Die beiden Grafiken veranschaulichen die Verteilung polygener Risikoscores und die Vorhersagekraft stratifizierter Stichprobenziehung für den polygenen Risikoscore mit zunehmendem Alter. + Die linke Grafik zeigt, wie das Risiko (standardisierter PRS auf der x-Achse) „Fälle“ (d. h. Personen mit einer bestimmten Erkrankung, rot) von den „Kontrollen“ (Personen ohne die Erkrankung, blau) trennt. Die y-Achse (vertikale Achse) gibt an, wie vielen Personen in jeder Gruppe ein bestimmter Score zugeordnet ist. + In der rechten Grafik ist dieselbe Population anhand ihres vorhergesagten Risikos, d. h. ihres zugeordneten Scores, in drei Gruppen unterteilt: hoch (rot), mittel (grau) und niedrig (blau). Die y-Achse zeigt die beobachteten Risikowerte, während die x-Achse die Risikodifferenzierung der Gruppen mit zunehmendem Alter – entsprechend den vorhergesagten Risikoscores – darstellt.

In der Genetik ist ein polygener Score ( PGS ) eine Zahl, die den geschätzten Einfluss vieler genetischer Varianten auf den Phänotyp eines Individuums zusammenfasst . Der PGS wird auch als polygener Index ( PGI ) oder genomweiter Score bezeichnet ; im Kontext des Krankheitsrisikos spricht man von einem polygenen Risikoscore ( PRS oder PR-Score [ 1 ] ) oder genetischen Risikoscore . Der Score spiegelt die geschätzte genetische Prädisposition eines Individuums für ein bestimmtes Merkmal wider und kann als Prädiktor für dieses Merkmal verwendet werden. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Er gibt eine Schätzung der Wahrscheinlichkeit an, mit der ein Individuum ein bestimmtes Merkmal aufweist, allein basierend auf genetischen Faktoren, ohne Umwelteinflüsse zu berücksichtigen; typischerweise wird er als gewichtete Summe der merkmalsassoziierten Allele berechnet . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Jüngste Fortschritte in der Genetik haben polygene Prädiktoren für komplexe menschliche Merkmale entwickelt, darunter das Risiko für viele wichtige komplexe Erkrankungen [ 10 ] [ 11 ], die typischerweise von zahlreichen genetischen Varianten beeinflusst werden, von denen jede einen geringen Einfluss auf das Gesamtrisiko hat. [ 12 ] [ 13 ] Bei einem polygenen Risikoprädiktor ist das Lebenszeitrisiko (oder das Risiko innerhalb einer bestimmten Altersspanne) für die Erkrankung eine numerische Funktion, die durch den Score erfasst wird. Dieser Score hängt vom Zustand Tausender einzelner genetischer Varianten ab (d. h. Einzelnukleotid-Polymorphismen oder SNPs).

Polygene Risikoscores finden aufgrund ihrer Wirksamkeit bei der Verbesserung der Tierzucht und des Pflanzenbaus breite Anwendung in der Tier- und Pflanzenzüchtung . [ 14 ] Beim Menschen werden polygene Risikoscores typischerweise aus Daten genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) generiert. Sie stellen ein aktives Forschungsgebiet dar, das Themen wie Lernalgorithmen für die genomische Vorhersage, das Training neuer Prädiktoren, Validierungstests von Prädiktoren und die klinische Anwendung polygener Risikoscores umfasst. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 4 ] [ 11 ] Im Jahr 2018 bezeichnete die American Heart Association polygene Risikoscores als einen der wichtigsten Durchbrüche in der Herz- und Schlaganfallforschung. [ 18 ]

Hintergrund

Ein frühes Beispiel (2006) für einen genetischen Risikoscore zur Anwendung bei Typ-2-Diabetes beim Menschen. [ 19 ] Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass einzelne Risikoallele nur mäßig auf ein erhöhtes Krankheitsrisiko hinweisen, das identifizierbare Risiko jedoch „multiplikativ steigt“, wenn Informationen aus mehreren bekannten Risikopolymorphismen kombiniert werden. Die Verwendung solcher kombinierter Informationen ermöglicht die Identifizierung von Bevölkerungsgruppen mit einem signifikant höheren Krankheitsrisiko als bei Verwendung eines einzelnen Polymorphismus.

Die DNA in lebenden Organismen ist der molekulargenetische Code des Lebens. Obwohl polygene Risikoscores aus Humanstudien die größte Aufmerksamkeit erlangt haben, wurde das Grundprinzip ursprünglich für die Selektionszucht von Pflanzen und Tieren eingeführt. [ 20 ] Ähnlich wie bei den späteren Ansätzen zur Erstellung eines polygenen Risikoscores wurde der Zuchtwert eines Individuums – ob Tier oder Pflanze – als kombinierte Gewichtung mehrerer Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) anhand ihrer individuellen Auswirkungen auf ein Merkmal berechnet. [ 21 ]

Die menschliche DNA besteht aus etwa 3 Milliarden Basen. Das menschliche Genom lässt sich grob in kodierende und nicht-kodierende Abschnitte unterteilen. Der kodierende Abschnitt enthält die Anweisungen für Gene , darunter auch Teile der Sequenz, die für Proteine ​​kodieren . Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) ermöglichen die Zuordnung von Phänotypen zu Variationen in den Nukleotidbasen menschlicher Populationen. Verbesserungen der Methodik und Studien mit großen Kohorten haben es ermöglicht, viele Merkmale – darunter auch Krankheiten – dem menschlichen Genom zuzuordnen. Das Verständnis, welche Variationen welche spezifischen Merkmale beeinflussen und wie stark dieser Einfluss ist, ist das zentrale Ziel bei der Erstellung polygener Scores für den Menschen.

Die Methoden wurden erstmals nach dem Jahr 2000 für den Menschen in Betracht gezogen, insbesondere durch einen Vorschlag aus dem Jahr 2007, solche Scores in der Humangenetik zur Identifizierung von Personen mit hohem Krankheitsrisiko einzusetzen. [ 22 ] Das Konzept wurde 2009 erfolgreich von Forschern angewendet, die eine genomweite Assoziationsstudie zu Schizophrenie durchführten , um Risikoscores zu erstellen. Diese Studie verwendete erstmals den Begriff „ polygener Score“ für eine Vorhersage, die auf einer linearen Kombination von Einzelnukleotid-Polymorphismus- (SNP)-Genotypen basiert – und die 3 % der Varianz bei Schizophrenie erklären konnte. [ 23 ]

Berechnung mit genomweiter Assoziationsstudie

Ein PRS (Polygenic Risk Score) wird aus den geschätzten Effektstärken einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) erstellt. In einer GWAS werden Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) auf eine Assoziation zwischen Fällen und Kontrollen getestet (siehe Grafik oben). Die Ergebnisse einer GWAS schätzen die Stärke der Assoziation an jedem SNP (d. h. die Effektstärke am jeweiligen SNP) sowie einen p-Wert für die statistische Signifikanz . Ein typischer Score wird dann berechnet, indem die Anzahl der risikomodifizierenden Allele über eine große Anzahl von SNPs addiert wird, wobei die Anzahl der Allele für jeden SNP mit dem Gewicht des jeweiligen SNPs multipliziert wird. [ 24 ]

In mathematischer Form wird der geschätzte polygene Score als Summe über m SNPs mit risikoerhöhenden Allelen, gewichtet mit ihren Gewichten, erhalten (d. h. ):

Diese Idee lässt sich auf die Untersuchung beliebiger Merkmale verallgemeinern und ist ein Beispiel für den allgemeineren mathematischen Begriff Regressionsanalyse .

Wichtige Überlegungen

Methoden zur Generierung polygener Scores beim Menschen sind ein aktives Forschungsgebiet. [ 25 ] [ 8 ] Zwei zentrale Aspekte bei der Entwicklung polygener Scores sind die Auswahl und Anzahl der einzubeziehenden SNPs. Die einfachste Methode – die sogenannte „Pruning-and-Thresholding“-Methode – gewichtet die einzelnen genetischen Varianten entsprechend den Koeffizienten aus einer Regression des Merkmals auf die jeweilige Variante. Die Auswahl der einbezogenen SNPs kann mithilfe eines Algorithmus erfolgen, der die annähernde Unabhängigkeit der Marker gewährleisten soll.

