Molekulare Onkologie

Die molekulare Onkologie ist ein interdisziplinäres medizinisches Fachgebiet an der Schnittstelle von medizinischer Chemie und Onkologie . Sie befasst sich mit der Erforschung der chemischen Eigenschaften von Krebs und Tumoren auf molekularer Ebene sowie mit der Entwicklung und Anwendung molekular gezielter Therapien .

Die molekulare Onkologie hat Gene identifiziert, die an der Krebsentstehung beteiligt sind. Krebs entsteht durch eine Störung der Genomregulation, entweder durch die Aktivierung von Onkogenen oder durch den Verlust funktionierender Tumorsuppressorgene. Onkogene führen zu einer unkontrollierten Zellproliferation; Tumorsuppressorgene wirken als Bremse, indem sie den Zellzyklus stoppen und gegebenenfalls den Zelltod einleiten. ^{[ 1 ]} Die Forschung kombinierte verschiedene Techniken aus den Bereichen Genomik , Computerbiologie , Tumorbildgebung sowie In-vitro- und In-vivo -Funktionsmodelle, um biologische und klinische Phänotypen zu untersuchen . Die von diesen Genen produzierten Proteine ​​können als Zielstrukturen für neuartige Chemotherapeutika und andere Krebsbehandlungen oder bildgebende Verfahren dienen. Wissenschaftler nutzen verschiedene Techniken, um die Rolle der neu identifizierten Kandidatengene bei der Krebsentstehung zu validieren. Das übergeordnete Ziel ist es, diese Erkenntnisse in verbesserte Behandlungsmöglichkeiten für Krebspatienten umzusetzen. ^{[ 2 ]}

Es werden zahlreiche Gene im Hinblick auf mögliche Krebstherapien erforscht. Zu den am besten untersuchten gehören das p53-Gen und das PTEN-Gen . ^{[ 3 ]} Diese Gene sind wichtige Regulatoren des Zellzyklus und anderer Signalwege, die für die zelluläre und genomische Integrität verantwortlich sind. Durch das Anhalten des Zellzyklus verhindern diese Gene, dass genetisch geschädigte Zellen diese Schädigung an Tochterzellen weitergeben. Der Zellzyklus kann pausiert werden, und bei schwerwiegenden Schäden können die Signalwege der p53- und PTEN-Gene den Zelltod der geschädigten Zellen auslösen. ^{[ 4 ]} Sowohl das p53- als auch das PTEN-Gen werden als Tumorsuppressoren klassifiziert , da ihre Signalwege die Reparatur von Zellen überwachen, die sich mit beschädigtem genetischem Material unkontrolliert vermehren und unkontrolliert zu Krebs führen können. ^{[ 5 ]} Mutationen in diesen Genen finden sich in mehr als der Hälfte aller menschlichen Krebserkrankungen. ^{[ 3 ]}

Die Immungentherapie ist ein zielgerichteter Ansatz in der Krebstherapie, bei dem körpereigene Immunzellen und deren Gene manipuliert werden, um eine Antitumor-Reaktion auszulösen. ^{[ 6 ]} Das körpereigene Immunsystem greift die Tumorzellen an und kann diese bei Bedarf in Zukunft erneut bekämpfen. ^{[ 7 ]} Es gibt verschiedene Arten von Immuntherapien , darunter Knochenmarktransplantationen , Antikörpertherapien und verschiedene Manipulationen von körpereigenen Immunzellen, um Krebszellen gezielt zu bekämpfen. Zelluläre Rezeptoren , Antigene und Kofaktormoleküle sind Beispiele für solche zellulären Manipulationen zur Bekämpfung von Krebszellen. ^{[ 6 ]}

Die CAR-T-Zell-Immuntherapie ( Chimeric Antigen Receptor T Cell Immunotherapy), gegebenenfalls in Kombination mit Zytokinen und Checkpoint-Inhibitoren , ist eine gängige Form der Immuntherapie. ^{[ 6 ]} Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden die körpereigenen T-Zellen eines Patienten so verändert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor exprimieren. Dieser Rezeptor, der sich nun auf Millionen von T-Zellen des Patienten befindet, erkennt Krebszellen, die spezifische Antigene exprimieren . ^{[ 6 ]} Normalerweise ist der T-Zell-Antigenrezeptor inaktiv. Erkennt er jedoch ein bestimmtes Krebsantigen, verändert sich die Struktur der T-Zelle, um die Krebszelle zu zerstören. ^{[ 8 ]} Diese Methode der Krebsbehandlung wirkt auf zellulärer und molekularer Ebene.

Bestimmte regulatorische Proteine , insbesondere Immun- Checkpoint-Inhibitoren , reduzieren die Vermehrungsfähigkeit von T-Zellen im Körper. ^{[ 8 ]} Um die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Gentherapie zu optimieren, können diese Checkpoint-Inhibitoren blockiert werden, um eine starke Antitumor-Immunantwort unter Führung der CAR-T-Zellen auszulösen. ^{[ 8 ]} Auf der CAR-T-Zelle befinden sich verschiedene inhibitorische Rezeptoren; durch Manipulation dieser Rezeptoren und der daran bindenden Moleküle kann die Expression der CAR-T-Zelle verstärkt werden. ^{[ 8 ]}

CAR-T-Zellen können auch mit Zytokinen kombiniert werden , um die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern. ^{[ 8 ]} Zytokine sind Botenstoffe, die auf sich selbst, benachbarte oder entfernte Zellen wirken können. ^{[ 8 ]} Die Signalwege dieser Zytokine können genutzt werden, um die Antitumorwirkung von CAR-T-Zellen zu verstärken. ^{[ 8 ]} Interleukin 2 (IL-2) beispielsweise ist ein Zytokin, das als Wachstumsfaktor für verschiedene Zellen des Immunsystems, einschließlich T-Zellen, wirkt. In der Gentherapie kann IL-2 eingesetzt werden, um die Vermehrung und Ausbreitung von CAR-T-Zellen im Körper zu fördern. ^{[ 8 ]}

Bei diesem Gentherapieansatz besteht noch Verbesserungspotenzial. Erstens können die auf den Krebszellen exprimierten Antigene mitunter auch auf körpereigenen Zellen vorkommen. ^{[ 6 ]} Das bedeutet, dass die T-Zellen des Körpers körpereigene gesunde Zellen angreifen, anstatt die Krebszellen, wenn das Antigen nicht spezifisch genug für die Krebszellen ist. ^{[ 6 ]} Eine mögliche Lösung dieses Problems ist die Integration zweier verschiedener Antigenrezeptoren auf den CAR-T-Zellen, um deren Spezifität weiter zu erhöhen. ^{[ 6 ]} Ein zweites Problem der CAR-T-Immuntherapie ist das mögliche Zytokin-Freisetzungssyndrom . Dabei werden vermehrt entzündungsfördernde Faktoren vom Immunsystem freigesetzt, was zu unangenehmen Nebenwirkungen wie Übelkeit und hohem Fieber führen kann . ^{[ 6 ]}

In den letzten Jahrzehnten hat sich die Gentherapie als gezielte Methode zur Krebsbehandlung etabliert. Dabei werden fremde genetische Sequenzen in erkrankte Zellen eingebracht, um die Genexpression dieser Krebszellen mit stark geschädigtem Genom zu verändern. ^{[ 6 ]} Da sich Krebszellen nicht wie normale Zellen verhalten, sind die Methoden zur Beseitigung dieser Zellen komplexer. Die Manipulation der von bestimmten Genen und ihren Regulatoren gesteuerten Signalwege ist ein umfangreiches Forschungsgebiet der Krebsforschung.

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