Triptane sind eine Gruppe von Migränemitteln, die zur Behandlung von Migräne und Clusterkopfschmerzen eingesetzt werden . [ 1 ] Sie sind zwar wirksam bei der Behandlung einzelner Kopfschmerzen, bieten jedoch keine vorbeugende und heilende Wirkung . Sie sind nicht wirksam bei der Behandlung von Spannungskopfschmerzen , [ 2 ] außer bei Personen, die auch an Migräne leiden. [ 3 ] Triptane lindern keine anderen Schmerzarten . Sie werden oral und auf anderen Wegen eingenommen .

Die Wirkstoffe dieser Klasse wirken als Agonisten an den Serotoninrezeptoren 5-HT <sub>1B</sub> und 5-HT <sub>1D</sub> in Blutgefäßen und Nervenendigungen des Gehirns. Einige aktivieren auch den 5-HT <sub>1F</sub> -Rezeptor . Strukturell sind Triptane substituierte Tryptamine oder eng mit ihnen verwandt, beispielsweise das Psychedelikum Dimethyltryptamin (DMT).

Das erste klinisch verfügbare Triptan war Sumatriptan , das seit 1991 auf dem Markt ist. In der Folge kamen verschiedene weitere Triptane hinzu, darunter Zolmitriptan , Naratriptan , Rizatriptan , Almotriptan , Eletriptan und Frovatriptan . Triptane haben Ergolin- Präparate wie Ergotamin und Dihydroergotamin , eine ältere Medikamentenklasse zur Linderung von Migräne und Clusterkopfschmerzen, weitgehend verdrängt . [ 4 ]

Medizinische Anwendungen

Migräne

Triptane werden zur Behandlung schwerer Migräneattacken oder solcher, die nicht auf NSAR [ 5 ] oder andere rezeptfreie Medikamente ansprechen, eingesetzt. [ 6 ] Triptane stellen eine Therapie der mittleren Wahl dar und eignen sich für viele Migränepatienten mit typischen Attacken. Sie sind möglicherweise nicht wirksam bei atypischen oder ungewöhnlich schweren Migräneattacken, transformierter Migräne oder Status migrainosus (anhaltender Migräne).

Triptane sind hochwirksam und lindern die Symptome oder beenden den Anfall innerhalb von 30 bis 90 Minuten bei 70–80 % der Patienten. [ 7 ] Eine systematische Übersichtsarbeit und Netzwerk-Metaanalyse aus dem Jahr 2024 verglich die Wirksamkeit von Medikamenten gegen akute Migräneanfälle bei Erwachsenen. Dabei zeigte sich, dass Triptane die wirksamste Medikamentenklasse sind, gefolgt von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). [ 8 ] [ 9 ]

Ein Test zur Messung der Hautempfindlichkeit während einer Migräne kann Aufschluss darüber geben, ob die betroffene Person auf eine Behandlung mit Triptanen anspricht. [ 10 ] Triptane sind am wirksamsten bei Personen ohne Hautempfindlichkeit; bei Hautempfindlichkeit sollten Triptane idealerweise innerhalb von zwanzig Minuten nach Beginn der Kopfschmerzen eingenommen werden. [ 11 ]

Oral verabreichtes Rizatriptan und nasales Zolmitriptan sind die am häufigsten verwendeten Triptane zur Behandlung von Migräne bei Kindern. [ 12 ]

Richtiger Zeitpunkt der Ansaugung

Triptane sollten so schnell wie möglich nach Schmerzbeginn eingenommen werden. Bei Migräne mit Aura erfolgt die Einnahme nach der Aura und mit dem Einsetzen der Schmerzen. [ 13 ] Bei zu früher Einnahme kann die volle Wirkung hinsichtlich der Symptomlinderung beeinträchtigt sein, und im Falle einer Aura können sie diese sogar verstärken. Da angenommen wird, dass sich die Blutgefäße während der Auraphase verengen und während der Schmerzphase erweitern , wird von gefäßverengenden Medikamenten wie Triptanen während der Aura abgeraten. [ 14 ]

