Die Totalsynthese , ein Spezialgebiet der organischen Chemie , befasst sich mit dem Aufbau komplexer organischer Verbindungen, insbesondere solcher, die in der Natur vorkommen, mithilfe von Labormethoden. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Sie beinhaltet häufig die Synthese von Naturstoffen aus einfachen, kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien. Ziele der Totalsynthese können auch metallorganische oder anorganische Verbindungen sein . [ 5 ] [ 6 ] Während die Totalsynthese die vollständige Synthese aus einfachen Ausgangsmaterialien anstrebt, wird die Modifizierung oder Teilsynthese dieser Verbindungen als Semisynthese bezeichnet .

Die Synthese von Naturstoffen ist ein unverzichtbares Werkzeug in verschiedenen wissenschaftlichen Disziplinen. In der organischen Chemie dient sie der Erprobung neuer Synthesemethoden, der Validierung und Weiterentwicklung innovativer Ansätze. In der medizinischen Chemie ist die Naturstoffsynthese essenziell für die Herstellung bioaktiver Verbindungen und treibt so den Fortschritt in der Wirkstoffforschung und der therapeutischen Entwicklung voran. [ 7 ] Auch in der chemischen Biologie liefert sie Forschungswerkzeuge zur Untersuchung biologischer Systeme und Prozesse. [ 8 ] Darüber hinaus unterstützt die Synthese die Naturstoffforschung, indem sie zur Bestätigung und Aufklärung der Strukturen neu isolierter Verbindungen beiträgt. [ 9 ] [ 10 ]

Die Naturstoffsynthese hat sich seit dem frühen 19. Jahrhundert bemerkenswert weiterentwickelt, dank verbesserter Synthesetechniken, Analysemethoden und eines wachsenden Verständnisses chemischer Reaktivität. [ 11 ] Moderne Syntheseverfahren kombinieren heute häufig traditionelle organische Methoden, Biokatalyse und chemoenzymatische Strategien, um effiziente und komplexe Synthesen zu erzielen und so das Spektrum und die Anwendbarkeit synthetischer Prozesse zu erweitern.

Zu den Schlüsselkomponenten der Naturstoffsynthese gehört die retrosynthetische Analyse . Dabei werden Synthesewege geplant, indem man vom Zielmolekül ausgeht, um den effektivsten Syntheseweg zu entwickeln. Die stereochemische Kontrolle ist entscheidend für die korrekte dreidimensionale Anordnung der Atome, die für die Funktionalität des Moleküls unerlässlich ist. Die Reaktionsoptimierung verbessert Ausbeute, Selektivität und Effizienz und macht die Syntheseschritte dadurch praktikabler. Schließlich ermöglicht die Skalierung die Anpassung von Synthesen im Labormaßstab für die Produktion größerer Mengen und erweitert so die Verfügbarkeit der synthetisierten Produkte. Dieses sich stetig weiterentwickelnde Gebiet treibt die Fortschritte in der Arzneimittelentwicklung, der Materialwissenschaft und unser Verständnis der Vielfalt natürlicher Verbindungen weiter voran. [ 12 ]

Geltungsbereich und Definitionen

Es gibt zahlreiche Naturstoffklassen, für die die Totalsynthese Anwendung findet. Dazu gehören (unter anderem): Terpene, Alkaloide [7], Polyketide [13, 14 ] und Polyether [ 15 ] . Die Zielmoleküle der Totalsynthese werden mitunter nach ihrem organismischen Ursprung benannt , z. B. pflanzlich, marin oder pilzlich [9]. Der Begriff Totalsynthese wird seltener, aber dennoch zutreffend, auf die Synthese natürlicher Polypeptide und Polynukleotide angewendet . Die Peptidhormone Oxytocin und Vasopressin wurden 1954 isoliert und ihre Totalsynthese erstmals beschrieben [ 16 ]. Es ist nicht ungewöhnlich, dass die Zielmoleküle der Naturstoffsynthese mehrere Strukturkomponenten verschiedener Naturstoffklassen aufweisen.

