Pankreatische Sternzellen ( PaSCs ) werden als myofibroblastenähnliche Zellen klassifiziert , die in den exokrinen Regionen des Pankreas lokalisiert sind . [ 1 ] [ 2 ] PaSCs werden durch parakrine und autokrine Stimuli aktiviert und weisen Ähnlichkeiten mit hepatischen Sternzellen auf . [ 2 ] Die Aktivierung pankreatischer Sternzellen und die Expression von Matrixmolekülen bilden den komplexen Prozess, der zur Pankreasfibrose führt . [ 3 ] Synthese , Ablagerung, Reifung und Umbau des fibrösen Bindegewebes können protektiv wirken, beeinträchtigen jedoch bei Persistenz die normale Pankreasfunktion. [ 3 ]

Struktur

Pankreas-Sternzellen (PaSCs) befinden sich in den periazinären Räumen des Pankreas und bilden lange Zytoplasmafortsätze aus, die die Basis des Azinus umgeben. [ 2 ] PaSCs machen 4 % der gesamten Zellmasse der Drüse aus. [ 4 ] Sternzellen verdanken ihren Namen ihrer sternförmigen Gestalt und kommen auch in anderen Organen wie Niere und Lunge vor. [ 2 ] Diese Zellen befinden sich in den periduktalen und perivaskulären Regionen des Pankreas und enthalten Vitamin-A -Lipidtropfen in ihrem Zytoplasma. [ 2 ] PaSCs sind an der Pathogenese von Erkrankungen beteiligt, indem sie von einem Ruhezustand in einen aktivierten Zustand übergehen, der auch als „myofibroblastischer“ Zustand bezeichnet wird. [ 2 ]

Pankreasstammzellen (PaSCs) exprimieren die Intermediärfilamentproteine ​​Desmin und Gliafaserprotein (GFAP) . [ 2 ] Die Expression verschiedener Intermediärfilamentproteine ​​verleiht den PaSCs Kontraktionsfähigkeit. [ 2 ] Zellfortsätze ermöglichen es den Zellen zudem, ihre Umgebung wahrzunehmen. [ 2 ] Nach einer Entzündung oder Verletzung des Pankreas werden ruhende PaSCs zu myofibroblastenähnlichen Zellen aktiviert, die α-Aktin glatter Muskulatur exprimieren . [ 2 ] Es kommt zu verschiedenen morphologischen Veränderungen, darunter eine Vergrößerung des Zellkerns und ein verstärktes Wachstum des endoplasmatischen Retikulums . [ 2 ] Die aktivierten PaSCs vermehren sich, wandern und sezernieren extrazelluläre Matrixkomponenten wie Kollagen Typ I , Chemokine und Zytokine . [ 2 ]

Funktion

Ruhende Pankreas-Stammzellen (PaSCs) produzieren Metalloproteinasen wie MMP-2 , MMP-9 und MMP-13 sowie deren Inhibitoren, die den Umsatz der extrazellulären Matrix (ECM) unterstützen. [ 5 ] Durch die Regulation des ECM-Umsatzes sind PaSCs an der Aufrechterhaltung der Modellierung von normalem Gewebe beteiligt. [ 5 ] Das von PaSCs sezernierte MMP-2 trägt jedoch zur Entwicklung von Pankreaskrebs bei . [ 6 ]

Fibrose ist ein charakteristisches Merkmal der chronischen Pankreatitis und der desmoplastischen Reaktion im Zusammenhang mit Pankreaskrebs. [ 7 ] Obwohl die Pathogenese der Fibrose weiterhin unklar ist, trägt die Aktivierung von Sternzellen zur Pankreasfibrose bei. [ 8 ] Zahlreiche lösliche Faktoren regulieren die PaSC-Aktivierung, insbesondere IL-1 , IL-6 , TNF-α , TGF-β1 und Activin 1. [ 6 ] Zu den potenziellen Quellen dieser aktivierenden Faktoren gehören Thrombozyten, Makrophagen, pankreatische Azinuszellen und Endothelzellen im entzündeten Pankreas. [ 6 ] PaSCs sind zudem in der Lage, Zytokine wie TGF-β1, Activin A und IL-1 zu synthetisieren. [ 6 ] Die Produktion dieser Faktoren deutet auf das Vorhandensein autokriner Schleifen hin, die die PaSC-Aktivierung aufrechterhalten und die Entwicklung von Fibrose fördern. [ 6 ]