Clusterkopfschmerz

Triptane sind wirksam zur Behandlung von Clusterkopfschmerzen . Dies wurde für subkutan verabreichtes Sumatriptan und intranasal verabreichtes Zolmitriptan nachgewiesen, wobei Sumatriptan laut einer Cochrane-Studie aus dem Jahr 2013 wirksamer ist . Tabletten wurden in dieser Studie als nicht geeignet erachtet. [ 15 ]

Höhenkrankheit

Eine einzelne randomisierte kontrollierte Studie kam zu dem Ergebnis, dass Sumatriptan möglicherweise Höhenkrankheit verhindern kann . [ 16 ]

Verfügbare Formen

Alle im Handel erhältlichen Triptane sind oral verfügbar ; einige auch als Sublingualtabletten . [ 13 ] Sumatriptan und Zolmitriptan sind zudem als Nasenspray erhältlich . [ 13 ] [ 17 ] Für Sumatriptan werden verschiedene weitere Darreichungsformen angeboten: Zäpfchen , eine subkutane Injektion, [ 13 ] ein iontophoretisches transdermales Pflaster, das mittels Niederspannung und eines vorprogrammierten Mikrochips innerhalb von 30 Minuten eine Einzeldosis Sumatriptan durch die Haut abgibt; [ 18 ] eine Kombination aus Medikament und Gerät, die Sumatriptan-Pulver enthält und durch Atemluft in die Nase eingeblasen wird; [ 19 ] sowie ein nadelfreies Injektionssystem, das mit Luftdruck arbeitet. [ 20 ]

Formulierungen [ 21 ]
Tablette Schmelztabletten zum Einnehmen Nasenspray Subkutane Injektion Rektales Zäpfchen
alle Triptane RizatriptanSumatriptanSumatriptanSumatriptan
ZolmitriptanZolmitriptan

Kontraindikationen

Alle Triptane sind kontraindiziert bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ( Koronarspasmen , symptomatischer koronarer Herzkrankheit , nach Herzinfarkt oder Schlaganfall , unkontrollierter Hypertonie , Raynaud-Syndrom , peripherer arterieller Verschlusskrankheit ). [ 22 ] [ 23 ] Die meisten Triptane sind auch während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Patienten unter 18 Jahren kontraindiziert; Sumatriptan- und Zolmitriptan-Nasensprays sind jedoch auch für Jugendliche ab 12 Jahren zugelassen. [ 2 ] Trotz gegenteiliger Expertenmeinungen und Evidenz haben die FDA und einige andere Arzneimittelbehörden erklärt, dass Monoaminoxidase-Hemmer für Sumatriptan, Zolmitriptan und Rizatriptan kontraindiziert sind [ 24 ] [ 25 ] und die Kombination mit Mutterkornalkaloiden wie Ergotamin für alle Substanzen. [ 13 ]

Mindestens zwei Triptane (Sumatriptan und Rizatriptan) wurden vom kanadischen Blutspendedienst als unzulässige Medikamente eingestuft, da sie ein potenzielles Risiko für den Empfänger darstellen; daher dürfen Spender diese Medikamente in den letzten 72 Stunden nicht eingenommen haben. [ 26 ]

Nebenwirkungen

Triptane haben bei korrekter Dosierung und Anwendungshäufigkeit wenige Nebenwirkungen. Die häufigste Nebenwirkung ist das Wiederauftreten von Migräneanfällen. Eine systematische Übersichtsarbeit ergab, dass „Rizatriptan 10 mg das einzige Triptan mit einer höheren Rezidivrate [das Wiederauftreten mäßiger bis starker Schmerzen innerhalb von 24 Stunden nach dem Ansprechen nach 2 Stunden] als Placebo war.“ [ 27 ]

Bei Patienten mit bestehender Herzerkrankung besteht ein theoretisches Risiko für Koronarspasmen, und kardiale Ereignisse nach der Einnahme von Triptanen können selten auftreten. [ 28 ]

Wechselwirkungen

Die Kombination von Triptanen mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie Mutterkornalkaloiden, Monoaminoxidase-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder Johanniskraut soll Symptome eines Serotonin-Syndroms (ein Syndrom mit Veränderungen des mentalen Zustands, autonomer Instabilität, neuromuskulären Anomalien und gastrointestinalen Symptomen) hervorrufen [ 2 ] [ 13 ]. Wissenschaftliche Studien weisen jedoch darauf hin, dass bei Patienten, die gleichzeitig Triptane und SSRI oder SNRI einnehmen, kein Risiko für ein lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom besteht, obwohl die FDA offiziell etwas anderes behauptet. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] Die Kombination von Triptanen mit Mutterkornalkaloiden ist aufgrund der Gefahr von Koronarspasmen kontraindiziert. [ 13 ]

Eine Studie der Harvard Medical School und des University of Florida College of Medicine mit 47.968 Patienten, die am 26. Februar 2018 veröffentlicht wurde, zeigte kein erhöhtes Risiko für ein Serotonin-Syndrom bei gleichzeitiger Anwendung eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers oder selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers gegen Depressionen und eines Triptans gegen Migräne . [ 36 ]

Pharmakokinetische Wechselwirkungen (z. B. vermittelt durch CYP- Leberenzyme oder Transportproteine ) unterscheiden sich für die einzelnen Substanzen; bei den meisten Triptanen sind sie gering bis nicht vorhanden. Starke Inhibitoren von CYP3A4 erhöhen die Eletriptan-Plasmaspiegel , während CYP1A2 -Inhibitoren wie Fluvoxamin die Frovatriptan-Spiegel erhöhen . [ 13 ]

Pharmakologie

Wirkungsmechanismus

Ihre Wirkung beruht auf ihren agonistischen Effekten [ 37 ] an den Serotonin -5-HT <sub>1B</sub>- und 5-HT <sub>1D</sub> -Rezeptoren in Blutgefäßen (wodurch diese verengt werden ) und Nervenendigungen im Gehirn sowie der daraus resultierenden Hemmung der Freisetzung proinflammatorischer Neuropeptide , darunter CGRP und Substanz P. Triptane sind selektive Wirkstoffe für 5-HT <sub>1B</sub> und 5-HT <sub>1D</sub> [ 37 ] und weisen eine geringe oder gar keine Affinität zu anderen 5-HT-Rezeptortypen auf. [ 25 ]

5-HT-Rezeptoren werden in sieben verschiedene Familien eingeteilt, die als 5-HT<sub> 1</sub> bis 5-HT <sub>7</sub> bezeichnet werden . Alle Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren mit sieben Transmembrandomänen, mit Ausnahme des 5-HT<sub> 3 </sub>-Rezeptors, der ein ligandengesteuerter Ionenkanal ist . Innerhalb jeder Familie besteht eine hohe Homologie in der Aminosäuresequenz. Jede Familie koppelt an dieselben Second-Messenger-Systeme . Zu den Subtypen des 5-HT<sub> 1 </sub>-Rezeptors gehören die 5-HT <sub>1A</sub>- , 5-HT <sub> 1B</sub> - , 5-HT <sub>1D </sub>- , 5-HT <sub>1E </sub>- und 5-HT <sub>1F</sub> -Rezeptoren. Alle 5-HT <sub>1D</sub> -Rezeptoren sind an die Hemmung der Adenylatcyclase gekoppelt . Die pharmakologischen Unterschiede zwischen 5-HT <sub>1B</sub>- und 5-HT <sub>1D</sub> -Rezeptoren sind bisher schwer zu erkennen. Nach der Klonierung zweier unterschiedlicher Gene für die 5-HT 1B- und 5-HT 1D- Rezeptoren konnte ein besserer Einblick in deren Verteilung und Expression in verschiedenen Geweben gewonnen werden, mit Ausnahme des Hirngewebes, wo sie sich in mehreren Bereichen überlappen. [ 38 ]

