Transregulatorische Elemente (TRE) sind DNA-Sequenzen, die für vorgelagerte Regulatoren (d. h. trans-wirkende Faktoren ) kodieren, welche die Expression entfernt liegender Gene modifizieren oder regulieren können. [ 1 ] Trans-wirkende Faktoren interagieren mit cis-regulatorischen Elementen, um die Genexpression zu regulieren. [ 2 ] TRE vermitteln über trans-wirkende Faktoren Expressionsprofile einer Vielzahl von Genen. [ 3 ] Während TRE-Mutationen die Genexpression beeinflussen, sind sie auch einer der Hauptfaktoren für die evolutionäre Divergenz der Genexpression. [ 3 ]

Trans- vs. cis-Elemente

Transregulatorische Elemente wirken durch eine intermolekulare Wechselwirkung zwischen zwei verschiedenen Molekülen und werden daher als „ trans-aktiv “ bezeichnet . Beispielsweise (1) ein transkribiertes und translatiertes Transkriptionsfaktorprotein , das vom transregulatorischen Element abgeleitet ist, und (2) ein DNA- Regulationselement , das sich in der Nähe des regulierten Gens befindet. Dies steht im Gegensatz zu cisregulatorischen Elementen , die durch eine intramolekulare Wechselwirkung zwischen verschiedenen Teilen desselben Moleküls wirken: (1) einem Gen und (2) einem benachbarten Regulationselement für dieses Gen im selben DNA-Molekül. Darüber hinaus beeinflusst jedes transregulatorische Element eine große Anzahl von Genen auf beiden Allelen [ 2 ] , während cisregulatorische Elemente allelspezifisch sind [ 1 , 2 ] und nur Gene in ihrer unmittelbaren Umgebung regulieren.

Exon- und Promotorsequenzen der Gene sind deutlich stärker konserviert als die Gene in cis- und trans-regulatorischen Elementen. [ 3 ] Daher weisen sie eine höhere Resistenz gegenüber genetischer Divergenz auf, behalten aber ihre Anfälligkeit für Mutationen in vorgelagerten Regulatoren. [ 3 ] Dies unterstreicht die Bedeutung der genetischen Divergenz innerhalb von Arten aufgrund von cis- und trans-regulatorischen Varianten.

Trans- und cis-regulatorische Elemente haben sich im großen Maßstab rasch gemeinsam entwickelt, um die Genexpression aufrechtzuerhalten. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Sie wirken oft in entgegengesetzte Richtungen: Das eine Element erhöht, das andere verringert die Expression, um ihre jeweiligen Effekte auf die Exon- und Promotorsequenzen, auf die sie wirken, auszugleichen. [ 2 ] [ 3 ] Andere Evolutionsmodelle, wie die unabhängige Evolution von trans- oder cis-regulatorischen Elementen, wurden in regulatorischen Systemen als unvereinbar angesehen. [ 3 ] [ 5 ] Es wird angenommen, dass die Koevolution der beiden regulatorischen Elemente auf denselben Ursprung zurückgeht. [ 3 ] [ 4 ]

TRE stellt eher eine evolutionäre Beschränkung als ein cis-regulatorisches Element dar, was die Hypothese nahelegt, dass TRE-Mutationen durch CRE-Mutationen korrigiert werden [ 3 ] , um die Stabilität der Genexpression aufrechtzuerhalten. Dies ist biologisch plausibel, da TRE eine Vielzahl von Genen beeinflusst und CRE einen kompensatorischen Effekt auf spezifische Gene hat. [ 1 ] [ 2 ] Nach einer TRE-Mutation trägt die Akkumulation von CRE-Mutationen zur Feinabstimmung des Mutationseffekts bei. [ 3 ]

Beispiele

Trans-wirkende Faktoren beim alternativen Spleißen von mRNA. Alternatives Spleißen ist ein Schlüsselmechanismus der Genexpressionsregulation. Trans-wirkende Faktoren wie das SR-Protein, hnRNP und snRNP regulieren diesen Mechanismus durch ihre trans-Wirkung. Das SR-Protein fördert die Bildung des Spliceosoms durch Interaktion mit snRNP (z. B. U1, U2) und Spleißfaktoren (z. B. U2AF65) und kann zudem die Aktivität von hnRNP, das das Spleißen hemmt, antagonisieren.