Die Unabhängigkeit der einzelnen SNPs ist wichtig für die Vorhersagegenauigkeit des Scores. SNPs, die räumlich nahe beieinander liegen, befinden sich mit höherer Wahrscheinlichkeit in Kopplungsungleichgewicht , d. h., sie werden typischerweise gemeinsam vererbt und liefern daher keine unabhängige Vorhersagekraft. Das Entfernen dieser SNPs wird als „Pruning“ bezeichnet. Die „Schwellenwertfestlegung“ bezieht sich auf die Verwendung nur von SNPs, die einen bestimmten p-Wert-Schwellenwert erreichen. [ 26 ]

Die penalisierte Regression kann auch zur Erstellung polygener Scores verwendet werden. [ 2 ] [ 27 ] Ausgehend von Vorinformationen ordnet die penalisierte Regression Wahrscheinlichkeiten zu, basierend auf: 1) der erwarteten Anzahl genetischer Varianten, die ein Merkmal beeinflussen, und 2) der Verteilung ihrer Effektstärken. Diese Methoden „bestrafen“ im Prinzip die großen Koeffizienten in einem Regressionsmodell und reduzieren sie konservativ. Ein gängiges Werkzeug für diesen Ansatz ist „PRS-CS“. [ 28 ] Eine andere Methode sind Bayes’sche Verfahren , die erstmals 2001 vorgeschlagen wurden und genetische Merkmale eines gegebenen Merkmals sowie genomische Merkmale wie Kopplungsungleichgewicht direkt einbeziehen. [ 29 ] Ein Bayes’sches Verfahren verwendet die „Kopplungsungleichgewichtsvorhersage“ (LDpred). [ 6 ] [ 30 ]

Es werden fortlaufend weitere Ansätze zur Entwicklung polygener Risikoscores beschrieben. Beispielsweise lässt sich die Vorhersagekraft der Scores verbessern, indem Effektstärken aus Populationen mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund einbezogen werden. [ 31 ] Auch die Berücksichtigung der funktionellen Rolle spezifischer Genomabschnitte kann die Aussagekraft der Scores erhöhen. [ 32 ] Studien haben die Leistungsfähigkeit dieser Methoden anhand standardisierter Datensätze untersucht. [ 33 ]

Anwendung auf den Menschen

Da die Anzahl genomweiter Assoziationsstudien explosionsartig zugenommen hat und gleichzeitig die Methoden zur Berechnung polygener Scores rasante Fortschritte gemacht haben, liegt ihre offensichtlichste Anwendung in der klinischen Praxis zur Krankheitsvorhersage oder Risikostratifizierung. Es ist wichtig, den Wert polygener Scores weder zu über- noch zu unterschätzen. Ein wesentlicher Vorteil der Quantifizierung des polygenen Beitrags für jedes Individuum besteht darin, dass sich die genetische Prädisposition im Laufe des Lebens nicht verändert. Auch wenn eine Krankheit eine starke genetische Komponente aufweisen kann, muss das genetisch bedingte Risiko im Kontext von Umweltfaktoren interpretiert werden. Beispielsweise sinkt das Risiko für Alkoholismus bei einem Individuum mit hohem genetischem Risiko, wenn dieses Individuum nie Alkohol konsumiert. [ 26 ]

Vorhersageleistung beim Menschen

Beim Menschen sind die meisten polygenen Scores zwar nicht prädiktiv genug für eine Krankheitsdiagnose, sie könnten aber zusätzlich zu anderen Kovariaten (wie Alter, BMI und Raucherstatus) verwendet werden, um die Abschätzung der Krankheitsanfälligkeit zu verbessern. [ 26 ] [ 8 ] [ 13 ] Selbst wenn ein polygener Score keine zuverlässigen diagnostischen Vorhersagen für die gesamte Population ermöglicht, kann er dennoch sehr genaue Vorhersagen für Ausreißer mit extrem hohem oder niedrigem Risiko liefern. Der klinische Nutzen kann daher auch bei mäßigen durchschnittlichen Vorhersagewerten beträchtlich sein. [ 11 ]

Obwohl Probleme wie die geringere Vorhersagekraft bei Personen nichteuropäischer Abstammung die breite Anwendung einschränken [ 34 ] , haben mehrere Autoren festgestellt, dass einige ursächliche Varianten für bestimmte Erkrankungen, jedoch nicht für andere, zwischen Europäern und anderen Bevölkerungsgruppen auf verschiedenen Kontinenten geteilt werden, z. B. für den BMI und Typ-2-Diabetes in afrikanischen Populationen [ 35 ] sowie für Schizophrenie in chinesischen Populationen [ 36 ] . Andere Forscher erkennen an, dass die polygene Untervorhersage in nichteuropäischen Populationen neue GWAS anregen sollte, die eine größere genetische Diversität priorisieren, um den potenziellen gesundheitlichen Nutzen prädiktiver polygener Scores zu maximieren [ 37 ] . Zu diesem Zweck werden erhebliche wissenschaftliche Anstrengungen unternommen [ 38 ] .

Embryonen-Screening ist weit verbreitet; jährlich werden weltweit Millionen von Embryonen biopsiert und untersucht. Genotypisierungsmethoden wurden entwickelt, um den Embryo-Genotyp mit hoher Präzision zu bestimmen. [ 39 ] [ 40 ] Tests auf Aneuploidie und monogenetische Erkrankungen haben sich über Jahrzehnte etabliert, während Tests auf polygene Erkrankungen erst seit Kurzem eingesetzt werden und erstmals 2019 zur Embryonenselektion verwendet wurden. [ 41 ] Die Verwendung polygener Scores zur Embryonenselektion wurde aufgrund angeblicher ethischer und sicherheitsrelevanter Bedenken sowie begrenzter praktischer Anwendbarkeit kritisiert. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] Es wurden jedoch auch merkmalspezifische Bewertungen vorgelegt, die das Gegenteil behaupten [ 45 ] [ 46 ] , und es wurden ethische Argumente für die PGS-basierte Embryonenselektion vorgebracht. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Das Thema ist weiterhin ein aktives Forschungsgebiet, nicht nur in der Genomik, sondern auch in klinischen Anwendungen und ethischen Fragen.

Bis 2019 wurden polygene Scores für weit über hundert Phänotypen aus genomweiten Assoziationsstudien entwickelt. [ 50 ] Diese umfassen Scores, die in anthropometrische, verhaltensbezogene, kardiovaskuläre, nicht-onkologische, psychiatrische/neurologische und Behandlungs-/Medikamentenreaktionskategorien eingeteilt werden können. [ 51 ]

Vorhergesagte vs. tatsächliche Körpergröße unter Verwendung eines polygenen Risikoscores

Beispiele für die Leistungsfähigkeit der Krankheitsvorhersage

Bei der Vorhersage des Krankheitsrisikos liefert ein PGS einen kontinuierlichen Wert, der das Risiko, innerhalb eines vordefinierten Zeitraums an der Krankheit zu erkranken, schätzt. Ein gängiges Maß zur Bewertung solcher kontinuierlicher Schätzungen von Ja/Nein-Fragen (siehe Binäre Klassifizierung ) ist die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC). Beispiele für die Leistungsfähigkeit von PGS, gemessen in AUC (0 ≤ AUC ≤ 1, wobei ein höherer Wert eine bessere Vorhersage bedeutet), sind:

