Nystatin

Nystatin , unter anderem unter dem Markennamen Mycostatin vertrieben, ist ein Antimykotikum . ^{[ 1 ]} Es wird zur Behandlung von Candida -Infektionen der Haut, einschließlich Windeldermatitis , Soor , Speiseröhrensoor und vaginalen Hefepilzinfektionen , eingesetzt . ^{[ 1 ]} Es kann auch zur Vorbeugung von Candidiasis bei Risikopatienten angewendet werden. ^{[ 1 ]} Nystatin kann oral, vaginal oder äußerlich angewendet werden. ^{[ 1 ]}

Häufige Nebenwirkungen bei Anwendung auf der Haut sind Brennen, Juckreiz und Hautausschlag. ^{[ 1 ]} Häufige Nebenwirkungen bei oraler Einnahme sind Erbrechen und Durchfall. ^{[ 1 ]} Die vaginale Anwendung während der Schwangerschaft ist unbedenklich, während andere Darreichungsformen in dieser Gruppe nicht untersucht wurden. ^{[ 1 ]} Es wirkt durch die Zerstörung der Zellmembran der Pilzzellen. ^{[ 1 ]}

Nystatin wurde 1950 von Rachel Fuller Brown und Elizabeth Lee Hazen entdeckt . ^{[ 2 ]} Es war das erste Polyen-Makrolid-Antimykotikum. ^{[ 3 ]} Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . ^{[ 4 ]} Es ist als Generikum erhältlich . ^{[ 1 ]} Es wird aus dem Bakterium Streptomyces noursei hergestellt . ^{[ 2 ]}  Im Jahr 2023 war es mit über einer Million Verschreibungen das 233. am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Candida -Infektionen der Haut , der Vagina , des Mundes und der Speiseröhre sprechen in der Regel gut auf eine Behandlung mit Nystatin an. Infektionen der Nägel oder hyperkeratinisierter Haut zeigen hingegen ein schlechtes Ansprechen. ^{[ 7 ]}

Bei parenteraler Verabreichung (d. h. über andere Wege als oral/topisch/vaginal) ist die Wirksamkeit aufgrund des Vorhandenseins von Plasma reduziert. ^{[ 8 ]}

Orales Nystatin wird häufig zur Vorbeugung von Pilzinfektionen bei Risikopatienten eingesetzt, beispielsweise bei AIDS- Patienten mit niedriger CD4 ⁺ -Zellzahl und bei Chemotherapie- Patienten . Es wurde auch für die Anwendung bei Patienten nach Lebertransplantation untersucht, jedoch erwies sich Fluconazol als deutlich wirksamer in der Prävention von Kolonisation, invasiver Infektion und Tod. ^{[ 9 ]} Es ist wirksam bei der Behandlung von oraler Candidiasis bei älteren Menschen mit Zahnprothesen. ^{[ 10 ]}

Es wird auch bei sehr untergewichtigen Frühgeborenen (unter 1500 g) zur Vorbeugung invasiver Pilzinfektionen eingesetzt, obwohl Fluconazol die bevorzugte Behandlungsmethode ist. Es konnte gezeigt werden, dass es die Rate invasiver Pilzinfektionen und die Sterblichkeit bei diesen Säuglingen senkt. ^{[ 11 ]}

Liposomales Nystatin ist nicht im Handel erhältlich, zeigte aber in klinischen Studien eine höhere In-vitro- Aktivität als kolloidale Amphotericin-B- Formulierungen und erwies sich als wirksam gegen einige Amphotericin-B-resistente Pilzformen. ^{[ 12 ]} Es bietet eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit für schwer behandelbare systemische Infektionen wie invasive Aspergillose oder Infektionen mit Amphotericin-B-Resistenz. Auch Cryptococcus ist empfindlich gegenüber Nystatin. Darüber hinaus scheint liposomales Nystatin weniger Fälle und eine geringere Schwere der Nephrotoxizität zu verursachen als Amphotericin B. ^{[ 12 ]}

Bitterer Geschmack und Übelkeit treten häufiger auf als die meisten anderen Nebenwirkungen. ^{[ 7 ]}

Die orale Suspensionsform verursacht eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter unter anderem: ^{[ 13 ]}

