Thrombopoietin

Thrombopoietin (THPO), auch bekannt als Megakaryozyten-Wachstums- und Entwicklungsfaktor (MGDF), ist ein Protein , das beim Menschen durch das THPO -Gen kodiert wird .

Thrombopoietin ist ein Glykoproteinhormon , das von Leber und Niere produziert wird und die Thrombozytenproduktion reguliert . Es stimuliert die Produktion und Differenzierung von Megakaryozyten , den Knochenmarkzellen, die große Mengen an Thrombozyten abschnüren . ^{[ 5 ]}

Die Megakaryozytopoese ist der zelluläre Entwicklungsprozess, der zur Thrombozytenbildung führt. Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein humoraler Wachstumsfaktor, der für die Proliferation und Reifung von Megakaryozyten sowie für die Thrombozytenbildung notwendig ist. Dieses Protein ist der Ligand für MLP/C_MPL, das Produkt des Onkogens des myeloproliferativen Leukämievirus. ^{[ 6 ]}

Das Thrombopoietin -Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 3 (q26.3-27). Mutationen in diesem Gen treten bei einigen erblichen Formen der Thrombozytose (erhöhte Thrombozytenzahl) und in einigen Fällen von Leukämie auf . Die ersten 155 Aminosäuren des Proteins weisen Homologie zu Erythropoietin auf . ^{[ 7 ]}

Thrombopoietin wird in der Leber sowohl von Parenchymzellen als auch von sinusoidalen Endothelzellen sowie in der Niere von Zellen des proximalen Tubulus produziert. Geringe Mengen werden auch von quergestreifter Muskulatur und Knochenmarkstromazellen gebildet. ^{[ 5 ]} In der Leber wird die Produktion durch Interleukin 6 (IL-6) gesteigert . ^{[ 5 ]} Leber und Niere sind jedoch die primären Produktionsorte von Thrombopoietin.

Thrombopoietin reguliert die Differenzierung von Megakaryozyten und Thrombozyten , aber Studien zur Entfernung des Thrombopoietin-Rezeptors zeigen, dass seine Wirkungen auf die Hämatopoese vielseitiger sind. ^{[ 5 ]}

Seine negative Rückkopplung unterscheidet sich von der der meisten Hormone in der Endokrinologie : Der Effektor reguliert das Hormon direkt. Thrombopoietin bindet über den mpl-Rezeptor ( CD110 ) an die Oberfläche von Thrombozyten und Megakaryozyten. Innerhalb der Thrombozyten wird es abgebaut, während es in den Megakaryozyten deren Reifung und damit die Thrombozytenproduktion anregt. Die Bindung des Hormons an diese Zellen reduziert somit die weitere Exposition der Megakaryozyten gegenüber dem Hormon. ^{[ 5 ]} Daher regulieren steigende und fallende Thrombozyten- und Megakaryozytenkonzentrationen den Thrombopoietinspiegel. Niedrige Thrombozyten- und Megakaryozytenkonzentrationen führen zu einer erhöhten Thrombopoietin-Exposition der undifferenzierten Knochenmarkzellen, was deren Differenzierung zu Megakaryozyten und deren weitere Reifung zur Folge hat. Umgekehrt führen hohe Thrombozyten- und Megakaryozytenkonzentrationen zu einem verstärkten Thrombopoietin-Abbau und somit zu einer geringeren Verfügbarkeit von Thrombopoietin für das Knochenmark.

TPO spielt, ähnlich wie EPO , eine Rolle bei der Gehirnentwicklung. Es fördert die Apoptose neu gebildeter Neuronen, ein Effekt, der durch EPO und Neurotrophine antagonisiert wird . ^{[ 8 ]}

Trotz zahlreicher Studien hat sich Thrombopoietin als therapeutisch nicht nützlich erwiesen. Zu den theoretischen Anwendungsmöglichkeiten gehören die Gewinnung von Thrombozyten für Spenden ^{[ 9 ]} und die Wiederherstellung der Thrombozytenzahl nach myelosuppressiver Chemotherapie ^{[ 5 ]} .

Studien mit einer modifizierten rekombinanten Form, dem Megakaryozyten-Wachstums- und Differenzierungsfaktor (MGDF), wurden abgebrochen, nachdem gesunde Probanden Autoantikörper gegen endogenes Thrombopoietin entwickelten und anschließend eine Thrombozytopenie erlitten. ^{[ 10 ]} Stattdessen werden Romiplostim und Eltrombopag eingesetzt, Substanzen, die sich strukturell von Thrombopoietin unterscheiden, aber denselben Signalweg durch Bindung an und Aktivierung des Thrombopoietin-Rezeptors stimulieren. ^{[ 11 ]}

Es wird ein quadrivalentes Peptidanalogon untersucht, ebenso wie mehrere niedermolekulare Wirkstoffe ^{[ 5 ]} und mehrere nicht-peptidische Liganden von c-Mpl , die als Thrombopoietin-Analoga wirken. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Thrombopoietin wurde 1994 von fünf unabhängigen Forschungsgruppen kloniert. Vor seiner Identifizierung wurde seine Funktion bereits seit 30 Jahren als mit dem Zelloberflächenrezeptor c-Mpl verknüpft vermutet , und in älteren Publikationen wird Thrombopoietin als c-Mpl-Ligand (die Substanz, die an das c-Mpl-Molekül bindet) beschrieben. Thrombopoietin gehört zu den hämatopoetischen Zytokinen der Klasse I. ^{[ 5 ]}

• Thrombopoetisches Mittel

• Längere Zusammenfassung zu Thrombopoietin