Proteinkinasen wie die mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPKs) sind primäre Mediatoren aktivierender Signale, die durch Wachstumsfaktoren , Angiotensin II und Ethanol ausgelöst werden . [ 2 ] Weitere Signalwege, die die Aktivierung von Pankreas-Sternzellen (PaSCs) regulieren, umfassen PI3K , RHO-Kinase und TGF-β/SMAD-verwandte Signalwege. [ 2 ] Nach der Aktivierung wandern PaSCs zu Bereichen mit Gewebeschädigung, kontrahieren, phagozytieren und induzieren Produkte, die die extrazelluläre Matrix (ECM) regulieren, indem sie die Reparatur fördern oder Fibrose begünstigen. [ 2 ] Die Migration von PaSCs wird durch Indian Hedgehog ( IHH ) moduliert, ein Peptid, das an der Entwicklung, Musterbildung und Differenzierung des Pankreas beteiligt ist. [ 9 ] Sternzellen exprimieren die Proteine ​​Smoothened (Smo) und Patched-1 (Ptch1), die wichtige Bestandteile des Hedgehog-Rezeptorsystems darstellen . [ 10 ] Die Bindung von Indian Hedgehog führt zur Verlagerung des Transkriptionsfaktors Gli-1 in den Zellkern und induziert so die chemokinetische Migration von PaSCs. [ 10 ]

Nach ihrer Aktivierung können PaSCs zwei verschiedene Wege einschlagen. [ 7 ] Bei anhaltender Entzündung und Verletzung wird die PaSC-Aktivierung aufrechterhalten, was zum Wachstum der Pankreasfibrose führt. [ 7 ] Die Aktivierung von P2-Rezeptoren induziert intrazelluläre Kalziumsignale, welche die fibrogene Funktion aktivierter Sternzellen vermitteln. [ 11 ] Bei geringfügiger Entzündung und Verletzung hingegen unterliegen die PaSCs der Apoptose und gehen in einen Ruhezustand über, wodurch die Entwicklung von Fibrose verhindert wird. [ 7 ]

Pankreas-Sternzellen ( PaSCs) weisen zudem eine durch Ethanol induzierbare Alkoholdehydrogenase- (ADH)-Aktivität auf. [ 8 ] Da das Pankreas Ethanol über den oxidativen Stoffwechselweg zu Acetaldehyd verstoffwechselt, ist es wahrscheinlich, dass PaSCs während des Alkoholkonsums Ethanol und Acetaldehyd ausgesetzt sind. [ 8 ] PaSCs werden durch Ethanol und dessen Metaboliten Acetaldehyd oder durch oxidativen Stress aktiviert. [ 8 ] Ethanol in klinisch relevanten Konzentrationen führt zur Expression von α-SMA und zur Kollagenproduktion in PaSCs, hat aber nur einen minimalen Einfluss auf die Zellproliferation. [ 8 ]

Eine erhöhte α-SMA-Expression in stellaten Zellen nach Ethanol-Exposition deutet auf eine Aktivierung und Transformation der Zellen hin zu einem Myofibroblasten-Phänotyp. [ 8 ] Die Inkubation von PaSCs mit Ethanol in Gegenwart des ADH-Inhibitors 4MP hemmte den durch Ethanol induzierten Anstieg der Kollagensynthese. [ 8 ] Die Umwandlung von Ethanol zu Acetaldehyd über ADH ist ein wichtiger Schritt bei der ethanolinduzierten Aktivierung pankreatischer Sternzellen. [ 8 ]