1. Durchfall
2. Bauchschmerzen
3. Selten: Herzrasen, Bronchospasmus, Gesichtsschwellung, Muskelschmerzen

Sowohl die orale Suspension als auch die topische Darreichungsform können Folgendes verursachen:

1. Überempfindlichkeitsreaktionen, in einigen Fällen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom ^{[ 14 ].}
2. Hautausschlag, Juckreiz, Brennen und akute generalisierte exanthematische Pustulose ^{[ 15 ]}

Eine zu hohe Dosierung kann möglicherweise zu zusätzlichen Nebenwirkungen führen, wie zum Beispiel: ^{[ 16 ]}

1. Nephrotoxizität
2. Hypokaliämie
3. Schüttelfrost und Hautausschlag

Wie Amphotericin B und Natamycin ist Nystatin ein Ionophor . ^{[ 17 ]} Es bindet an Ergosterol , einen Hauptbestandteil der Pilzzellmembran . In ausreichender Konzentration bildet es Poren in der Membran, die zu Kaliumverlust (K ^+)- Ionen, Ansäuerung und schließlich zum Absterben des Pilzes führen. ^{[ 18 ]} Da Ergosterol ein für Pilze spezifisches Sterol ist , hat der Wirkstoff keine derart katastrophalen Auswirkungen auf Tiere oder Pflanzen. Viele der systemischen/toxischen Wirkungen von Nystatin beim Menschen sind jedoch auf seine Bindung an Säugetiersterole, insbesondere Cholesterin , zurückzuführen . Dieser Effekt ist für die Nephrotoxizität verantwortlich , die bei hohen Serumspiegeln von Nystatin beobachtet wird. ^{[ 16 ]} Trotz der molekularen Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen Ergosterol und Cholesterin besteht derzeit kein Konsens darüber, warum Nystatin eine höhere Bindungsaffinität zu Ergosterol aufweist, da die Bildung der Nystatin-Poren weiterhin unklar ist. ^{[ 16 ]} Bisherige Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Nystatin-Poren aus 4–12 Nystatin-Molekülen gebildet werden, wobei die Anzahl der notwendigen Sterol-Wechselwirkungen unbekannt ist. ^{[ 19 ]}

Nystatin beeinflusst auch das Zellmembranpotenzial und den Transport durch Lipidperoxidation . ^{[ 20 ]} Konjugierte Doppelbindungen in der Nystatinstruktur entziehen Ergosterol in Pilzzellmembranen Elektronendichte . Die Lipidperoxidation verändert die Hydrophilie des Membraninneren , die für den Transport von Ionen und polaren Molekülen notwendig ist. Die Störung des Membrantransports durch Nystatin führt zu einem raschen Zelltod. Die Lipidperoxidation durch Nystatin trägt aufgrund struktureller Membranveränderungen auch signifikant zum K^{⁺-Leck bei. [ 21 ]}

Nystatin A ₁ (oft einfach Nystatin genannt) wird von dem Bakterienstamm Streptomyces noursei biosynthetisiert . ^{[ 22 ]} Die Struktur dieser aktiven Verbindung ist als Polyen-Makrolid mit dem Desoxyzucker D - Mycosamin , einem Aminoglykosid , charakterisiert . ^{[ 22 ]} Die Genomsequenz von Nystatin zeigt das Vorhandensein des Polyketid-Beladungsmoduls (nysA), sechs Polyketid-Synthesemodule (nysB, nysC, nysI, nysJ und nysK) sowie zwei Thioesterase-Module (nysK und nysE). ^{[ 22 ]} Die Biosynthese der Makrolid-Funktionalität erfolgt offensichtlich über den Polyketid-Synthase- I-Weg. ^{[ 23 ]}

Nach der Biosynthese des Makrolids unterliegt die Verbindung postsynthetischen Modifikationen, die durch folgende Enzyme unterstützt werden: GDP-Mannose-Dehydratase (nysIII), P450-Monooxygenase (nysL und nysN), Aminotransferase (nysDII) und Glycosyltransferase (nysDI). ^{[ 22 ]} Es wird angenommen, dass der Biosyntheseweg wie dargestellt abläuft und zu Nystatin führt.

