Synthetische Rettung

Synthetische Rettung (auch synthetische Wiederherstellung oder synthetische Lebensfähigkeit genannt , wenn ein letaler Phänotyp gerettet wird) ist eine genetische Interaktion, bei der eine Zelle, die aufgrund einer genetischen Mutation nicht lebensfähig, gegenüber einem bestimmten Medikament empfindlich oder anderweitig beeinträchtigt ist, lebensfähig wird, wenn die ursprüngliche Mutation mit einer zweiten Mutation in einem anderen Gen kombiniert wird. Die zweite Mutation kann entweder eine Funktionsverlustmutation (entspricht einem Knockout) oder eine Funktionsgewinnmutation sein .

Der Begriff „synthetische Rettung“ leitet sich von der synthetischen Letalität ab , bei der die Kombination zweier Mutationen zum Zelltod führt (während keine der Mutationen allein letal ist). ^{[ 1 ]} Synthetische Rettung ist der umgekehrte Prozess: Anstatt Letalität zu verursachen, schützt die zweite genetische Veränderung den Organismus vor den schädlichen Auswirkungen der ersten. ^{[ 2 ]}

Dieses Phänomen tritt in der Hefe Saccharomyces cerevisiae auf , wo eine Deletion des DNA-Helikase-Gens SRS2 die Letalität und die DNA-Reparaturdefekte kompensiert , die durch den Verlust des RAD54-Gens verursacht werden. ^{[ 3 ]}

Synthetische Rettung ermöglicht Einblicke in die Funktion der an intragenischen Interaktionen beteiligten Gene. ^{[ 4 ]} Synthetische Rettung könnte potenziell auch für die Gentherapie genutzt werden .

Die Überexpression eines Gens kompensiert eine Funktionsverlustmutation, beispielsweise retten zusätzliche HIS4-Kopien die His4- Auxotrophie in Hefe.

Eine Mutation in einem Gen kompensiert ein anderes; zum Beispiel wird durch die Deletion von SRS2 die Letalität von rad54 Δ in Hefe aufgehoben.

Eine Suppressormutation aktiviert einen alternativen Signalweg, um einen Defekt zu umgehen, beispielsweise durch die Deletion von EXO1, wodurch cdc13-1 gerettet wird, indem der Telomerabbau in mutierter Hefe gestoppt wird. ^{[ 5 ]}

Synthetische Rettungsprinzipien bilden die Grundlage für PARP-Inhibitor -Behandlungen bei BRCA -defizienten Tumoren. Während die PARP-Inhibition in Kombination mit dem Verlust von BRCA synthetisch letal ist , zeigen synthetische Rettungsinteraktionen, wie beispielsweise die Wiederherstellung der Lebensfähigkeit durch die Deletion von 53BP1, Resistenzmechanismen und alternative Zielstrukturen auf. ^{[ 6 ]}

• Gezielte Redundanz : In einer Studie wurde eine gezielte Mutation in einen industriellen Hefestamm mit redundanten Stoffwechselwegen eingeführt (ADH2- Rettung einer hitzeempfindlichen Hefe mit Defekt im Sterolstoffwechsel), um die Robustheit des Metabolic Engineering zu verbessern . ^{[ 7 ]}
• Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen : Eine weitere Studie ergab, dass E. coli mit recA- Deletionen durch lexA- Mutationen gerettet werden können. Dies liefert wichtige Erkenntnisse für Strategien zur Bekämpfung von Resistenzen durch gezielte Beeinflussung kompensatorischer Netzwerke wie lexA -Mutationen. ^{[ 8 ]}

Die synthetische Rettung wurde in E. coli durch Deletion von sdhA und Kompensation durch Mutationen in icd entwickelt , um letale Stoffwechselwege zu retten und so den Anwendungsbereich des Genom-Engineerings zu erweitern sowie Plattformtechnologien für eine nachhaltige biochemische Produktion zu entwickeln. ^{[ 9 ]}

• Komplexe Netzwerke
• Gentherapie
• Suppressormutation
• Synthetische Letalität