zone (SVZ). ^{[ 31 ]} Basale RGCs sind bei höheren Säugetieren im Allgemeinen deutlich häufiger. Sowohl klassische RGCs als auch die kürzlich beschriebenen bRGCs fungieren als Leitfasern, die neugeborene Neuronen zu ihrem Zielort im Kortex führen. Eine erhöhte Anzahl von bRGCs erhöht die Dichte der Leitfasern in einem ansonsten fächerförmig angeordneten Netzwerk, dessen Faserdichte abnehmen würde. ^{[ 32 ]} Die wissenschaftliche Literatur weist auf Unterschiede in der Dynamik der Proliferation und neuronalen Differenzierung in den einzelnen Progenitorzonen verschiedener Säugetierarten hin. Diese Unterschiede könnten die großen Unterschiede in der Größe und Gyrierung des Kortex bei Säugetieren erklären. Eine Hypothese besagt, dass bestimmte Vorläuferzellen zahlreiche Neuronen für die äußeren Schichten der Hirnrinde produzieren, was zu einer stärkeren Oberflächenvergrößerung in den äußeren Schichten im Vergleich zu den inneren Schichten führt. ^{[ 32 ]} Wie dies ohne weitere mechanistische Elemente genau funktioniert, bleibt unklar. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

Der Gyrifizierungsindex (GI) ist ein Maß für das Ausmaß der kortikalen Windungen an der Oberfläche des Säugetiergehirns. ^{[ 6 ] [ 35 ]} Reptilien- und Vogelgehirne weisen keine Gyrifizierung auf. Säugetiere mit einem hohen GI sind im Allgemeinen größer als solche mit einem niedrigen GI; beispielsweise weisen der Grindwal und der Große Tümmler die höchsten GI-Werte auf. Das menschliche Gehirn ist zwar etwas größer als das eines Pferdes, zeigt aber einen ähnlichen GI. Nagetiere weisen im Allgemeinen die niedrigsten GI-Werte auf. Dennoch zeigen einige größere Nagetiere Gyrenzephalie, und das Weißbüschelaffe , ein Primat, ist nahezu lissenzephal. ^{[ 36 ]}

Eine Studie, die ein Modell vorschlug, das morphometrische Messungen von Dicke, exponierter Fläche und Gesamtfläche kombiniert und zur Beschreibung der Gyrierung verwendet werden könnte, fand einen linearen Zusammenhang zwischen Säugetieren, ausgedrückt in Form von Gyrierungsmerkmalen. ^{[ 37 ]}

Eine Großhirnrinde ohne Oberflächenwindungen wird als lissencephal bezeichnet, was so viel wie „glatthirnig“ bedeutet. ^{[ 38 ]} Während der Embryonalentwicklung entstehen alle Säugetiergehirne als lissencephale Strukturen aus dem Neuralrohr . Einige, wie beispielsweise das Gehirn der Maus, bleiben bis ins Erwachsenenalter lissencephal. Es hat sich gezeigt, dass lissencephale Arten viele der molekularen Signale besitzen, die für die Ausbildung einer Gyrencephalie notwendig sind. Allerdings ist eine Vielzahl von Genen an der Regulation der Proliferation neuronaler Vorläuferzellen und der neurogenen Prozesse beteiligt, die der Gyrierung zugrunde liegen. Es wird vermutet, dass räumlich-zeitliche Unterschiede in diesen molekularen Signalwegen, darunter FGF, Shh und Trnp1 sowie wahrscheinlich viele weitere, den Zeitpunkt und das Ausmaß der Gyrierung in verschiedenen Arten bestimmen. ^{[ 19 ] [ 22 ]}

Lissencephalie ist eine menschliche Erkrankung. Bei Menschen mit Lissencephalie erreichen viele Neuronen während der neuronalen Migration nicht die äußere Kortexschicht und verbleiben unter der kortikalen Platte. ^{[ 39 ]} Diese Verlagerung führt nicht nur zu Defekten in den kortikalen Verbindungen, sondern auch zu einer Verdickung der Kortex, was mit der Annahme übereinstimmt, dass ein Gehirn mit einer dickeren Kortexschicht eine geringere Gyrierung aufweist. ^{[ 40 ]}

Polymikrogyrie ist eine Erkrankung, bei der die Hirnrinde übermäßig stark gefaltet ist. Obwohl das Gehirn an der Oberfläche glatt erscheint und nur wenige Sulci aufweist, zeigt das Innere eine komplexe Struktur mit zahlreichen sekundären und tertiären Windungen. ^{[ 40 ]} MRT-Aufnahmen des Gehirns zeigen, dass das Gehirn bei Polymikrogyrie eine dünne Hirnrinde besitzt, was mit der Annahme übereinstimmt, dass ein Gehirn mit dünner Hirnrinde einen hohen Grad an Faltung aufweist. ^{[ 39 ] [ 40 ]} Mutationen in einer Vielzahl von Genen können Polymikrogyrie beim Menschen verursachen , von mTORopathien (z. B. AKT3 ) bis hin zu Kanalopathien (Natriumkanäle, „ SCN3A “). ^{[ 41 ]}