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  Module 6–12
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  Module 13-18
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  Vollständiges Molekül

Der Schmelzpunkt von Nystatin liegt bei 44–46 °C. ^{[ 24 ]}

Wie viele andere Antimykotika und Antibiotika hat auch Nystatin bakteriellen Ursprungs. Es wurde 1950 von Elizabeth Lee Hazen und Rachel Fuller Brown aus Streptomyces noursei isoliert . Die beiden forschten damals für die Abteilung für Laboratorien und Forschung des Gesundheitsministeriums des Bundesstaates New York. Hazen entdeckte einen vielversprechenden Mikroorganismus im Boden des Milchviehbetriebs eines Freundes. Sie benannte ihn Streptomyces noursei nach Jessie Nourse, der Frau des Betriebsbesitzers. ^{[ 25 ]} 1954 gaben Hazen und Brown Nystatin den Namen des Gesundheitsministeriums des Bundesstaates New York . ^{[ 26 ]} Die beiden Entdeckerinnen ließen das Medikament patentieren und spendeten die erzielten 13 Millionen US-Dollar an eine Stiftung zur Förderung ähnlicher Forschungsprojekte. ^{[ 27 ]}

Es wird auch in der Zellbiologie als Inhibitor des Lipid-Raft - Caveolae -Endozytosewegs in Säugetierzellen bei Konzentrationen um 3 μg/ml eingesetzt.

In bestimmten Fällen wurde ein Nystatinderivat eingesetzt, um die Ausbreitung von Schimmel auf Objekten wie Kunstwerken zu verhindern. Beispielsweise wurde es auf Holztafelgemälde aufgetragen, die durch das Arno-Hochwasser von 1966 in Florenz, Italien, beschädigt worden waren . ^{[ 28 ]}

Nystatin wird auch von Wissenschaftlern als Hilfsmittel bei der Durchführung von „perforierten“ Patch-Clamp -Elektrophysiologiemessungen an Zellen eingesetzt. In der Messpipette vorhanden, ermöglicht es die Messung elektrischer Ströme, ohne den intrazellulären Inhalt auszuwaschen, da es Poren in der Zellmembran bildet, die nur für einwertige Ionen permeabel sind [ 29 ] ^{, vorzugsweise Kationen} wie Natrium, Kalium, Lithium und Cäsium. ^{[ 30 ]}

Eine weitere elektrophysiologische Messmethode ist die Dauer von Fusionsereignissen in einem Nystatin-Ergosterol-basierten System. Die Fusionen werden bei konstanter Spannung gemessen und sind durch einen Stromanstieg gekennzeichnet, der nach dem Schließen der Nystatinkanäle wieder auf den Basiswert zurückkehrt. In geringen Konzentrationen bildet Nystatin kurzzeitig Poren, die die Vesikelfusion erleichtern. Diese Fusion unterbricht dann die Stabilität der Poren, und Nystatin und Ergosterol trennen sich voneinander. ^{[ 31 ]} Umgekehrt haben Forscher festgestellt, dass die Halbwertszeit dieser Nystatin-Poren mit steigender Nystatin-Konzentration im Membransystem zunimmt. Dies deutet auf eine geringere Energie sowohl der Lipidmembran als auch der Ionophore bei höherer Nystatin-Konzentration hin. ^{[ 32 ]}

• Zur Vorbeugung oder Behandlung von Mundsoor, einer oberflächlichen Pilzinfektion des Mundes und Rachens, wird eine Suspension zum Einnehmen verwendet.
• Bei Candida-Infektionen im Darm wird die Tablettenform bevorzugt.
• Nystatin ist als Creme zur äußerlichen Anwendung erhältlich und kann bei oberflächlichen Candidainfektionen der Haut eingesetzt werden.
• Darüber hinaus wurde in den 1980er Jahren und bis ins frühe 21. Jahrhundert eine liposomale Formulierung von Nystatin untersucht. Die liposomale Form sollte die Probleme lösen, die sich aus der geringen Löslichkeit des Ausgangsmoleküls und der damit verbundenen systemischen Toxizität des freien Wirkstoffs ergaben.
• Nystatin-Pastillen haben sich bei der Behandlung von oraler Candidiasis als wirksamer erwiesen als Nystatin-Suspensionen. ^{[ 10 ]}

Aufgrund seines Toxizitätsprofils bei Erreichen hoher Serumkonzentrationen sind in den USA keine injizierbaren Nystatin-Formulierungen auf dem Markt. Injizierbare Formulierungen wurden jedoch in der Vergangenheit untersucht. ^{[ 12 ]}