  • Im Jahr 2018 betrug die AUC für koronare Herzkrankheit ≈ 0,64 bei einer Stichprobe von ca. 120.000 britischen Personen. [ 52 ] A
  • Im Jahr 2019 betrug die AUC für Brustkrebs ≈ 0,63 ; die Daten basierten auf etwa 95.000 Fällen und etwa 75.000 Kontrollpersonen europäischer Abstammung. [ 53 ]
  • Im Jahr 2019 betrug die AUC für Hypothyreose ≈ 0,71 für ~24.000 Patienten und ~463.000 Kontrollpersonen europäischer Abstammung. [ 11 ]
  • Im Jahr 2020 lag die AUC für Schizophrenie bei ≈ 0,71. Grundlage hierfür waren 90 Kohorten mit ca. 67.000 Fällen und ca. 94.000 Kontrollpersonen, die zu ca. 80 % europäischer und zu ca. 20 % ostasiatischer Abstammung waren. [ 54 ] Es ist zu beachten, dass diese Ergebnisse ausschließlich auf genetischen Informationen basieren. Die Einbeziehung zusätzlicher Informationen wie Alter und Geschlecht verbessert die Vorhersagen häufig deutlich. Die oben genannten Prädiktoren für koronare Herzkrankheit und Hypothyreose erreichen AUC-Werte von ca. 0,80 bzw. ca. 0,78, wenn auch Alter und Geschlecht berücksichtigt werden. [ 4 ] [ 11 ]

Bedeutung der Stichprobengröße

Die Leistungsfähigkeit der PGS-Prädiktoren steigt mit der Größe des für das Training verfügbaren Datensatzes. Dies wird hier am Beispiel von Hypertonie, Hypothyreose und Typ-2-Diabetes veranschaulicht. Die x-Achse gibt die Anzahl der Fälle (d. h. der Personen mit der jeweiligen Erkrankung) in den Trainingsdaten an und verwendet eine logarithmische Skala. Der gesamte Bereich reicht von 1.000 bis über 100.000 Fällen. Die Anzahl der Kontrollpersonen (d. h. der Personen ohne die jeweilige Erkrankung) in den Trainingsdaten war deutlich größer als die Anzahl der Fälle. Diese Prädiktoren wurden mithilfe des LASSO- Algorithmus trainiert. [ 17 ]

Die Leistungsfähigkeit polygener Prädiktoren hängt stark von der Größe des für die Analyse und das Training des maschinellen Lernens verfügbaren Datensatzes ab. Jüngste wissenschaftliche Fortschritte in der Vorhersagekraft basieren maßgeblich auf der Einrichtung und Erweiterung großer Biobanken , die Daten zu Genotypen und Phänotypen sehr vieler Individuen enthalten. Stand 2021 existieren mehrere Biobanken mit Hunderttausenden von Proben, d. h. Datensätzen mit genetischen und Merkmalsinformationen für jedes Individuum (siehe beispielsweise die unvollständige Liste der Biobanken ).

Mithilfe dieser wachsenden Biobanken werden Daten von Tausenden von Individuen genutzt, um die relevanten Varianten für ein bestimmtes Merkmal zu identifizieren. Die genaue Stichprobengröße hängt stark vom jeweiligen Merkmal ab. Typischerweise steigt die Vorhersagegenauigkeit zunächst an, bis ein Plateau erreicht ist, an dem sie sich bei weiterer Erhöhung der Stichprobengröße kaum noch verändert. Dies ist die Grenze der Genauigkeit eines polygenen Prädiktors, der ausschließlich genetische Informationen nutzt, und wird durch die Heritabilität des jeweiligen Merkmals bestimmt. Die für ein bestimmtes Merkmal erforderliche Stichprobengröße hängt von der Komplexität der zugrunde liegenden genetischen Architektur und der Verteilung der genetischen Varianz in der untersuchten Population ab. Diese Abhängigkeit von der Stichprobengröße wird in der Abbildung für Hypothyreose, Hypertonie und Typ-2-Diabetes veranschaulicht.

Es sei nochmals darauf hingewiesen, dass die aktuellen Methoden zur Erstellung polygener Prädiktoren von der in den Daten vorhandenen Abstammung abhängen. Stand 2021 stammten die meisten verfügbaren Daten primär von Populationen europäischer Abstammung, weshalb PGS in dieser Bevölkerungsgruppe im Allgemeinen bessere Ergebnisse liefern. Der Aufbau diverserer Biobanken mit erfolgreicher Rekrutierung von Probanden aller Abstammungen ist erforderlich, um diesen ungleichen Zugang zu und die ungleichen Vorteile von PGS-basierter Medizin zu korrigieren. [ 37 ]

Klinischer Nutzen und aktuelle Nutzung

Eine wegweisende Studie zur Rolle polygener Risikoscores bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen weckte das Interesse am klinischen Potenzial dieser Scores. [ 4 ] Die Studie zeigte, dass Personen mit dem höchsten polygenen Risikoscore (oberstes 1 %) ein Lebenszeitrisiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen von über 10 % aufwiesen, vergleichbar mit dem Risiko von Personen mit seltenen genetischen Varianten. Dieser Vergleich ist wichtig, da die klinische Praxis durch das Wissen um die seltene genetische Ursache für Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflusst werden kann. [ 55 ] Seit dieser Studie haben polygene Risikoscores vielversprechende Ergebnisse für die Krankheitsvorhersage bei anderen Merkmalen gezeigt. [ 8 ] Polygene Risikoscores wurden intensiv im Zusammenhang mit Adipositas, koronarer Herzkrankheit , Diabetes, Brustkrebs, Prostatakrebs , Alzheimer und psychiatrischen Erkrankungen untersucht. [ 9 ]

Im Januar 2021 wurde die direkte Bereitstellung von polygenen Risikoscores (PRS) für Einzelpersonen in Gesundheitssystemen weltweit erprobt, gehörte aber noch nicht zum Standard der medizinischen Versorgung. [ 56 ] Die meisten Anwendungen erfolgen daher über Gentests für Verbraucher , bei denen verschiedene private Unternehmen PRS für eine Reihe von Krankheiten und Merkmalen bereitstellen. Verbraucher laden ihre Genotypdaten (genetische Varianten) herunter und laden sie in Online-PRS-Rechner hoch, z. B. Scripps Health , Impute.me oder Color Genomics . [ 57 ] Die häufigste Motivation für die Suche nach PRS-Berichten ist allgemeine Neugier (98,2 %), und die Reaktionen sind im Allgemeinen gemischt und beinhalten häufige Fehlinterpretationen. [ 58 ] Es wird vermutet, dass die persönliche Nutzung von PRS die Wahl der Behandlung beeinflussen könnte, jedoch sind weitere Daten erforderlich. [ 56 ] Im Jahr 2020 war es üblicher, dass Ärzte Patienten mit kommerziell erstellten, krankheitsspezifischen PRS konfrontierten, in der Erwartung, dass sie diese interpretieren würden, was zu einer zusätzlichen Belastung des Gesundheitssystems führen kann. [ 56 ] [ 59 ]

Herausforderungen und Risiken im klinischen Kontext

Grundsätzlich birgt die Anwendung polygener Scores im klinischen Kontext ähnliche technische Herausforderungen wie bestehende Instrumente. Beispielsweise kann ein Instrument, das nicht an einer heterogenen Population validiert wurde, bestehende Ungleichheiten durch ungleiche Wirksamkeit zwischen verschiedenen Populationen verstärken. Dies ist insbesondere in der Genetik relevant, wo bis 2018 die meisten Studien an Europäern durchgeführt wurden. [ 60 ] Weitere Herausforderungen ergeben sich aus der Frage, wie präzise der polygene Risikoscore berechnet werden kann und wie präzise er für die klinische Anwendung sein muss. [ 61 ] Selbst wenn ein polygener Score für eine Population korrekt berechnet und kalibriert ist, muss seine Interpretation mit Vorsicht erfolgen. Zunächst ist es wichtig zu verstehen, dass sich polygene Merkmale von monogenen Merkmalen unterscheiden; letztere basieren auf weniger Genloci und können genauer erfasst werden. Gentests sind oft schwer zu interpretieren und erfordern eine genetische Beratung . Derzeit werden die Ergebnisse polygener Scores mit Klinikern geteilt. [ 62 ] Da monogene Gentests deutlich ausgereifter sind als polygene Scores, können wir uns an ihnen orientieren, um die klinische Relevanz polygener Scores abzuschätzen. Während einige Studien negative Auswirkungen der Rückmeldung monogener Gentestergebnisse an Patienten festgestellt haben, [ 63 ] zeigen die meisten Studien, dass die negativen Folgen geringfügig sind. [ 64 ]

