3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase

Die 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3α-HSD) ist ein Enzym (1.1.1.50) ^{[ 1 ] [ 2 ]} , das im Stoffwechsel von Steroiden und nicht-steroidalen Verbindungen beim Menschen und anderen Organismen wie Bakterien ^{[ 3 ] [ 4 ]} , Pilzen, Pflanzen ^{[ 5 ] [ 6 ]} usw. eine Rolle spielt. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Ketosteroiden in 3α-Hydroxysteroide. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Es existieren verschiedene Proteinisoformen ( Isozyme ). ^{[ 9 ]}

Beim Menschen wird die 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase von mehreren verschiedenen Genen kodiert, wobei jedes Gen eine spezifische Isoform codiert. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Die am besten untersuchten Isoformen sind Typ 1 ( AKR1C4 ), Typ 2 ( AKR1C3 ) und Typ 3 ( AKR1C2 ). Jede dieser Isoformen weist eine Sequenzhomologie von über 70 % und gemeinsame Eigenschaften auf. Es handelt sich um monomere, lösliche Proteine, die aus etwa 320 Aminosäureresten bestehen und ein Molekulargewicht von etwa 34 ± 37 Kilodalton aufweisen . Obwohl diese Isoformen in ihrer Sequenz sehr ähnlich sind, zeigen sie einzigartige Reaktionsprofile. ^{[ 6 ] [ 1 ] [ 2 ]}

Obwohl beim Menschen möglicherweise weitere Isoformen existieren ^{[ 10 ] [ 12 ]} , zeigen RNA- Expressionsanalysen, dass das humane Isoenzym Typ 1 ( AKR1C4 ) ausschließlich in der Leber exprimiert wird, während Typ 3 ( AKR1C2 ) weiter verbreitet ist und neben der Leber auch in den Nebennieren, den Hoden, dem Gehirn, der Prostata und HaCaT- Keratinozyten vorkommt. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Die 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität wurde auch in Retinoldehydrogenasen nachgewiesen, die in mikrosomalen Fraktionen von Ratten- und Humangewebe vorkommen. Diese membrangebundenen Proteine ​​gehören zur Familie der kurzkettigen Dehydrogenasen/Reduktasen. Die 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivitäten dieser Retinoldehydrogenasen sind in intakten Säugetierzellen nahezu ausschließlich oxidativ und NAD⁺-spezifisch. ^{[ 13 ] [ 14 ]} NAD ist ein Coenzym, das in allen lebenden Zellen vorkommt und für die lebensnotwendigen Stoffwechselprozesse unerlässlich ist. NAD ist insbesondere an Redoxreaktionen beteiligt und transportiert Elektronen von einer Reaktion zur anderen. Das Coenzym existiert in zwei Formen: NAD⁺ (oxidierte Form) und NADH (reduzierte Form). NAD spielt somit eine Rolle bei der Energieproduktion über die Atmungskette sowie bei der Nukleinsäuresynthese. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Im Zusammenhang mit 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Enzymen bedeutet die Annahme, dass diese Enzyme NAD±-spezifisch sind, dass sie NAD in oxidierter oder reduzierter Form benötigen, um korrekt zu funktionieren. Dennoch ist die Aktivität dieser Enzyme in intakten Säugetierzellen fast ausschließlich oxidativ, da sie NAD als Coenzym für ihre Wirkung benötigen, während es in anderen (nicht-säugetierischen) Organismen in reduzierter Form vorliegen kann. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Beim Menschen weisen die Gene für die Proteinisoformen des Enzyms 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase eine gemeinsame Genstruktur auf, die charakteristisch für die Mitglieder der Aldo-Keto-Reduktase- Familie ist und mindestens neun konservierte Exon-Intron-Grenzen enthält. ^{[ 7 ] [ 19 ] [ 20 ]}

Unabhängig von der jeweiligen Isoform ist das Enzym 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase beim Menschen für die Synthese vieler wichtiger endogener Neurosteroide wie Allopregnanolon , Tetrahydrodeoxycorticosteron und 5α-Androstan-3α,17β-diol (auch bekannt als 3α-Androstandiol, abgekürzt 3α-Diol) unerlässlich. Die Aktivität dieses Enzyms gegenüber 3α-Diol ist nicht nur in den konventionellen Wegen der Androgenbiosynthese, sondern auch im alternativen Androgenweg von Bedeutung . ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 7 ]} Eine wichtige Enzymaktivität beim Menschen ist die Umwandlung eines der potentesten natürlichen Androgene, 5α-Dihydrotestosteron, in 3α-Diol, eine Verbindung mit deutlich geringerer biologischer Aktivität gegenüber dem Androgenrezeptor . ^{[ 21 ] [ 1 ] [ 2 ]} Dieses Enzym ist beim Menschen in seinen verschiedenen Proteinisoformen auch am Stoffwechsel von Glukokortikoiden , Gestagenen , Prostaglandinen , Gallensäurevorstufen und Xenobiotika beteiligt und spielt somit eine Rolle bei der Kontrolle einer Reihe aktiver Steroidspiegel in Zielgeweben. ^{[ 7 ]}

Bei nicht-menschlichen Spezies tragen 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen als