Tripeptidylpeptidase I

Tripeptidylpeptidase 1 , auch bekannt als lysosomale Pepstatin-unempfindliche Protease , ist ein Enzym , das beim Menschen durch das Gen TPP1 (auch CLN2 genannt ) kodiert wird . ^{[ 5 ] [ 6 ]} TPP1 darf nicht mit dem TPP1-Shelterin-Protein verwechselt werden, das Telomere schützt und durch das Gen ACD kodiert wird . ^{[ 7 ]} Mutationen im TPP1 -Gen führen zu einer spätinfantilen neuronalen Ceroidlipofuszinose . ^{[ 8 ]}

Das menschliche Gen TPP1 kodiert für ein Mitglied der Sedolisin- Familie der Serinproteasen . Es besteht aus 13 Exons und befindet sich auf dem Chromosomenabschnitt 11p15. ^{[ 6 ]} Aufgrund seiner Verbindung zu der Erkrankung ist es auch als CLN2 bekannt.

Das humane TPP1 ist 61 kDa groß und besteht aus 563 Aminosäuren . Durch alternatives Spleißen entsteht eine Isoform mit 34,5 kDa und 320 Aminosäuren, bei der ein Peptidfragment von Aminosäure 1–243 fehlt. ^{[ 9 ]} TPP1 besitzt eine globuläre Struktur mit einer Subtilisin -ähnlichen Faltung und einer katalytischen Triade aus Ser 475 , Glu 272 und Asp 360. Es enthält außerdem eine oktaedrisch koordinierte Ca²⁺ ^- Bindungsstelle, charakteristische Merkmale der S53- Sedolisin- Familie von Peptidasen. Im Gegensatz zu anderen S53-Peptidasen weist es sterische Einschränkungen in der P4-Substrattasche auf, was zur bevorzugten Abspaltung von Tripeptiden vom unsubstituierten N-Terminus von Proteinen beitragen könnte. Zwei alternative Konformationen des katalytischen Asp276 sind mit dem Aktivierungszustand von TPP1 assoziiert. ^{[ 10 ]}

TPP1 wird in hohem Maße im Knochenmark , der Plazenta , der Lunge, der Zirbeldrüse und in Lymphozyten exprimiert . Die Protease spaltet im Lysosom N-terminale Tripeptide von Substraten ab und besitzt eine schwächere Endopeptidaseaktivität. ^{[ 10 ]} Sie wird als katalytisch inaktives Enzym synthetisiert, das durch Ansäuerung aktiviert und autoproteolysiert wird .

The neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs) are a group of inherited neurodegenerative disorders with pathological phenotypes that auto fluorescent lipopigments present in neurons and other cell types. Bi-allelic mutations of the gene TPP1 have been found to result in one of these disorders, called late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, also known as CLN type 2 or Jansky–Bielschowsky disease.^[11] Mutations of gene is associated with the failure to degrade specific neuropeptides and a subunit of ATP synthase in the lysosome and accumulation of the fluorescent pigments.^[12] The disease causes childhood onset neurodegeneration resulting in epilepsy, movement disorders and progressive loss of motor and cognitive skills.^[13][14] Additionally, it causes retinal degeneration resulting in progressive loss of vision. Enzyme replacement therapy with cerliponase alfa can alter this course of disease, and is licensed for use in several countries.^[15]

• Die MEROPS- Online-Datenbank für Peptidasen und deren Inhibitoren: S53.003
• Eintrag in GeneReviews/NCBI/NIH/UW zu neuronalen Ceroid-Lipofuscinosen
• Übersicht aller in der PDB verfügbaren Strukturinformationen für UniProt : O14773 (Tripeptidyl-Peptidase 1) in der PDBe-KB .