Vorteile für den Menschen

Im Gegensatz zu vielen anderen klinischen Labor- oder Bildgebungsverfahren lässt sich das genetische Keimbahnrisiko eines Individuums für eine Vielzahl von Erkrankungen bereits bei der Geburt nach einmaliger DNA-Sequenzierung berechnen. [ 61 ] [ 8 ] Polygenetische Risikoscores könnten daher letztendlich eine kosteneffektive und informative Maßnahme für das klinische Management darstellen. Darüber hinaus kann der polygene Risikoscore über die gesamte Lebensspanne eines Individuums hinweg aussagekräftig sein und dazu beitragen, das lebenslange genetische Risiko für bestimmte Erkrankungen zu quantifizieren. Bei vielen Erkrankungen kann ein hohes genetisches Risiko zu einem früheren Krankheitsbeginn führen (z. B. familiäre Hypercholesterinämie ). [ 65 ] Die frühzeitige Erkennung einer erhöhten genetischen Belastung ermöglicht es Ärzten, frühzeitig einzugreifen und verzögerte Diagnosen zu vermeiden. Polygenetische Risikoscores können mit traditionellen Risikofaktoren kombiniert werden, um ihren klinischen Nutzen zu erhöhen. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] Beispielsweise können polygene Risikoscores die Diagnose von Erkrankungen verbessern. Dies zeigt sich insbesondere bei der Unterscheidung zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes. [ 70 ] Ebenso kann ein auf polygenen Risikoscores basierender Ansatz invasive Diagnoseverfahren reduzieren, wie am Beispiel der Zöliakie gezeigt wurde. [ 71 ] Polygene Scores können Menschen auch dazu befähigen, ihren Lebensstil so zu ändern, dass sie ihr Krankheitsrisiko senken. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass die Kenntnis der eigenen genetischen Prädisposition zu Verhaltensänderungen führt, [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] sind weitere Studien erforderlich, um risikomodifizierende Verhaltensweisen bei verschiedenen Krankheitszuständen zu evaluieren. [ 61 ] Bevölkerungsweite Screenings sind ein weiterer Anwendungsfall für polygene Scores. Ziel bevölkerungsweiter Screenings ist es, Patienten mit hohem Krankheitsrisiko zu identifizieren, die von einer bestehenden Behandlung profitieren würden. [ 75 ] Polygene Scores können eine Hochrisikogruppe innerhalb der Bevölkerung identifizieren, die von einem Screening profitieren könnte. Mehrere klinische Studien werden derzeit zu Brustkrebs durchgeführt [ 76 ] [ 77 ] , und auch Herzerkrankungen könnten von einem auf polygenen Scores basierenden Screening-Programm profitieren. [ 61 ]

Nicht-prädiktive Anwendungen

Polygene Scores finden vielfältige Anwendung. Beim Menschen wurden sie ursprünglich berechnet, um die Prävalenz und Ätiologie komplexer, erblicher Erkrankungen vorherzusagen, die typischerweise von vielen genetischen Varianten beeinflusst werden, die einzeln nur einen geringen Einfluss auf das Gesamtrisiko haben. Darüber hinaus kann ein polygener Score auf verschiedene Weise eingesetzt werden: als untere Grenze, um zu prüfen, ob Schätzungen der Heritabilität verzerrt sein könnten; als Maß für die genetische Überlappung von Merkmalen ( genetische Korrelation ), die beispielsweise auf gemeinsame genetische Grundlagen für Gruppen psychischer Störungen hinweisen kann; als Mittel zur Beurteilung von Gruppenunterschieden in einem Merkmal wie der Körpergröße oder zur Untersuchung von Veränderungen eines Merkmals im Laufe der Zeit aufgrund natürlicher Selektion, die auf einen sanften Selektionseffekt hindeuten (wie beispielsweise bei Intelligenz, wo die Häufigkeitsänderungen zu gering wären, um sie bei jedem einzelnen Treffer, aber nicht im Gesamt-Score zu erfassen); in der Mendelschen Randomisierung (unter der Annahme, dass keine Pleiotropie mit relevanten Merkmalen vorliegt); zum Erkennen und Kontrollieren des Vorhandenseins genetischer Störfaktoren in den Ergebnissen (z. B. die Korrelation von Schizophrenie mit Armut). oder um Gen-Umwelt-Interaktionen und -Korrelationen zu untersuchen . Polygene Scores weisen auch nützliche statistische Eigenschaften in (genomischen) Assoziationstests auf, beispielsweise um ergebnisspezifische Hintergrundeffekte zu berücksichtigen und/oder die statistische Aussagekraft zu verbessern . [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

Anwendungen bei nicht-menschlichen Arten

Der Vorteil polygener Scores liegt darin, dass sie zur Vorhersage der Zukunft von Nutzpflanzen, Tierzucht und Menschen gleichermaßen genutzt werden können. Obwohl diesen Vorhersagebereichen dieselben Grundkonzepte zugrunde liegen, stehen sie vor unterschiedlichen Herausforderungen, die verschiedene Methoden erfordern. Die Fähigkeit, bei nicht-menschlichen Arten sehr große Familien zu erzeugen, führt in Verbindung mit gezielter Selektion zu einer kleineren effektiven Population, einem höheren Grad an Kopplungsungleichgewicht zwischen Individuen und einer höheren durchschnittlichen genetischen Verwandtschaft innerhalb einer Population. Beispielsweise sind Mitglieder von Pflanzen- und Tierrassen, die vom Menschen geschaffen wurden, wie etwa moderner Mais oder Hausrinder , alle technisch gesehen „verwandt“. Im Gegensatz dazu werden bei der genomischen Vorhersage beim Menschen nicht verwandte Individuen in großen Populationen ausgewählt, um die Auswirkungen häufiger SNPs abzuschätzen. Aufgrund der kleineren effektiven Population bei Nutztieren ist der mittlere Verwandtschaftskoeffizient zwischen zwei beliebigen Individuen wahrscheinlich hoch, und häufige SNPs markieren ursächliche Varianten in größerer räumlicher Distanz als beim Menschen; dies ist der Hauptgrund für die niedrigeren SNP-basierten Heritabilitätsschätzungen beim Menschen im Vergleich zu Nutztieren. In beiden Fällen ist jedoch die Stichprobengröße entscheidend für die Maximierung der Genauigkeit der genomischen Vorhersage. [ 81 ]

Während moderne genomische Zuchtwertschätzungen beim Menschen im Allgemeinen als „polygener Score“ (PGS) oder „polygener Risikoscore“ (PRS) bezeichnet werden, ist in der Tierzucht der gebräuchlichere Begriff „genomischer Zuchtwert“ (GEBV) üblicher (ähnlich dem bekannteren „EBV“, jedoch mit genotypischen Daten). Konzeptionell entspricht ein GEBV einem PGS: Es ist eine lineare Funktion genetischer Varianten, die jeweils mit ihrer scheinbaren Wirkung gewichtet werden. Trotzdem ist die polygene Zuchtwertschätzung in der Tierzucht aus einem grundlegend anderen Grund nützlich als beim Menschen. Beim Menschen dient ein PRS der Vorhersage des individuellen Phänotyps, während ein GEBV in der Tierzucht typischerweise dazu verwendet wird, den durchschnittlichen Wert eines interessierenden Phänotyps der Nachkommen in Bezug auf das von einem Elternteil geerbte genetische Material vorherzusagen. Somit kann ein GEBV als Durchschnitt der Nachkommen eines Individuums oder eines Tierpaares verstanden werden. GEBVs werden üblicherweise in den Einheiten des jeweiligen Merkmals angegeben. Beispielsweise könnte die erwartete Steigerung der Milchproduktion der Nachkommen eines bestimmten Elternteils im Vergleich zu den Nachkommen einer Referenzpopulation eine typische Methode zur Verwendung eines genomweiten Zuchtwerts (GEBV) in der Milchviehzucht und -selektion sein. [ 81 ]

Anmerkungen

A. ^ Im Preprint wird die AUC für reine PRS aufgeführt, während in der veröffentlichten Version des Artikels nur die AUC für PGS in Kombination mit Alter, Geschlecht und Genotypisierungs-Array-Informationen aufgeführt wird.