Klinische Bedeutung

Pankreatitis

Die Pankreatitis wird im Allgemeinen in zwei Formen unterteilt: die akute und die chronische. [ 12 ] Bei der akuten Pankreatitis kommt es zu einer Nekroinflammation des Organs, während die chronische Pankreatitis durch den fortschreitenden Verlust der endokrinen und exokrinen Funktion gekennzeichnet ist. [ 12 ] Nach einer Schädigung des Pankreas treten pathologische Ereignisse wie interstitielles Ödem, Nekrose von Parenchymzellen sowie Aktivierung und Proliferation von pankreatischen Sternzellen (PaSCs) auf. [ 2 ] Entzündung und Parenchymnekrose gehen der PaSC-Aktivierung voraus. [ 2 ] Aktivierte PaSCs befinden sich in Bereichen mit ausgeprägter Nekrose und Entzündung, die Zytokine, Wachstumsfaktoren und reaktive Sauerstoffspezies enthalten. [ 2 ] Entzündungsprozesse tragen wesentlich zur Aktivierung von Sternzellen bei. [ 2 ] Daher sind sowohl autokrine als auch parakrine Mediatoren an der Aktivierung pankreatischer Sternzellen beteiligt. [ 2 ]

In fibrotischen Bereichen von Pankreasgewebeschnitten von Patienten mit chronischer Pankreatitis finden sich große Mengen an α-SMA-exprimierenden Zellen. [ 2 ] Diese Zellen produzieren mRNA für Pro-Kollagen α1I, was darauf hindeutet, dass aktivierte Pankreas-Stammzellen (PaSCs) die Hauptquelle für Kollagen bei Pankreasfibrose darstellen. [ 2 ] Aktivierte PaSCs und andere Myofibroblasten tragen zur Bildung einer provisorischen Matrix an der Verletzungsstelle bei, welche die Zellproliferation, -migration und den Aufbau neuer Parenchymzellen ermöglicht. [ 2 ] In den meisten Fällen bilden sich aktivierte PaSCs nach Abklingen der schädigenden Wirkung zurück. Wiederholte Pankreasschädigungen können jedoch zu einer Proliferation der PaSCs und schließlich zu Fibrose führen. [ 2 ]

Beim Menschen ist eine persistierende Schädigung der Bauchspeicheldrüse mit chronischem Alkoholkonsum, einer Obstruktion des Pankreasgangs und genetischen Ursachen verbunden. [ 2 ] Chronische Schädigungen führen zur anhaltenden Aktivierung des aktiven PaSC-Phänotyps. [ 2 ] Eine verminderte MMP-Produktion durch PaSCs trägt ebenfalls zum fibrotischen Phänotyp bei. [ 2 ] Weitere Faktoren können den persistierenden aktivierten Zustand der PaSCs im Falle einer Pankreatitis bedingen. [ 2 ] Beispielsweise exprimieren PaSCs den Protease-aktivierten Rezeptor 2 (PAR-2), der durch Trypsin gespalten und dadurch aktiviert wird. [ 2 ] Aktives PAR-2 ​​induziert dann das Wachstum der PaSCs und die Kollagensynthese. [ 2 ]

Krebs

Pankreasadenokarzinome sind durch eine Tumordesmoplasie gekennzeichnet, die sich durch eine Zunahme des das Neoplasma umgebenden Bindegewebes äußert. [ 2 ] Aktivierte Pankreas-Stammzellen (PaSCs) in der Tumordesmoplasie humaner Pankreaskarzinome exprimieren α-SMA und kolokalisieren mit mRNA, die für Pro-Kollagen α1I kodiert. [ 2 ] Diese Faktoren tragen wesentlich zu den ECM-Proteinen bei, aus denen die Desmoplasie besteht. [ 2 ] Zwischen Pankreasadenokarzinomzellen und PaSCs besteht eine symbiotische Beziehung, die zu einer insgesamt erhöhten Wachstumsrate des Tumors führt. [ 2 ] So induzieren beispielsweise Kulturüberstände humaner Pankreastumorzelllinien die Proliferation von PaSCs und die Produktion von ECM-Proteinen. [ 2 ]