Ziele

Obwohl dies aus historischer Sicht nicht zutrifft (siehe die Geschichte des Steroids Cortison ), war die Totalsynthese in der Neuzeit größtenteils ein akademisches Unterfangen (bezogen auf den Personalaufwand). Die Bedürfnisse der Industriechemie unterscheiden sich oft von den akademischen Schwerpunkten. Typischerweise greifen Unternehmen bestimmte Ansätze der Totalsynthese auf und investieren erhebliche Ressourcen in spezifische Naturstoffziele , insbesondere wenn die Halbsynthese auf komplexe, von Naturstoffen abgeleitete Arzneimittel angewendet werden kann . Dennoch wird seit Jahrzehnten [ 17 ] der Wert der Totalsynthese als akademische Disziplin diskutiert. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Obwohl es einige Ausnahmen gibt, herrscht die allgemeine Meinung vor, dass sich die Totalsynthese in den letzten Jahrzehnten verändert hat, sich weiter verändern wird und ein integraler Bestandteil der chemischen Forschung bleiben wird. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Im Zuge dieser Veränderungen wurde der Fokus zunehmend auf die Verbesserung der Praktikabilität und Marktfähigkeit von Totalsynthesemethoden gelegt. Die Arbeitsgruppe von Phil S. Baran am Scripps Research Institute , ein bedeutender Pionier der praktischen Synthese, hat sich bemüht, skalierbare und hocheffiziente Synthesen zu entwickeln, die außerhalb der akademischen Forschung unmittelbarer Anwendung finden könnten. [ 24 ] [ 25 ]

Geschichte

Totalsynthese von Vitamin B12 : Retrosynthetische Analyse der Totalsynthese von Woodward und Eschenmoser, die 1972 von diesen Arbeitsgruppen in zwei Varianten beschrieben wurde. Über 100 Doktoranden und Postdoktoranden aus 19 verschiedenen Ländern waren an der Arbeit beteiligt. Die Retrosynthese beschreibt den Abbau des Zielvitamins in einer chemisch sinnvollen Weise für dessen spätere Synthese. Das Ziel, Vitamin B12 ( I ) , soll durch einfache Anlagerung seines Restes hergestellt werden, was sich zuvor als machbar erwiesen hatte. Die benötigte Vorstufe, Cobyrinsäure ( II ), wird dann zum Ziel und bildet den „ Corrin- Kern“ des Vitamins. Ihre Herstellung soll aus zwei Teilen möglich sein: einem „westlichen“ Teil, bestehend aus den Ringen A und D ( III ), und einem „östlichen“ Teil, bestehend aus den Ringen B und C ( IV ). Die Restsynthetikanalyse zielt dann darauf ab, die Ausgangsmaterialien zu ermitteln, die zur Herstellung dieser beiden komplexen Teile, der noch komplexeren Moleküle V – VIII , benötigt werden .

Friedrich Wöhler entdeckte 1828, dass sich aus anorganischen Ausgangsmaterialien eine organische Substanz, Harnstoff , herstellen lässt. Dies war ein wichtiger Meilenstein in der Chemie, da es das erste Beispiel für die Synthese einer Substanz darstellte, die bis dahin nur als Nebenprodukt lebender Prozesse bekannt war. [ 2 ] Wöhler gewann Harnstoff durch die Umsetzung von Silbercyanat mit Ammoniumchlorid – eine einfache, einstufige Synthese.

AgNCO + NH₄Cl → (NH₂ ) ₂CO + AgCl

Campher war ein seltenes und teures Naturprodukt mit weltweiter Nachfrage. Haller und Blanc synthetisierten es aus Camphersäure; [ 2 ] die Vorstufe, Camphersäure, besaß jedoch eine unbekannte Struktur. Als der finnische Chemiker Gustav Komppa 1904 Camphersäure aus Diethyloxalat und 3,3-Dimethylpentansäure synthetisierte , ermöglichte die Struktur der Vorstufen zeitgenössischen Chemikern, auf die komplexe Ringstruktur von Campher zu schließen. Kurz darauf veröffentlichte William Perkin eine weitere Camphersynthese. Die Arbeiten zur Totalsynthese von Campher ermöglichten es Komppa, 1907 in Tainionkoski , Finnland , mit der industriellen Produktion der Verbindung zu beginnen.