Referenzen

  1. Gregory , Gillian; Das Gupta, Kuheli; Meiser, Bettina; Barlow-Stewart, Kristine; Geelan-Small, Peter; Kaur, Rajneesh; Scheepers-Joynt, Maatje; McInerny, Simone; Taylor, Shelby; Antill, Yoland; Salmon, Lucinda; Smyth, Courtney; Young, Mary-Anne; James, Paul A; Yanes, Tatiane (Februar 2022). „ Polygenes Risiko bei familiärem Brustkrebs: Die Dynamik der Kommunikation genetischer Risiken verändern“ . Journal of Genetic Counseling . 31 (1): 120–129 . doi : 10.1002/jgc4.1458 . hdl : 1959.4/unsworks_78566 . PMID  34223688. S2CID  235732957 .
  2. ^ a b de Vlaming R, Groenen PJ (2015). „ Die aktuelle und zukünftige Anwendung der Ridge-Regression zur Vorhersage in der quantitativen Genetik“ . BioMed Research International . 2015 143712. doi : 10.1155/2015/143712 . PMC 4529984. PMID 26273586 .  
  3. ^ Lewis CM, Vassos E (November 2017). „Perspektiven für die Verwendung von Risikoscores in der polygenen Medizin“ . Genome Medicine . 9 (1) 96. doi : 10.1186/s13073-017-0489-y . PMC 5683372. PMID 29132412 .  
  4. ^ a b c d Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, Haas ME, Roselli C, Choi SH, et al. (September 2018). „Genomweite polygene Scores für häufige Erkrankungen identifizieren Individuen mit einem Risiko, das monogenen Mutationen entspricht“ . Nature Genetics . 50 (9): 1219–1224 . doi : 10.1038/s41588-018-0183-z . PMC 6128408. PMID 30104762 .  
  5. ^ Yanes T, Meiser B, Kaur R, Scheepers-Joynt M, McInerny S, Taylor S, et al. (März 2020) . „Nutzung polygener Risikoinformationen bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko“. Clinical Genetics . 97 (3): 492–501 . doi : 10.1111/cge.13687 . hdl : 11343/286783 . PMID 31833054. S2CID 209342044 .  
  6. ^ a b Vilhjálmsson BJ, Yang J, Finucane HK, Gusev A, Lindström S, Ripke S, et al. (Oktober 2015). „Modellierung des Kopplungsungleichgewichts erhöht die Genauigkeit polygener Risikoscores“ . American Journal of Human Genetics . 97 (4): 576–592 . doi : 10.1016/j.ajhg.2015.09.001 . PMC 4596916. PMID 26430803 .  
  7. ^ Dudbridge F (März 2013). „Power and predictive accuracy of polygenic risk scores“ . PLOS Genetics . 9 (3) e1003348. doi : 10.1371/journal.pgen.1003348 . PMC 3605113. PMID 23555274 .  
  8. ^ a b c d e Torkamani A, Wineinger NE, Topol EJ (September 2018). „Der persönliche und klinische Nutzen polygener Risikoscores“. Nature Reviews Genetics . 19 (9): 581–590 . doi : 10.1038/s41576-018-0018-x . PMID 29789686. S2CID 46893131 .  
  9. ^ a b Lambert SA, Abraham G, Inouye M (November 2019). „Towards clinical utility of polygenic risk scores“ . Human Molecular Genetics . 28 (R2): R133– R142. doi : 10.1093/hmg/ddz187 . PMID 31363735 . 
  10. ^ Regalado A (8. März 2019). „23andMe glaubt, polygene Risikoscores seien bereit für den Massenmarkt, aber Experten sind sich da nicht so sicher . “ MIT Technology Review . Abgerufen am 14. August 2020 .
  11. Lello L, Raben TG, Yong SY, Tellier LC, Hsu SD (Oktober 2019). „ Genomische Vorhersage von 16 komplexen Krankheitsrisiken , einschließlich Herzinfarkt, Diabetes, Brust- und Prostatakrebs“ . Scientific Reports . 9 (1) 15286. Bibcode : 2019NatSR...915286L . doi : 10.1038/s41598-019-51258-x . PMC 6814833. PMID 31653892 .  
  12. Visscher PM, Wray NR, Zhang Q, Sklar P, McCarthy MI, Brown MA, Yang J (Juli 2017). „10 Jahre GWAS-Entdeckungen: Biologie, Funktion und Translation“ . American Journal of Human Genetics . 101 (1): 5–22 . doi : 10.1016/j.ajhg.2017.06.005 . PMC 5501872. PMID 28686856 .  
  13. ^ a b Spiliopoulou A, Nagy R, Bermingham ML, Huffman JE, Hayward C, Vitart V, et al. (Juli 2015). „Genomische Vorhersage komplexer menschlicher Merkmale: Verwandtschaft, Merkmalsarchitektur und prädiktive Metamodelle“ . Human Molecular Genetics . 24 (14): 4167–4182 . doi : 10.1093/hmg/ ddv145 . PMC 4476450. PMID 25918167 .  
  14. ^ Spindel JE, McCouch SR (Dezember 2016). „Wenn mehr besser ist: Wie der Datenaustausch die genomische Selektion von Nutzpflanzen beschleunigen würde“ . The New Phytologist . 212 (4): 814–826 . doi : 10.1111/nph.14174 . PMID 27716975 . 
  15. „ Moderne Genetik wird die Gesundheit verbessern und die Geburt von „Designerkindern“ einleiten . “ The Economist . 9. November 2019. Abgerufen am 12. April 2021 .
  16. ^ „Test könnte Risiko für zukünftige Herzerkrankungen für nur 40 Pfund vorhersagen“ . The Guardian . 8. Oktober 2018. Abgerufen am 12. April 2021 .
  17. ^ a b Raben TG, Lello L, Widen E, Hsu SD (2021-01-14). „Vom Genotyp zum Phänotyp: Polygenetische Vorhersage komplexer menschlicher Merkmale“. arXiv : 2101.05870 [ q-bio ].
  18. ^ „Ein umfassender genetischer Bewertungsansatz sagt Herzkrankheiten zuverlässig voraus“ . Science Daily . 11.06.2019 . Abgerufen am 12.04.2021 .
  19. ^ Weedon MN, McCarthy MI, Hitman G, Walker M, Groves CJ, Zeggini E, et al. (Oktober 2006). „Die Kombination von Informationen aus häufigen Risikopolymorphismen für Typ-2-Diabetes verbessert die Krankheitsvorhersage“ . PLOS Medicine . 3 (10) e374. doi : 10.1371/journal.pmed.0030374 . PMC 1584415. PMID 17020404 .  
  20. ^ Meuwissen TH, Hayes BJ, Goddard ME (April 2001). „Vorhersage des gesamten genetischen Werts mithilfe genomweiter dichter Marker-Karten“ . Genetics . 157 ( 4): 1819–1829 . doi : 10.1093/genetics/157.4.1819 . PMC 1461589. PMID 11290733 .  
  21. ^ Crouch DJ, Bodmer WF (August 2020). „Polygene Vererbung, GWAS, polygene Risikoscores und die Suche nach funktionellen Varianten“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 117 (32): 18924–18933 . Bibcode : 2020PNAS..11718924C . doi : 10.1073/pnas.2005634117 . PMC 7431089. PMID 32753378 .  
  22. ^ Wray NR, Goddard ME, Visscher PM (Oktober 2007). „Vorhersage des individuellen genetischen Krankheitsrisikos anhand genomweiter Assoziationsstudien“ . Genome Research . 17 (10): 1520–1528 . doi : 10.1101/gr.6665407 . PMC 1987352. PMID 17785532 .  