Pankreastumorzellen stimulieren die Proliferation von PaSCs durch die Sekretion von PDGF und induzieren die Produktion von ECM-Proteinen durch PaSCs mittels der Sekretion von TGF-β1 und FGF-2. [ 2 ] In Tierstudien interagieren Pankreastumorzellen und PaSCs symbiotisch; Daten zu humanen Pankreastumoren sind jedoch begrenzt. [ 2 ] Der Bindegewebswachstumsfaktor ist an der Pathogenese fibrotischer Erkrankungen beteiligt und findet sich vorwiegend in PaSCs, wo er durch TGF-β reguliert wird. [ 2 ]

Pankreaskrebszellen stimulieren in Pankreas-Stammzellen (PaSCs) die Proliferation, die ECM-Produktion und die TIMP1- Produktion. [ 6 ] Die Produktion dieser Faktoren wird durch Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2, TGF-β1 und PDGF reguliert. [ 6 ] Zusätzlich zu zytokinvermittelten Mechanismen schaffen PaSCs durch die Produktion von Matrixproteinen ein tumorförderndes Mikromilieu. [ 6 ] Die Hochregulation von Matrixproteinen wie Galectin-1 und Tenascin-C findet sich im Stroma von Pankreaskrebs und chronischer Pankreatitis. [ 6 ] Matrixproteine ​​induzieren in PaSCs die Proliferation, Migration und Produktion von Zytokinen, ECM und angiogenen Reaktionen, was wiederum die Proliferation von Krebszellen fördert. [ 6 ] Matrixproteine ​​tragen daher möglicherweise direkt zur Entwicklung von Pankreaskrebs bei, indem sie die Aktivität von Krebszellen stimulieren. [ 6 ] Das Matrixprotein fördert zudem ein tumorunterstützendes Mikromilieu durch anhaltende fibrogene Sternzellaktivität. [ 6 ]

Eine hypoxische Umgebung in Tumoren beeinflusst das Fortschreiten von Pankreaskrebs. [ 13 ] Sauerstoffmangel herrscht gleichzeitig nicht nur in Krebszellen, sondern auch in den umgebenden pankreatischen Sternzellen. [ 13 ] Die zelluläre Antwort auf Hypoxie wird durch den Transkriptionsfaktor HIF-1 vermittelt, ein Heterodimer aus α- und β-Untereinheiten. [ 13 ] Hypoxie stimuliert zudem die nukleäre Expression von HIF-1α, gefolgt von der Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in pankreatischen Sternzellen. [ 13 ] Die Induktion von HIF-1α deutet darauf hin, dass pankreatische Sternzellen als Sauerstoffsensoren innerhalb der Bauchspeicheldrüse fungieren. [ 13 ] Pankreatische Sternzellen, Endothelzellen und andere an der Entwicklung der Pankreasfibrose beteiligte Zellen funktionieren daher in Koordination mit einer sauerstoffarmen Mikroumgebung. [ 13 ]

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PSCs mit der ECM-Produktion und -Remodellierung, intratumoraler Hypoxie, Resistenz/Barriere gegenüber Chemotherapie, Proliferation, Invasion, Migration, reduzierter Apoptose, Angiogenese, Immunsuppression und Schmerzfaktoren in Verbindung stehen. [ 1 ]