Trans-wirkende Faktoren können anhand ihrer Wechselwirkungen mit den regulierten Genen, cis-wirkenden Elementen der Gene oder den Genprodukten kategorisiert werden.

DNA-Bindung

DNA-bindende Trans-Faktoren regulieren die Genexpression, indem sie in das Gen selbst oder in Cis-Elemente des Gens eingreifen, was zu Veränderungen der Transkriptionsaktivität führt. Dies kann die direkte Initiierung der Transkription [ 6 ] , die Förderung oder die Repression der Aktivität von Transkriptionsproteinen [ 7 ] umfassen.

Konkrete Beispiele sind:

DNA-Editierung

DNA-Editierungsproteine ​​verändern die Gensequenz dauerhaft und damit die Genexpression der Zelle. [ 8 ] [ 9 ] Alle Nachkommen der Zelle erben die veränderte Gensequenz. [ 10 ] DNA-Editierungsproteine ​​sind häufig Bestandteil des Immunsystems von Prokaryoten und Eukaryoten und ermöglichen eine hohe Variabilität der Genexpression als Anpassung an verschiedene Pathogene. [ 11 ]

Konkrete Beispiele sind:

mRNA-Prozessierung

Die mRNA-Prozessierung stellt eine Form der posttranskriptionellen Regulation dar , die hauptsächlich in Eukaryoten stattfindet. 3′-Spaltung/Polyadenylierung und 5′-Capping erhöhen die Gesamtstabilität der RNA, und das Vorhandensein des 5′-Caps ermöglicht die Ribosomenbindung für die Translation. RNA-Splicing ermöglicht die Expression verschiedener Proteinvarianten desselben Gens. [ 12 ]

Konkrete Beispiele sind:

mRNA-Bindung

Die Bindung von mRNA ermöglicht die Repression der Proteinübersetzung durch direkte Blockierung, Abbau oder Spaltung der mRNA. [ 13 ] [ 14 ] Bestimmte mRNA-Bindungsmechanismen weisen eine hohe Spezifität auf und können bei bestimmten Virusinfektionen als eine Form der intrinsischen Immunantwort wirken. [ 15 ] Bestimmte segmentierte RNA-Viren können die virale Genexpression auch durch RNA-Bindung an ein anderes Genomsegment regulieren; die Details dieses Mechanismus sind jedoch noch unklar. [ 16 ]

Konkrete Beispiele sind:

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ a b c Gilad Y, Rifkin SA, Pritchard JK (August 2008). „Die Architektur der Genregulation entschlüsseln: Das Potenzial von eQTL-Studien“ . Trends in Genetics . 24 (8): 408–15 . doi : 10.1016/j.tig.2008.06.001 . PMC  2583071. PMID  18597885 .
  2. ^ a b c d e f Wang Q, Jia Y, Wang Y, Jiang Z, Zhou X, Zhang Z, Nie C, Li J, Yang N, Qu L (Dezember 2019). „Evolution der cis- und trans-regulatorischen Divergenz im Hühnergenom zwischen zwei kontrastierenden Rassen, analysiert anhand von drei Gewebetypen im Alter von einem Tag“ . BMC Genomics . 20 (1) 933. doi : 10.1186/s12864-019-6342-5 . PMC 6896592. PMID 31805870 .  
  3. Goncalves A, Leigh-Brown S, Thybert D, Stefflova K, Turro E, Flicek P, Brazma A, Odom DT, Marioni JC (Dezember 2012). „ Umfangreiche kompensatorische cis - trans - Regulation in der Evolution der Genexpression der Maus“ . Genome Research . 22 ( 12): 2376–84 . doi : 10.1101 / gr.142281.112 . PMC 3514667. PMID 22919075 .  
  4. ^ a b McManus CJ, Coolon JD, Duff MO, Eipper-Mains J, Graveley BR, Wittkopp PJ (Juni 2010). „Regulatorische Divergenz in Drosophila, aufgedeckt durch mRNA-Sequenzierung“ . Genome Research . 20 (6): 816–25 . doi : 10.1101/gr.102491.109 . PMC 2877578. PMID 20354124 .  
  5. ^ Landry CR, Wittkopp PJ, Taubes CH, Ranz JM, Clark AG, Hartl DL (Dezember 2005). „Kompensatorische cis-trans Evolution und die Dysregulation der Genexpression in interspezifischen Hybriden von Drosophila“ . Genetics . 171 ( 4): 1813–22 . doi : 10.1534/genetics.105.047449 . PMC 1456106. PMID 16143608 .  
  6. ^ Griffiths AJ, Miller JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart WM (2000). „Transkription und RNA-Polymerase“ . Einführung in die genetische Analyse (7. Aufl.). New York: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3520-5Die
  7. ^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Berk A, Darnell JE, Zipursky SL, Baltimore D, Matsudaira P (2000). „Abschnitt 10.5: Eukaryotische Transkriptionsaktivatoren und -repressoren“ . Molekulare Zellbiologie (4. Aufl.). New York: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3136-8Die
  8. ^ Roth DB (Dezember 2014). „V(D)J-Rekombination: Mechanismus, Fehler und Genauigkeit“ . Microbiology Spectrum . 2 (6) 2.6.18: 313–324 . doi : 10.1128/microbiolspec.MDNA3-0041-2014 . ISBN 9781555819200PMC  5089068 . PMID  26104458 .​
  9. ^ McGinn J, Marraffini LA (Januar 2019). „Molekulare Mechanismen der CRISPR-Cas-Spacer-Akquisition“. Nature Reviews Microbiology . 17 (1): 7–12 . doi : 10.1038/s41579-018-0071-7 . PMID 30171202. S2CID 52139589 .  
  10. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, Schlomchik M (2001). „B-Zell-Aktivierung durch bewaffnete Helfer-T-Zellen“ . Immunbiologie: Das Immunsystem in Gesundheit und Krankheit (5. Aufl.). New York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3642-6Die
  11. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, Schlomchik M (2001). „Die Entstehung der Diversität von Immunglobulinen“ . Immunbiologie: Das Immunsystem in Gesundheit und Krankheit (5. Aufl.). New York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3642-6Die
  12. ^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Berk A, Darnell JE, Zipursky SL, Baltimore D, Matsudaira P (2000). „Abschnitt 11.2: Prozessierung eukaryotischer mRNA“ . Molekulare Zellbiologie (4. Aufl.). New York: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-3136-8Die
  13. ^ Dana H, Chalbatani GM, Mahmoodzadeh H, Karimloo R, Rezaiean O, Moradzadeh A, Mehmandoost N, Moazzen F, Mazraeh A, Marmari V, Ebrahimi M, Rashno MM, Abadi SJ, Gharagouzlo E (Juni 2017). „Molekulare Mechanismen und biologische Funktionen von siRNA“ . Internationale Zeitschrift für biomedizinische Wissenschaft . 13 (2): 48–57 . doi : 10.59566/IJBS.2017.13048 . PMC 5542916 . PMID 28824341 .  
  14. ^ Wahid F, Shehzad A, Khan T, Kim YY (November 2010). „MicroRNAs: Synthese, Mechanismus, Funktion und aktuelle klinische Studien“ . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molekulare Zellforschung . 1803 (11): 1231– 43. doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.06.013 . PMID 20619301 . 
  15. ^ Guo XK, Zhang Q, Gao L, Li N, Chen XX, Feng WH (Januar 2013). „Erhöhte Expression von microRNA 181 hemmt die Replikation des Porcinen Reproduktions- und Respirationssyndromvirus und hat Auswirkungen auf die Kontrolle der Virusinfektion“ . Journal of Virology . 87 (2): 1159–71 . doi : 10.1128/JVI.02386-12 . PMC 3554091. PMID 23152505 .  
  16. ^ Newburn LR, White KA (August 2019). „ Trans-Acting RNA-RNA Interactions in Segmented RNA Viruses“ . Viruses . 11 (8): 751. doi : 10.3390/v11080751 . PMC 6723669. PMID 31416187 .