Clearance (Pharmakologie)

In der Pharmakologie ist die Clearance ( ) ein pharmakokinetischer Parameter, der die Effizienz der Arzneimittelelimination beschreibt. Sie entspricht der Eliminationsrate einer Substanz dividiert durch ihre Konzentration. ^{[ 1 ]} Der Parameter gibt auch das theoretische Plasmavolumen an, aus dem eine Substanz pro Zeiteinheit vollständig eliminiert werden könnte. Üblicherweise wird die Clearance in l/h oder ml/min gemessen. ^{[ 2 ]} Die Exkretion hingegen ist ein Maß für die Menge einer Substanz, die pro Zeiteinheit aus dem Körper ausgeschieden wird (z. B. mg/min, μg/min usw.). Obwohl Clearance und Exkretion einer Substanz zusammenhängen, sind sie nicht identisch. Das Konzept der Clearance wurde von Thomas Addis , einem Absolventen der Medizinischen Fakultät der Universität Edinburgh , beschrieben . ${\displaystyle Cl_{\text{tot}}}$

Substanzen im Körper können über verschiedene Organe, darunter Nieren, Leber und Lunge, ausgeschieden werden. Die Gesamtkörperclearance entspricht der Summe der Clearance der Substanz durch jedes Organ (z. B. renale Clearance + hepatische Clearance + pulmonale Clearance = Gesamtkörperclearance). Bei vielen Arzneimitteln ist die Clearance jedoch ausschließlich eine Funktion der renalen Ausscheidung. In diesen Fällen ist die Clearance nahezu synonym mit der renalen Clearance oder der renalen Plasma-Clearance . Jede Substanz hat eine spezifische Clearance, die davon abhängt, wie die Substanz im Nephron verarbeitet wird. Die Clearance ist eine Funktion von 1) der glomerulären Filtration , 2) der Sekretion aus den peritubulären Kapillaren in das Nephron und 3) der Reabsorption aus dem Nephron zurück in die peritubulären Kapillaren . Bei Kinetik nullter Ordnung ist die Clearance variabel, da pro Zeiteinheit eine konstante Menge des Arzneimittels eliminiert wird. Bei Kinetik erster Ordnung ist sie hingegen konstant , da die pro Zeiteinheit eliminierte Menge des Arzneimittels mit der Konzentration des Arzneimittels im Blut variiert. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Die Clearance kann sich auf das Plasmavolumen beziehen, aus dem die Substanz pro Zeiteinheit entfernt (d. h. eliminiert ) wird, oder in einigen Fällen können auch interkompartimentelle Clearance-Werte im Zusammenhang mit der Umverteilung zwischen Körperkompartimenten wie Plasma, Muskeln und Fett diskutiert werden. ^{[ 2 ]}

Die Clearance einer Substanz ist das Plasmavolumen, das die gleiche Menge der Substanz enthält, die pro Zeiteinheit aus dem Plasma entfernt wurde. ^{[ 5 ] : 228}

Bei der Beschreibung der Nierenfunktion wird die Clearance als die Menge an Flüssigkeit verstanden, die aus dem Blut filtriert und von den Nieren verarbeitet wird , oder als die Menge an Blut, die pro Zeiteinheit gereinigt wird, da sie die Einheit einer volumetrischen Flussrate ( Volumen pro Zeiteinheit ) hat. Sie beschreibt jedoch keinen absoluten Wert; „die Niere entfernt eine Substanz nicht vollständig aus dem gesamten renalen Plasmafluss.“ ^{[ 6 ]} Aus Sicht des Stofftransports ^{[ 7 ]} und physiologisch ist der volumetrische Blutfluss (zur Dialysemaschine und/oder Niere) nur einer von mehreren Faktoren, die die Blutkonzentration und die Elimination einer Substanz aus dem Körper bestimmen. Weitere Faktoren sind der Stofftransportkoeffizient , der Dialysatfluss und der Dialysat-Rezirkulationsfluss bei der Hämodialyse sowie die glomeruläre Filtrationsrate und die tubuläre Reabsorptionsrate bei der Niere. Physiologisch interpretiert wird die Clearance (im Steady-State) als das Verhältnis von Stoffproduktion und Blut- (oder Plasma- )Konzentration .

Ihre Definition ergibt sich aus der Differentialgleichung , die den exponentiellen Zerfall beschreibt und zur Modellierung der Nierenfunktion und der Funktion von Hämodialysemaschinen verwendet wird :

${\displaystyle V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

1

Wo:

• ${\displaystyle {\dot {m}}}$ist die Massenbildungsrate der Substanz - angenommen als konstant, d.h. keine Funktion der Zeit (gleich Null für exogene (fremde) Substanzen/Arzneimittel) [mmol/min] oder [mol/s]
• t ist die Dialysezeit bzw. die Zeit seit der Injektion der Substanz/des Medikaments [min] oder [s].
• V ist das Verteilungsvolumen oder das Gesamtkörperwasser [L] oder [m³ ^] .
• K ist die Clearance [ml/min] oder [m³ ^/ s].
• C ist die Konzentration [mmol/L] oder [mol/m³ ^] (in den Vereinigten Staaten oft [mg/mL]).

Aus den obigen Definitionen folgt, dass es sich um die erste Ableitung der Konzentration nach der Zeit handelt, also um die Änderung der Konzentration mit der Zeit. ${\displaystyle {\frac {dC}{dt}}}$

Sie leitet sich aus einer Massenbilanz ab.

Die Clearance einer Substanz wird manchmal als Kehrwert der Zeitkonstante ausgedrückt , die ihre Entfernungsrate aus dem Körper beschreibt, dividiert durch ihr Verteilungsvolumen (oder das gesamte Körperwasser).

Im stationären Zustand ist sie definiert als die Massenbildungsrate einer Substanz (die der Massenentfernungsrate entspricht) geteilt durch ihre Konzentration im Blut .

Zwischen Clearance, Eliminationshalbwertszeit und Verteilungsvolumen besteht ein wichtiger Zusammenhang. Die Eliminationskonstante eines Arzneimittels entspricht der Gesamtclearance dividiert durch das Verteilungsvolumen. ${\displaystyle K_{\text{el}}}$

${\displaystyle K_{\text{el}}={\dfrac {Cl_{\text{tot}}}{V_{\text{d}}}}}$

(Beachten Sie die Verwendung von Cl und nicht K, nicht zu verwechseln mit ). Es entspricht aber auch der Division durch die Eliminationshalbwertszeit . Somit gilt: . Dies bedeutet beispielsweise, dass eine Erhöhung der Gesamtclearance zu einer Verringerung der Eliminationshalbwertszeit führt, vorausgesetzt, das Verteilungsvolumen ist konstant. ^{[ 8 ]}${\displaystyle K_{\text{el}}}$${\displaystyle K_{\text{el}}}$${\displaystyle \ln 2}$${\displaystyle t_{1/2}}$${\displaystyle K_{\text{el}}={\dfrac {\ln 2}{t_{1/2}}}}$${\displaystyle Cl_{\text{tot}}={\dfrac {\ln 2\cdot V_{\text{d}}}{t_{1/2}}}}$

Bei Substanzen mit starker Plasmaproteinbindung ist die Clearance im Allgemeinen von der Gesamtkonzentration (frei + proteingebunden) und nicht von der freien Konzentration abhängig. ^{[ 9 ]}

Die meisten Plasmasubstanzen werden primär über ihre freie Konzentration reguliert, die daher konstant bleibt. Eine starke Proteinbindung führt zu einer Erhöhung der Gesamtplasmakonzentration (frei + proteingebunden). Dies verringert die Clearance im Vergleich zu dem Zustand, in dem die Substanz nicht an Proteine ​​binden würde. ^{[ 9 ]} Die Masseneliminationsrate bleibt jedoch gleich, ^{[ 9 ]} da sie ausschließlich von der Konzentration der freien Substanz abhängt und unabhängig von der Plasmaproteinbindung ist. Dies gilt selbst dann, wenn die Plasmaproteinkonzentration im distalen Glomerulus ansteigt , während das Plasma in die Bowman-Kapsel filtriert wird. Die relativen Konzentrationszunahmen von Substanz-Protein und nicht-gebundenem Protein sind gleich und führen daher zu keiner Nettobindung oder -dissoziation von Substanzen von Plasmaproteinen. Dadurch bleibt die Plasmakonzentration der freien Substanz im gesamten Glomerulus konstant, was auch ohne Plasmaproteinbindung der Fall wäre.

An anderen Stellen als den Nieren, wo die Clearance durch Membrantransportproteine ​​und nicht durch Filtration erfolgt , kann eine ausgeprägte Plasmaproteinbindung die Clearance erhöhen, indem sie die Konzentration der freien Substanz im gesamten Kapillarbett relativ konstant hält und so eine durch eine verminderte Konzentration der freien Substanz in den Kapillaren verursachte Abnahme der Clearance hemmt.

Gleichung 1 wird aus einer Massenbilanz abgeleitet :

${\displaystyle \Delta m_{\text{body}}=(-{\dot {m}}_{\text{out}}+{\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}})\Delta t}$

2

Wo:

• ${\displaystyle \Delta t}$ist ein Zeitraum
• ${\displaystyle \Delta m_{\text{body}}}$die Veränderung der Masse des Toxins im Körper während${\displaystyle \Delta t}$
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{in}}}$ist die Toxinaufnahmerate
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{out}}}$ist die Giftstoffentfernungsrate
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{gen.}}}$ist die Toxinbildungsrate

In Worten ausgedrückt besagt die obige Gleichung: „Die Veränderung der Masse eines Toxins im Körper ( ) während einer bestimmten Zeit entspricht der Toxinaufnahme plus der Toxinbildung minus der Toxinausscheidung.“ ${\displaystyle \Delta m}$${\displaystyle \Delta t}$

Seit

${\displaystyle m_{\text{body}}=C\cdot V}$

3

Und

${\displaystyle {\dot {m}}_{\text{out}}=K\cdot C}$

4

Gleichung A1 kann wie folgt umgeschrieben werden:

${\displaystyle \Delta (C\cdot V)=\left(-K\cdot C+{\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}\right)\Delta t}$

5

Fasst man die Eingangs- und Eingangsterme zusammen, d. h. und dividiert durch , so erhält man eine Differenzengleichung : ${\displaystyle {\dot {m}}={\dot {m}}_{\text{in}}+{\dot {m}}_{\text{gen.}}}$${\displaystyle \Delta t}$

${\displaystyle {\frac {\Delta (C\cdot V)}{\Delta t}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

6

Wendet man den Grenzwert an , erhält man eine Differentialgleichung: ${\displaystyle \Delta t\to 0}$

${\displaystyle {\frac {d(C\cdot V)}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

7

Mithilfe der Produktregel lässt sich dies wie folgt umschreiben:

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}+V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}}$

8

Unter der Annahme, dass die Volumenänderung nicht signifikant ist, d. h. , ergibt sich Gleichung 1 : ${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=0}$

Die allgemeine Lösung der obigen Differentialgleichung (1) lautet: ^{[ 10 ] [ 11 ]}

${\displaystyle C={\frac {\dot {m}}{K}}+\left(C_{o}-{\frac {\dot {m}}{K}}\right)e^{-{\frac {K\cdot t}{V}}}}$

9

Wo:

• C _o ist die Konzentration zu Beginn der Dialyse bzw. die Anfangskonzentration der Substanz/des Arzneimittels (nachdem es sich verteilt hat) [mmol/L] oder [mol/m ³ ]
• e ist die Basis des natürlichen Logarithmus.

Die Lösung der obigen Differentialgleichung ( 9 ) im unendlichen Zeitbereich (stationärer Zustand) lautet:

${\displaystyle C_{\infty }={\frac {\dot {m}}{K}}}$

10a

Die obige Gleichung ( 10a ) kann umgeschrieben werden als:

${\displaystyle K={\frac {\dot {m}}{C_{\infty }}}}$

10b

Die obige Gleichung ( 10b ) verdeutlicht den Zusammenhang zwischen Massenentfernung und Clearance . Sie besagt, dass (bei konstanter Massenbildung) Konzentration und Clearance umgekehrt proportional zueinander sind. Angewendet auf Kreatinin (d. h. die Kreatinin-Clearance ) ergibt sich aus der Gleichung, dass sich die Clearance halbiert, wenn sich das Serumkreatinin verdoppelt, und dass sie sich viertelt, wenn es sich vervierfacht.

Die renale Clearance kann durch zeitlich begrenztes Sammeln von Urin und Analyse seiner Zusammensetzung mithilfe der folgenden Gleichung gemessen werden (die sich direkt aus der Herleitung von ( 10b ) ergibt):

${\displaystyle K={\frac {C_{U}\cdot Q}{C_{B}}}}$

11

Wo:

• K ist die Clearance [ml/min]
• C _U ist die Urinkonzentration [mmol/L] (in den USA oft [mg/mL]).
• Q ist die Urinmenge (Volumen/Zeit) [ml/min] (oft [ml/24 h]).
• C _B ist die Plasmakonzentration [mmol/L] (in den USA oft [mg/mL]).

Wenn es sich bei Substanz „C“ um Kreatinin handelt, eine endogene Substanz, die ausschließlich durch Filtration ausgeschieden wird, stellt die Clearance eine Annäherung an die glomeruläre Filtrationsrate dar . Die Inulin- Clearance wird seltener zur präzisen Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate herangezogen.

Anmerkung – die obige Gleichung ( 11 ) gilt nur für den stationären Zustand. Liegt die zu eliminierende Substanz nicht in konstanter Plasmakonzentration vor (d. h. nicht im stationären Zustand), muss K aus der (vollständigen) Lösung der Differentialgleichung ( 9 ) ermittelt werden .