Patienten mit Autismus weisen insgesamt einen höheren Grad an kortikaler Gyrierung auf ^{[ 42 ]} , jedoch nur in den Temporallappen, Parietallappen und Okzipitallappen sowie in einem Teil des Gyrus cinguli ^{[ 43 ]} . Der höhere Grad an Gyrierung korreliert mit einer stärkeren lokalen Vernetzung im Gehirn von Autisten, was auf eine Hyperkonnektivität hindeutet.

Es wurde vermutet, dass Trnp1 , das in Tiermodellen eine Gyrierung auslösen konnte, mit Gyrierungsstörungen in einigen Fällen von Autismus in Zusammenhang steht. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2012 fand jedoch nur einen beschriebenen Fall einer Mutation bei einem Patienten mit Rett-Syndrom (nicht Autismus-Spektrum-Störung). ^{[ 44 ]}

Es wurde festgestellt, dass die Hirnwindungen bei autistischen Menschen bereits früh in der Entwicklung leichte Lageveränderungen aufweisen. Insbesondere zeigen sich veränderte Muster im Sulcus frontalis superior , der Fissura Sylvii, dem Gyrus frontalis inferior , dem Gyrus temporalis superior und den Sulci olfactorii. ^{[ 45 ]} Diese Bereiche sind mit dem Arbeitsgedächtnis, der emotionalen Verarbeitung, der Sprache und der Blicksteuerung verbunden. ^{[ 46 ]} Ihre Unterschiede in Lage und Grad der Windung im Vergleich zum Gehirn nicht-autistischer Menschen könnten einige Verhaltensänderungen bei autistischen Patienten erklären.

Eine häufigere Erkrankung, die Schizophrenie , wurde ebenfalls mit strukturellen Anomalien im Gehirn in Verbindung gebracht. Eine verringerte Dicke der Hirnrinde und eine verstärkte Gyrierung ähneln den Veränderungen, die bei Menschen mit Autismus beobachtet werden . ^{[ 39 ] [ 47 ]}

Kortikale Fehlbildungen, die durch das Zika-Virus hervorgerufen werden , entstehen durch eine Infektion während der Schwangerschaft und werden allgemein als Mikrozephalie oder „Kleinhirn“ klassifiziert. Aufgrund der starken Volumenreduktion der Großhirnrinde bei Mikrozephalie sind Veränderungen der Hirnwindung (Gyrierung) nicht überraschend. Untersuchungen zum Mechanismus der Zika-Fehlbildungen deuten darauf hin, dass der Hauptdefekt auf die Infektion radialer Gliazellen und den darauf folgenden Zelltod zurückzuführen ist. ^{[ 48 ] [ 49 ]} Der Tod kortikaler Stammzellen führt zum Verlust aller erwarteten Tochterzellen, und das Ausmaß der Fehlbildung hängt somit vom Zeitpunkt und der Schwere der Infektion während der Proliferation neuronaler Stammzellen und der Neurogenese ab. Frühere Infektionen führen im Allgemeinen zu einer schwereren Fehlbildung. ^{[ 50 ] [ 51 ]} Die Mikrozephalie und die Gyrierungsstörungen sind irreversibel und es gibt keine bekannten Behandlungsmethoden.

Die Gyrierung der Hirnrinde kann anhand des Gyrierungsindex (GI) ^{[ 52 ]} , der fraktalen Dimensionalität ^{[ 53 ]} und einer Kombination von Parametern wie Fläche, Dicke und Volumen ^{[ 37 ]} gemessen werden. Der GI ist definiert als das Verhältnis zwischen der Gesamtfläche und der freigelegten Fläche (dem auf zweidimensionalen Koronarschnitten dargestellten Umfang des Gehirns) ^{[ 54 ]} . FreeSurfer , eine Software zur Oberflächenrekonstruktion, ist eines der verfügbaren Werkzeuge zur Messung des GI ^{[ 55 ] .}

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  Verschiedene Gehirne. Im Uhrzeigersinn von oben links: Ausgewachsener Rhesusaffe ; ausgewachsene Maus; Mensch im mittleren Schwangerschaftsstadium; Neugeborenes; ausgewachsener Mensch.
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  Normales menschliches Erwachsenenhirn (Gyrenzephalie) (links), Polymikrogyrie (Mitte) und Lissenzephalie (rechts).

• Ulegyria