  23. ^ Purcell SM, Wray NR, Stone JL, Visscher PM, O'Donovan MC, Sullivan PF, Sklar P (August 2009). „ Gemeinsame polygene Variation trägt zum Risiko für Schizophrenie und bipolare Störung bei“ . Nature . 460 (7256): 748–752 . Bibcode : 2009Natur.460..748P . doi : 10.1038/nature08185 . PMC 3912837. PMID 19571811 .  
  24. ^ Choi SW , Mak TS, O'Reilly PF (September 2020). „Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses“ . Nature Protocols . 15 (9): 2759–2772 . doi : 10.1038/s41596-020-0353-1 . PMC 7612115. PMID 32709988. S2CID 220732490 .   
  25. ^ Wand H, Lambert SA, Tamburro C, Iacocca MA, O'Sullivan JW, Sillari C, et al. (März 2021). „Verbesserung der Berichtsstandards für polygene Scores in Risikoprädiktionsstudien“ . Nature . 591 (7849): 211–219 . Bibcode : 2021Natur.591..211W . doi : 10.1038/ s41586-021-03243-6 . PMC 8609771. PMID 33692554 .  
  26. ^ a b c Lewis CM, Vassos E (Mai 2020). „ Polygene Risikoscores: von Forschungsinstrumenten zu klinischen Instrumenten“ . Genome Medicine . 12 (1) 44. doi : 10.1186/s13073-020-00742-5 . PMC 7236300. PMID 32423490 .  
  27. ^ Vattikuti S, Lee JJ, Chang CC, Hsu SD, Chow CC (2014). „Anwendung von Compressed Sensing in genomweiten Assoziationsstudien“ . GigaScience . 3 ( 1) 2047-217X-3-10: 10. doi : 10.1186/2047-217X-3-10 . PMC 4078394. PMID 25002967 .  
  28. Ge T, Chen CY, Ni Y, Feng YA, Smoller JW (April 2019). „Polygenetische Vorhersage mittels Bayes’scher Regression und kontinuierlicher Shrinkage-Priorverteilungen“ . Nature Communications . 10 (1) 1776. Bibcode : 2019NatCo..10.1776G . doi : 10.1038/ s41467-019-09718-5 . PMC 6467998. PMID 30992449 .  
  29. ^ Meuwissen TH, Hayes BJ, Goddard ME (April 2001). „Vorhersage des gesamten genetischen Werts mithilfe genomweiter dichter Marker-Karten“ . Genetics . 157 ( 4): 1819–1829 . doi : 10.1093/genetics/157.4.1819 . PMC 1461589. PMID 11290733 .  
  30. ^ Privé F, Arbel J, Vilhjálmsson BJ (Dezember 2020). „LDpred2: besser, schneller, stärker“ . Bioinformatics . 36 ( 22–23 ): 5424–5431 . doi : 10.1093/bioinformatics/ btaa1029 . PMC 8016455. PMID 33326037 .  
  31. ^ Márquez-Luna C, Loh PR, Price AL (Dezember 2017). „Multiethnische polygene Risikoscores verbessern die Risikovorhersage in verschiedenen Populationen“ . Genetic Epidemiology . 41 (8): 811–823 . doi : 10.1002/gepi.22083 . PMC 5726434. PMID 29110330 .  
  32. ^ Hu Y, Lu Q, Powles R, Yao X, Yang C, Fang F, et al. (Juni 2017). Rigoutsos I (Hrsg.). „Nutzung funktioneller Annotationen zur genetischen Risikovorhersage komplexer menschlicher Erkrankungen“ . PLOS Computational Biology . 13 (6) e1005589. Bibcode : 2017PLSCB..13E5589H . doi : 10.1371/ journal.pcbi.1005589 . PMC 5481142. PMID 28594818 .  
  33. ^ Ni G, Zeng J, Revez JA, Wang Y, Zheng Z, Ge T, et al. (November 2021). „Ein Vergleich von zehn polygenen Score-Methoden für psychiatrische Erkrankungen in mehreren Kohorten“ . Biological Psychiatry . 90 (9): 611–620 . doi : 10.1016/j.biopsych.2021.04.018 . PMC 8500913. PMID 34304866 .  
  34. ^ Duncan L, Shen H, Gelaye B, Meijsen J, Ressler K, Feldman M, et al. (Juli 2019). „Analyse der Anwendung und Leistungsfähigkeit polygener Risikoscores in verschiedenen menschlichen Populationen“ . Nature Communications . 10 (1) 3328. Bibcode : 2019NatCo..10.3328D . doi : 10.1038/ s41467-019-11112-0 . PMC 6658471. PMID 31346163 .  
  35. ^ Wang Y, Guo J, Ni G, Yang J, Visscher PM, Yengo L (Juli 2020). „Theoretische und empirische Quantifizierung der Genauigkeit polygener Scores in Populationen mit unterschiedlicher Abstammung“ . Nature Communications . 11 (1) 3865. Bibcode : 2020NatCo..11.3865W . doi : 10.1038/s41467-020-17719- y . PMC 7395791. PMID 32737319 .  
  36. ^ Li Z, Chen J, Yu H, He L, Xu Y, Zhang D, et al. (November 2017). „Genomweite Assoziationsanalyse identifiziert 30 neue Suszeptibilitätsloci für Schizophrenie“ ( PDF) . Nature Genetics . 49 (11): 1576–1583 . doi : 10.1038/ng.3973 . PMID 28991256. S2CID 205355668 .  
  37. ^ a b Martin AR, Kanai M, Kamatani Y, Okada Y, Neale BM, Daly MJ (April 2019). „ Die klinische Anwendung aktueller polygener Risikoscores könnte gesundheitliche Ungleichheiten verschärfen“ . Nature Genetics . 51 (4): 584–591 . doi : 10.1038/s41588-019-0379-x . PMC 6563838. PMID 30926966 .  
  38. ^ „Diversität und Inklusion“ . All of Us Research Program | NIH . 24.06.2020. Archiviert vom Original am 08.10.2019 . Abgerufen am 24.05.2023 .
  39. ^ Zeevi DA, Backenroth D, Hakam-Spector E, Renbaum P, Mann T, Zahdeh F, et al. (Juli 2021). „Erweiterte klinische Validierung von Haploseek für umfassende Präimplantationsdiagnostik“ . Genetics in Medicine . 23 (7): 1334–1340 . doi : 10.1038/ s41436-021-01145-6 . PMID 33772222. S2CID 232377300 .  
  40. ^ Treff NR, Zimmerman R, Bechor E, Hsu J, Rana B, Jensen J, et al. (August 2019). „Validierung der simultanen Präimplantationsdiagnostik für polygene und monogene Erkrankungen, strukturelle Veränderungen sowie Aneuploidien ganzer und segmentaler Chromosomen mit einer einzigen universellen Plattform“ . European Journal of Medical Genetics . 62 (8): 103647. doi : 10.1016/j.ejmg.2019.04.004 . PMID 31026593 . 
  41. ^ Carey Goldberg (17.09.2021). „Die Auswahl von Embryonen mit den besten Gesundheitschancen löst neue DNA-Debatte aus“ . Bloomberg News . Aurea scheint das erste Kind zu sein, das nach einer neuen Art von DNA-Test geboren wurde, der ihr einen „polygenen Risikoscore“ ergab. … Ihre Eltern unterzogen sich 2019 einer Fruchtbarkeitsbehandlung …{{cite web}}CS1-Wartung: Veralteter Archivierungsdienst ( Link )
  42. ^ Birney E (11. November 2019). „Warum die Verwendung genetischer Risikoscores bei Embryonen falsch ist“ . ewanbirney.com . Abgerufen am 16.12.2020 .
  43. ^ Karavani E, Zuk O, Zeevi D, Barzilai N, Stefanis NC, Hatzimanolis A, et al. (November 2019). „Das Screening menschlicher Embryonen auf polygene Merkmale hat nur begrenzten Nutzen“ . Zelle . 179 (6): 1424–1435.e8. doi : 10.1016/j.cell.2019.10.033 . PMC 6957074 . PMID 31761530 .  