Laufende Forschung

Die Behandlung der chronischen Pankreatitis und des Pankreaskarzinoms zielt auf die wichtigsten Mechanismen ab, die an deren Aktivierung und Proliferation beteiligt sind. [ 2 ] Beispielsweise dürfte die Hemmung der Rezeptoren für PDGF, TGF-β und Angiotensin II sowie die Unterdrückung der intrazellulären Signalwege, die diesen Rezeptoren nachgeschaltet sind, einen therapeutischen Nutzen haben. [ 2 ] In-vitro-Experimente zeigen, dass Pankreas-Stammzellen (PaSCs) die Aktivierung und Proliferation über die mitogenaktivierten Proteinkinase- (MAPK)-Signalwege, insbesondere ERK1/2, p38-Kinase und JNK , beeinflussen . [ 2 ] Die Hemmung der meisten MAPK-Signalwege führt zu einer Reduktion der Aktivierung und Proliferation von PaSCs. [ 2 ]

Antifibrotische Behandlungsstrategien, die auf Pankreas-Stammzellen (PaSCs) abzielen, umfassen die Hemmung der Aktivierung ruhender PaSCs. [ 6 ] Substanzen wie Angiotensin-Rezeptor-Blocker, Serinprotease-Inhibitoren und Adenindinukleotidphosphat-Oxidase hemmen die Aktivierung und Funktion von PaSCs. [ 6 ] Camostatmesilat , ein oraler Protease-Inhibitor, der zur Behandlung von Patienten mit chronischer Pankreatitis eingesetzt wird, hemmte in vitro die Proliferation und MCP-1-Produktion von PaSCs . [ 6 ] Der Erfolg und die Wirkung antifibrotischer Therapien in der Behandlung von Pankreaskrebs sind jedoch weiterhin unklar. [ 6 ]

Ratten-PaSCs exprimieren COX-2 nach Stimulation mit TGF- β1 und anderen Zytokinen. [ 2 ] Die pharmakologische Hemmung von COX-2 und des TGF-β1-Signalwegs verringert die Expression von COX-2, α-SMA und Kollagen I, was darauf hindeutet, dass COX-2 ein therapeutisches Ziel für Pankreaskrebs und chronische Pankreatitis sein könnte. [ 2 ] Strategien, die auf die Transformation von PaSCs vom aktivierten in den ruhenden Zustand und die Induktion von PaSC-Apoptose abzielen, könnten ebenfalls zur Behandlung von Pankreaskrebs und chronischer Pankreatitis eingesetzt werden. [ 2 ] Beispielsweise induziert die Gabe von Vitamin A die Transdifferenzierung von kultivierten, aktivierten Ratten-PaSCs in einen ruhenden Zustand und verhindert so das Fortschreiten von Pankreaskrebs und Pankreatitis. [ 2 ]

Geschichte

Die Entdeckung der hepatischen Sternzellen wird zwar Karl Wilhelm von Kupffer im Jahr 1876 zugeschrieben, der sie auch als „Sternzellen“ bezeichnete, die ursprüngliche Entdeckung wird jedoch mehreren Forschungsgruppen zugeschrieben. [ 5 ] Die ersten dokumentierten Beobachtungen von PaSCs wurden 1982 von Watari et al. festgehalten. [ 14 ] Watari untersuchte das Pankreas von mit Vitamin A vorbehandelten Mäusen mittels Fluoreszenz- und Elektronenmikroskopie. [ 10 ] Dabei wurden Zellen beobachtet, die eine für Vitamin A typische, verblassende blaugrüne Fluoreszenz in der periazinären Region des Pankreas aufwiesen. [10 ] Watari verglich diese Zellen mit hepatischen Sternzellen. [ 10 ] Die Veröffentlichung zweier wegweisender Forschungsarbeiten im Jahr 1998, die die Isolierung dieser Zellen beschrieben , lieferte eine In-vitro-Methode , mit der Forscher PaSCs sowohl im gesunden als auch im pathologischen Zustand charakterisieren können. [ 4 ]

Siehe auch

Referenzen

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