Die meisten Säugetierarten , einschließlich des Menschen, besitzen 5-HT<sub> 1D</sub> -Bindungsstellen, die weit über das gesamte zentrale Nervensystem verteilt sind . 5-HT <sub>1D</sub> -Rezeptoren finden sich in allen Hirnregionen, jedoch in unterschiedlicher Anzahl. [ 39 ] Als wichtiger Auslöser von Kopfschmerzen gilt die Aktivierung trigeminovaskulärer afferenter Nerven, die bei Aktivierung Neuropeptide wie CGRP, Substanz P und Neurokinin A freisetzen . Diese Neuropeptide fördern vermutlich auch eine neurogene Entzündungsreaktion, die für die Sensibilisierung sensorischer Afferenzen sowie die zentrale Weiterleitung und Entstehung von Kopfschmerzen wichtig ist. Es wurde festgestellt, dass 5-HT <sub>1D</sub> für die Hemmung neurogener Entzündungen nach Verabreichung von Sumatriptan und anderen verwandten Substanzen verantwortlich ist, die an präjunktionalen 5-HT <sub>1D</sub> -Rezeptoren wirken. [ 38 ]

Alle Triptane, wie auch das ältere Medikament Dihydroergotamin , wirken agonistisch am 5-HT <sub>1D</sub> -Rezeptor. Ein Vergleich von Sumatriptan und Dihydroergotamin zeigte, dass Dihydroergotamin eine hohe und Sumatriptan eine mittlere Affinität zu 5-HT <sub>1D</sub> aufweist . [ 37 ] Triptane besitzen mindestens drei Wirkmechanismen. Diese antimigräneartigen Mechanismen sind:

  1. Die Vasokonstriktion schmerzverursachender intrakranieller extrazerebraler Gefäße erfolgt durch eine direkte Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur. Sumatriptan und Rizatriptan bewirken nachweislich eine Vasokonstriktion in den menschlichen Arteriae meningeae mediae .
  2. Die Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide aus Trigeminusnervenendigungen, die intrakranielle Gefäße und die Dura mater innervieren, wird gehemmt. Der trigeminocervikale Komplex besitzt 5-HT<sub> 1D</sub> -Rezeptoren, an die Dihydroergotamin und Triptane beim Menschen binden. Rizatriptan blockiert nachweislich die durale Vasodilatation und den Austritt von Plasmaproteinen, indem es die CGRP-Freisetzung über die Aktivierung von Rezeptoren an präganglionären sensorischen Trigeminusnervenendigungen hemmt. Sumatriptan hemmt dosisabhängig die Kalium-stimulierte CGRP-Sekretion aus kultivierten Trigeminusneuronen und kann möglicherweise auch die Freisetzung von Substanz P hemmen.
  3. Rizatriptan hemmt die nozizeptive Neurotransmission im trigeminocervikalen Komplex des Hirnstamms und der oberen Halswirbelsäule. Es besitzt eine zentrale trigeminale antinozizeptive Wirkung.

Weitere mögliche Wirkmechanismen von Triptanen bei Migräne sind die Modulation von Stickoxid- abhängigen Signaltransduktionswegen , die Bindung von Stickoxid im Gehirn und die Beeinflussung der Natrium-abhängigen zellulären Stoffwechselaktivität. [ 40 ] [ 37 ]

Die meisten Triptane, beispielsweise Sumatriptan , Zolmitriptan und andere, sind als Serotonin- 5-HT <sub>2A</sub> -Rezeptoragonisten inaktiv . [ 41 ] Einige wenige Triptane, darunter Donitriptan , Avitriptan und Eletriptan , wirken jedoch als Serotonin-5-HT<sub> 2A</sub> -Rezeptoragonisten , allerdings mit einer um ein bis drei Größenordnungen geringeren Aktivierungspotenz als an den Serotonin-5-HT <sub>1B</sub>- und 5-HT <sub>1D </sub>-Rezeptoren. [ 41 ]

Pharmakokinetik

Triptane weisen ein breites Spektrum an pharmakokinetischen Eigenschaften auf. Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 14 % und 70 %, die biologische Halbwertszeit (T <sub>1/2</sub> ) zwischen 2 und 26 Stunden. Ihre gute Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden , und die relativ lange Halbwertszeit einiger Triptane können zu einer geringeren Häufigkeit von Migränerezidiven führen. [ 25 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Vergleich