  44. ^ Lázaro-Muñoz G, Pereira S, Carmi S, Lencz T (März 2021). „Screening von Embryonen auf polygene Erkrankungen und Merkmale: Ethische Überlegungen zu einer neuen Technologie“ . Genetics in Medicine . 23 (3): 432–434 . doi : 10.1038/s41436-020-01019-3 . PMC 7936952. PMID 33106616 .  
  45. ^ Treff NR, Eccles J, Marin D, Messick E, Lello L, Gerber J, et al. (Juni 2020). „ Präimplantationsdiagnostik zur Reduktion des relativen Risikos polygener Erkrankungen: Evaluation der Leistungsfähigkeit des genomischen Index bei 11.883 erwachsenen Geschwisterpaaren“ . Genes . 11 (6): 648. doi : 10.3390/genes11060648 . PMC 7349610. PMID 32545548 .  
  46. ^ Treff NR, Eccles J, Lello L, Bechor E, Hsu J, Plunkett K, et al. (04.12.2019). „ Nutzen und erste klinische Anwendung des Embryo-Screenings zur Risikominderung polygener Erkrankungen“ . Frontiers in Endocrinology . 10 (845) 845. doi : 10.3389/fendo.2019.00845 . PMC 6915076. PMID 31920964 .  
  47. ^ Munday S, Savulescu J (Januar 2021). „ Drei Modelle zur Regulierung polygener Scores in der Reproduktion“ . Journal of Medical Ethics . 47 (12): e91. doi : 10.1136/medethics-2020-106588 . PMC 8639919. PMID 33462079 .  
  48. ^ Kemper JM, Gyngell C, Savulescu J (September 2019). „Subventionierung der Präimplantationsdiagnostik: Das moralische Argument für die Finanzierung genetischer Selektion“ . Journal of Bioethical Inquiry . 16 (3): 405–414 . doi : 10.1007/s11673-019-09932-2 . PMC 6831526. PMID 31418161 .  
  49. ^ Savulescu J (Oktober 2001). Francis L (Hrsg.). „Procreative Beneficence: Why We Should Select the Best Children“. Bioethics . 15 ( 5–6 ): 413–426 . doi : 10.1093/oxfordhb/9780199981878.013.26 . ISBN 978-0-19-998187-8PMID  12058767 .​
  50. ^ „Der Polygenic Score (PGS) Katalog“ . Polygenic Score (PGS) Katalog . Abgerufen am 29. April 2020. Eine offene Datenbank mit polygenen Scores und den relevanten Metadaten, die für eine korrekte Anwendung und Auswertung erforderlich sind.
  51. ^ Richardson TG, Harrison S, Hemani G, Davey Smith G (März 2019). „Ein Atlas polygener Risikoscore-Assoziationen zur Hervorhebung mutmaßlicher Kausalzusammenhänge im gesamten menschlichen Phänom“ . eLife . 8 e43657 . doi : 10.7554/eLife.43657 . PMC 6400585. PMID 30835202 .  
  52. ^ Khera A, Chaggin M, Aragam KG, Emdin CA, Klarin D, Haas ME, Roselli C, Natarajan P, Kathiresan S (2018). „Genomweite polygene Scores für häufige Erkrankungen identifizieren Individuen mit einem Risiko, das monogenen Mutationen entspricht“ . Nature Genetics . 50 (9): 1219–1224 . bioRxiv 10.1101/218388 . doi : 10.1038/s41588-018-0183- z . PMC 6128408. PMID 30104762 .   
  53. ^ Mavaddat N, Michailidou K, Dennis J, Lush M, Fachal L, Lee A, et al. (Januar 2019). „Polygenetische Risikoscores zur Vorhersage von Brustkrebs und Brustkrebs-Subtypen“ . American Journal of Human Genetics . 104 (1): 21–34 . doi : 10.1016/j.ajhg.2018.11.002 . PMC 6323553. PMID 30554720 .  
  54. ^ Ripke S, Walters JT, O'Donovan MC, et al. (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium) (2022). „ Die Kartierung genomischer Loci identifiziert Gene und synaptische Biologie bei Schizophrenie“ . Nature . 604 (7906): 502–508 . doi : 10.1038/s41586-022-04434-5 . medRxiv 10.1101/2020.09.12.20192922 . PMC 9392466. PMID 35396580 .   
  55. ^ Wray NR, Lin T, Austin J, McGrath JJ, Hickie IB, Murray GK, Visscher PM (Januar 2021). „Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung polygener Risikoscores: Eine Einführung“. JAMA Psychiatry . 78 (1): 101–109 . doi : 10.1001/jamapsychiatry.2020.3049 . ISSN 2168-622X . PMID 32997097. S2CID 222169651 .   
  56. Wray NR, Lin T, Austin J, McGrath JJ, Hickie IB, Murray GK, Visscher PM (Januar 2021). „Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung polygener Risikoscores: Eine Einführung“. JAMA Psychiatry . 78 ( 1 ): 101–109 . doi : 10.1001 /jamapsychiatry.2020.3049 . ISSN 2168-622X . PMID 32997097. S2CID 222169651 .   
  57. ^ Brockman DG, Petronio L, Dron JS, Kwon BC, Vosburg T, Nip L, et al. (Oktober 2021). „ Design und Nutzererfahrungstests eines polygenen Score-Berichts: eine qualitative Studie mit potenziellen Nutzern“ . BMC Medical Genomics . 14 (1) 238. doi : 10.1186/s12920-021-01056-0 . PMC 8485114. PMID 34598685 .  
  58. ^ Peck L, Borle K, Folkersen L, Austin J (Juli 2021). „Warum suchen Menschen nach polygenen Risikoscores für komplexe Erkrankungen, und wie verstehen und reagieren sie auf die Ergebnisse?“ European Journal of Human Genetics . 30 (1): 81–87 . doi : 10.1038/ s41431-021-00929-3 . PMC 8738734. PMID 34276054. S2CID 236090477 .   
  59. ^ Millward M, Tiller J, Bogwitz M, Kincaid H, Taylor S, Trainer AH, Lacaze P (September 2020). „Auswirkungen von Direkt-an-Verbraucher-Gentests auf die klinisch-genetischen Dienstleistungen in Australien“. European Journal of Medical Genetics . 63 (9) 103968. doi : 10.1016/j.ejmg.2020.103968 . PMID 32502649 . 
  60. ^ Sirugo G , Williams SM, Tishkoff SA (März 2019). „Die fehlende Diversität in humangenetischen Studien“ . Cell . 177 (1): 26–31 . doi : 10.1016/j.cell.2019.02.048 . PMC 7380073. PMID 30901543 .  
  61. ^ a b c d Adeyemo, Adebowale; Balaconis, Mary K.; Darnes, Deanna R.; Fatumo, Segun; Granados Moreno, Palmira; Hodonsky, Chani J.; Inouye, Michael; Kanai, Masahiro; Kato, Kazuto; Knoppers, Bartha M.; Lewis, Anna CF; Martin, Alicia R.; McCarthy, Mark I.; Meyer, Michelle N.; Okada, Yukinori; Richards, J. Brent; Richter, Lucas; Ripatti, Samuli; Rotimi, Charles N.; Sanderson, Saskia C.; Sturm, Amy C.; Verdugo, Ricardo A.; Widen, Elisabeth; Willer, Cristen J.; Wojcik, Genevieve L.; Zhou, Alicia (November 2021). „Verantwortungsvoller Umgang mit polygenen Risikoscores in der Klinik: potenzielle Vorteile, Risiken und Lücken“ . Naturmedizin . 27 (11): 1876–1884 . doi : 10.1038/ s41591-021-01549-6 . PMID 34782789. S2CID 244131258 .  
  62. ^ Brockman DG, Petronio L, Dron JS, Kwon BC, Vosburg T, Nip L, et al. (2021). „ Design und Nutzererfahrungstests eines polygenen Score-Berichts: Eine qualitative Studie mit potenziellen Nutzern“ . BMC Medical Genomics . 14 (1) 238. doi : 10.1186/s12920-021-01056-0 . medRxiv 10.1101/2021.04.14.21255397 . PMC 8485114. PMID 34598685 .   
  63. ^ Lineweaver TT, Bondi MW, Galasko D, Salmon DP (Februar 2014). „Einfluss der Kenntnis des APOE-Genotyps auf die subjektive und objektive Gedächtnisleistung bei gesunden älteren Erwachsenen“ . The American Journal of Psychiatry . 171 (2): 201–208 . doi : 10.1176/appi.ajp.2013.12121590 . PMC 4037144. PMID 24170170 .  
  64. ^ Parens E, Appelbaum PS (Mai 2019). „Was wir über die psychosozialen Auswirkungen von Gentests gelernt haben und noch lernen müssen“ . The Hastings Center Report . 49 (Suppl 1): S2– S9 . doi : 10.1002/hast.1011 . PMC 6640636. PMID 31268574. S2CID 195786850 .   
  65. ^ Varghese MJ (Mai 2014). „Familiäre Hypercholesterinämie: Ein Überblick“ . Annals of Pediatric Cardiology . 7 (2): 107–117 . doi : 10.4103/0974-2069.132478 . PMC 4070199. PMID 24987256 .  
  66. ^ Ganna A, Magnusson PK, Pedersen NL, de Faire U, Reilly M, Arnlöv J, et al. (September 2013). „Multilocus-Genetik-Risikoscores zur Vorhersage koronarer Herzkrankheit“ . Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology . 33 (9): 2267–2272 . doi : 10.1161 / atvbaha.113.301218 . PMID 23685553. S2CID 182105 .  
  67. ^ Merry AH (2010). Koronare Herzkrankheit in den Niederlanden: Inzidenz, Ätiologie und Risikoprognose (Dissertation). Universität Maastricht. doi : 10.26481/dis.20101210am . ISBN 978-90-5278-987-3Die
  68. ^ Nadir MA, Struthers AD (April 2011). „Familiäre Vorbelastung mit vorzeitiger koronarer Herzkrankheit und Risikoprognose“. Heart . 97 (8): 684.1–684. doi : 10.1136 / hrt.2011.222265 . PMID 21367743. S2CID 36394971 .  
  69. ^ Neale B (26.11.2019). „Empfehlung der Fakultätsmeinung zur genomischen Risikoprädiktion von koronarer Herzkrankheit bei 480.000 Erwachsenen: Implikationen für die Primärprävention“ . Journal of the American College of Cardiology . doi : 10.3410/f.734171897.793567857 . S2CID 212766426 . 
  70. ^ Oram RA, Patel K, Hill A, Shields B, McDonald TJ, Jones A, et al. (März 2016). „Ein genetischer Risikoscore für Typ-1-Diabetes kann die Unterscheidung zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes bei jungen Erwachsenen erleichtern“ . Diabetes Care . 39 (3): 337–344 . doi : 10.2337/dc15-1111 . PMC 5642867. PMID 26577414 .  
  71. ^ Sharp SA, Jones SE, Kimmitt RA, Weedon MN, Halpin AM, Wood AR, et al. (Oktober 2020). „Ein genetischer Risikoscore auf Basis eines Einzelnukleotid-Polymorphismus zur Unterstützung der Zöliakie-Diagnostik: eine Pilotstudie in der klinischen Praxis“ . Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 52 (7): 1165–1173 . doi : 10.1111/apt.15826 . PMID 32790217. S2CID 221127365 .  
  72. ^ McBride CM, Koehly LM, Sanderson SC, Kaphingst KA (1. März 2010). „Die Verhaltensreaktion auf personalisierte genetische Informationen: Werden genetische Risikoprofile Einzelpersonen und Familien zu einem gesünderen Lebensstil motivieren?“ Annual Review of Public Health . 31 (1): 89–103 . doi : 10.1146/annurev.publhealth.012809.103532 . PMID 20070198 . 
  73. ^ Saya S, McIntosh JG, Winship IM, Clendenning M, Milton S, Oberoi J, et al. (2020). „Ein Genomtest zur Bestimmung des Darmkrebsrisikos: Ist er in der Primärversorgung akzeptabel und praktikabel?“. Public Health Genomics . 23 ( 3–4 ): 110–121 . doi : 10.1159/000508963 . PMID 32688362. S2CID 220669421 .  
  74. ^ Turnwald BP, Goyer JP, Boles DZ, Silder A, Delp SL, Crum AJ (Januar 2019). „Die Kenntnis des eigenen genetischen Risikos verändert die Physiologie unabhängig vom tatsächlichen genetischen Risiko“ . Nature Human Behaviour . 3 (1): 48–56 . doi : 10.1038/s41562-018-0483-4 . PMC 6874306. PMID 30932047 .  
  75. ^ Singh Y (November 2016). „Wirksamkeit von Screening-Programmen zur Erkennung schwerwiegender angeborener Herzfehler“. European Journal of Pediatrics . 175 (11): 1582. doi : 10.26226/morressier.57d034ced462b80292382f40 .
  76. ^ Esserman LJ (13.09.2017). „Die WISDOM-Studie: Überwindung der Sackgasse in der Debatte um das Brustkrebs-Screening“ . npj Breast Cancer . 3 (1) 34. doi : 10.1038/s41523-017-0035-5 . PMC 5597574. PMID 28944288. S2CID 3313995 .   
  77. ^ Farooq V, Serruys PW (Juli 2018). „Risikostratifizierung und Risikoscores“. In: Wijns W (Hrsg.). ESC CardioMed . Oxford University Press. S.  1371–1384 . doi : 10.1093/med/9780198784906.003.0335 . ISBN 978-0-19-878490-6Die
  78. ^ Mbatchou, J; Barnard, L; Backman, J; Marketta, A; Kosmicki, JA; Ziyatdinov, A; Benner, C; O'Dushlaine, C; Barber, M; Boutkov, B; Habegger, L; Ferreira, M; Baras, A; Reid, J; Abecasis, G; Maxwell, E; Marchini, J (Juli 2021). „Rechnerisch effiziente Regression des gesamten Genoms für quantitative und binäre Merkmale“ . Naturgenetik . 53 (7): 1097–1103 . doi : 10.1038/s41588-021-00870-7 . PMID 34017140 . S2CID 220044465 .  
  79. ^ Jurgens, SJ; Pirruccello, JP; Choi, SH; Morrill, VN; Chaffin, M; Lubitz, SA; Lunetta, KL; Ellinor, PT (23. März 2023). „Die Berücksichtigung polygener Scores häufiger Varianten verbessert die Ausbeute in Assoziationsanalysen seltener Varianten“ . Nature Genetics . 55 (4): 544–548 . doi : 10.1038/s41588-023-01342-w . PMC 11078202. PMID 36959364. S2CID 239054376 .   
  80. Bennett , D.; O'Shea, D.; Ferguson, J.; Morris, D.; Seoighe, C. (1. Oktober 2021). „Die Kontrolle genetischer Hintergrundeffekte mithilfe polygener Scores verbessert die Aussagekraft genomweiter Assoziationsstudien“ . Scientific Reports . 11 (1): 19571. Bibcode : 2021NatSR..1119571B . doi : 10.1038/ s41598-021-99031-3 . PMC 8486788. PMID 34599249 .  
  81. ^ a b Wray NR, Kemper KE, Hayes BJ, Goddard ME, Visscher PM (April 2019). „Vorhersage komplexer Merkmale aus Genomdaten: Vergleich von EBV bei Nutztieren mit PRS beim Menschen: Genomische Vorhersage“ . Genetics . 211 ( 4): 1131–1141 . doi : 10.1534/genetics.119.301859 . PMC 6456317. PMID 30967442 .  

Weiterführende Literatur