Der amerikanische Chemiker Robert Burns Woodward war eine herausragende Persönlichkeit bei der Entwicklung der Totalsynthese komplexer organischer Moleküle; zu seinen Zielmolekülen gehörten Cholesterin , Cortison , Strychnin , Lysergsäure , Reserpin , Chlorophyll , Colchicin , Vitamin B12 und Prostaglandin F-2a . [ 2 ]

Vincent du Vigneaud wurde 1955 mit dem Nobelpreis für Chemie für die Totalsynthese der natürlichen Polypeptide Oxytocin und Vasopressin ausgezeichnet , die er 1954 mit der Begründung „für seine Arbeiten über biochemisch wichtige Schwefelverbindungen, insbesondere für die erste Synthese eines Polypeptidhormons“ veröffentlichte. [ 26 ]

Ein weiterer begabter Chemiker ist Elias James Corey , der 1990 den Nobelpreis für Chemie für sein Lebenswerk auf dem Gebiet der Totalsynthese und für die Entwicklung der retrosynthetischen Analyse erhielt .

Liste bemerkenswerter Totalsynthesen

  • Totalsynthese von Chinin [ 27 ] [ 2 ] Die erste Synthese durch Robert Burns Woodward und William von Eggers Doering im Jahr 1944 war aufgrund der Bedeutung von Chinin als Malariamittel von großer Wichtigkeit.
  • Die Totalsynthese von Strychnin, die 1954 erstmals von Robert Burns Woodward durchgeführt wurde, war aufgrund der strukturellen Komplexität des Moleküls ein Meilenstein.
  • Morphin : Erstmals synthetisiert von Marshall D. Gates im Jahr 1952, später wurden effizientere Synthesen von anderen Chemikern entwickelt, darunter Toshiaki Fukuyama im Jahr 2017.
  • Die vollständige Synthese von Cholesterin [ 28 ] wurde 1951 von Robert Burns Woodward durchgeführt und war ein bedeutender Erfolg auf dem Gebiet der Steroidsynthese.
  • Cortison : Eine weitere bemerkenswerte Steroidsynthese von Robert Burns Woodward im Jahr 1951.
  • Lysergsäure : Sie wurde 1954 von Robert Burns Woodward synthetisiert und war ein wichtiger Vorläufer von LSD.
  • Reserpin : Die Synthese, die 1956 von Robert Burns Woodward abgeschlossen wurde, zeichnete sich durch ihre Komplexität und die Bedeutung des Moleküls als blutdrucksenkendes Mittel aus.
  • Chlorophyll : Die Synthese durch Robert Burns Woodward im Jahr 1960 war eine bedeutende Leistung, da Chlorophyll eine entscheidende Rolle bei der Photosynthese spielt.
  • Colchicin : Eine weitere bemerkenswerte Synthese von Robert Burns Woodward, die 1963 abgeschlossen wurde.
  • Prostaglandin F 2α : Synthetisiert von EJ Corey im Jahr 1969, war dies ein wichtiger Erfolg in der Synthese von Prostaglandinen.
  • Die Totalsynthese von Vitamin B12 [ 29 ] wurde 1972 von Robert Burns Woodward und seinem Team abgeschlossen und gilt mit über 100 Schritten als eine der komplexesten Synthesen, die je erreicht wurden.
  • Totalsynthese von Paclitaxel (Taxol) : Die Synthese dieses Krebsmedikaments, das erstmals 1994 von Robert A. Holton und später 1995 von KC Nicolaou hergestellt wurde, war ein bedeutender Durchbruch in der medizinischen Chemie.
  • Brefeldin A : Dieses komplexe Makrolid wurde 2017 von S. Raghavan synthetisiert und besitzt Potenzial als Antikrebsmittel.
  • Ryanodin : Dieses komplexe Diterpenoid wurde 2017 von Sarah E. Reisman synthetisiert und besitzt eine wichtige biologische Aktivität.

Referenzen

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