Vergleichende Pharmakologie von im Handel erhältlichen Triptanen in ihren oralen Darreichungsformen [ 25 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 41 ]
ArzneimittelMarkeUnternehmenZiele5-HT 1D- Affinität (K i )FTooltip Bioverfügbarkeitlog Plog D (bei pH 7,4)T maxT 1/2StoffwechselDosis
SumatriptanImitrex GSKTooltip Glaxo Smith Kline5-HT 1B/D3,2–13  nM 14–17 % 0,8 –1,3 2–2,5  Stunden 2,5  Stunden MAO-A25, 50, 100  mg
ZolmitriptanZomig Grünenthal [ 47 ]5-HT 1B/D0,63  nM 40 % 1.6 –0,7 1,5–2  Stunden 2–3  Stunden MAO-A CYP1A22,5, 5  mg
NaratriptanAmerge GSKTooltip Glaxo Smith Kline5-HT 1B/D5,0  nM 70 % 2.2 –0,2 2–3  Stunden 6  Std. Viele CYPs MAO-A1, 2,5  mg
RizatriptanMaxalt Merck 5-HT 1B/D20  nM 45 % 1.4 –0,7 1–1,5  Stunden 2–2,5  Stunden MAO-A5, 10  mg
AlmotriptanAxert Almirall- Prodesfarma 5-HT 1B/D 5-HT 1F16  nM 70 % 1.6 +0,35 2,5  Stunden 3,6  h CYP2D6 CYP3A4 MAO-A6,25, 12,5  mg
EletriptanRelpax Pfizer5-HT 1B/D 5-HT 1F [ 48 ]1,3  nM 50% 3.9 +0,5 1–2  Stunden 3,6–5,5  h CYP3A420, 40, 80  mg
FrovatriptanFrova Frühlings 5-HT 1B/D4,0  nM 24–30 % 0,9 –1,53 2–4  Stunden 26  Stunden CYP1A22,5  mg

Zolmitriptan unterscheidet sich von anderen Triptanen, da es in einen aktiven N- Desmethyl-Metaboliten umgewandelt wird, der eine höhere Affinität zu den Serotonin-5-HT <sub>1D</sub>- und 5-HT <sub>1B</sub> -Rezeptoren aufweist; beide Substanzen haben eine biologische Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden. [ 25 ] In Studien werden neuere Triptane meist mit Sumatriptan verglichen. [ 24 ] Sie sind Sumatriptan aufgrund ihrer längeren Plasmahalbwertszeit und höheren oralen Bioverfügbarkeit überlegen , [ 49 ] weisen aber ein höheres Potenzial für zentralnervöse Nebenwirkungen auf. [ 2 ]

Donitriptan und Avitriptan wurden nie vermarktet.

Chemie

Chemische Strukturen von Triptanen und verwandten Verbindungen
Serotonin
Dimethyltryptamin
Sumatriptan
Rizatriptan
Naratriptan
Eletriptan
Donitriptan
Almotriptan
Frovatriptan
Avitriptan
Zolmitriptan
LY-334370
LY-344864
L-694247
IS-159

Triptane sind entweder Tryptamine oder eng verwandte Verbindungen. [ 50 ] Die meisten Triptane sind einfache Tryptamine. [ 50 ] Dazu gehören Sumatriptan , Rizatriptan , Donitriptan , Almotriptan , Zolmitriptan und L-694247 . [ 50 ] Bestimmte Triptane, darunter Eletriptan , Frovatriptan und LY-344864 , sind cyclisierte Tryptamine . [ 50 ] Andere Triptane, darunter Naratriptan , LY-334370 und Avitriptan , sind zwar eng mit Tryptaminen verwandt, aber technisch gesehen keine Tryptamine. Naratriptan und LY-334370 sind Piperidinylindole und keine Tryptamine, während Avitriptan anstelle der für Tryptamine typischen Ethylamin-Seitenkette eine cyclisierte Propylamin - Seitenkette aufweist . Eine Reihe von Triptanen, darunter Sumatriptan, Rizatriptan, Eletriptan, Almotriptan und Zolmitriptan, enthalten den psychedelischen Wirkstoff Dimethyltryptamin (DMT) in ihrer chemischen Struktur und sind somit DMT-Derivate. Triptane können als synthetische Analoga des Monoamin-Neurotransmitters Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) betrachtet werden . [ 50 ] Ein weiteres triptanähnliches Medikament ist IS-159 . [ 51 ]

Geschichte

Die Geschichte der Triptane begann mit der vermuteten Existenz des damals unbekannten Serotonins (5-Hydroxytryptamin, 5-HT). Ende der 1940er-Jahre identifizierten zwei Forschergruppen, eine in Italien und die andere in den Vereinigten Staaten, eine Substanz, die in den USA als Serotonin und in Italien als Enteramin bezeichnet wurde . Anfang der 1950er-Jahre wurde bestätigt, dass es sich bei beiden Substanzen um dieselbe handelte. Mitte der 1950er-Jahre wurde die Hypothese aufgestellt, dass Serotonin im zentralen Nervensystem (ZNS) von Tieren als Neurotransmitter fungiert . Untersuchungen zum Wirkmechanismus verliefen aufgrund fehlender experimenteller Methoden wenig erfolgreich. [ 49 ]

Später in den 1960er Jahren zeigten Studien, dass die durch Serotonin (5-HT), Noradrenalin und Ergotamin hervorgerufene Gefäßverengung Migräneattacken reduzieren kann. Patrick P. A. Humphrey und andere bei Glaxo begannen daraufhin, den 5-HT-Rezeptor zu erforschen, um einen direkteren 5-HT- Agonisten mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln.

Sie entwickelten und arbeiteten weiter an einem Migränemittel, das durch Aktivierung des 5-HT<sub> 1 </sub>-Rezeptors eine erwünschte Wirkung auf 5-HT<sub>2</sub> erzielen sollte. Diese Arbeiten führten zur Entwicklung von Sumatriptan, dem ersten selektiven 5-HT <sub> 1 </sub> -Agonisten, der sowohl an die 5-HT <sub>1D/B </sub> -Rezeptoren als auch – mit geringerer Affinität – an den 5-HT<sub> 1F</sub> -Rezeptor bindet. 1991 wurde Sumatriptan in den Niederlanden und 1993 in den USA für die klinische Anwendung zugelassen. Sein Wirkmechanismus war jedoch stets Gegenstand von Diskussionen und ist bis heute nicht vollständig geklärt. Später schlug Mike Moskowitz die Theorie der „neuronalen Extravasation“ vor, was den ersten Hinweis darauf lieferte, dass Sumatriptan eine direkte neuronale Wirkung bei Migräneattacken haben könnte. [ 52 ]

Sumatriptan wurde zum Prototyp für andere Triptane, die zur Verbesserung der Selektivität für die 5-HT 1D/B- Rezeptoren entwickelt wurden . [ 49 ]

Gesellschaft und Kultur

Diese Medikamente waren in den USA, Kanada und Großbritannien bisher nur auf Rezept erhältlich. Sumatriptan ist in Großbritannien seit Juni 2006 rezeptfrei verfügbar. [ 53 ] Der Markenname des rezeptfreien Produkts in Großbritannien lautet Imigran Recovery. Das Patent für Imitrex STATDose lief im Dezember 2006 aus, und injizierbares Sumatriptan war ab August 2008 als Generikum erhältlich. Sumavel Dosepro ist ein nadelfreies Sumatriptan-Injektionspräparat, das in den USA im Juli 2009 von der FDA zugelassen wurde. [ 20 ] Sumatriptan war in den USA Ende 2009 als Generikum erhältlich. In Rumänien war es unter dem Markennamen Imigran rezeptfrei erhältlich; seit August 2014 ist es dort jedoch verschreibungspflichtig. Zecuity, ein Sumatriptan-Pflaster zur transdermalen Anwendung, wurde im Januar 2013 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. [ 18 ] Das Sumatriptan-Nasenpulver wurde im Januar 2016 von der FDA zugelassen und ist seit Mai 2016 in den USA erhältlich. [ 54 ] Naratriptan ist in Deutschland und Brasilien rezeptfrei erhältlich.

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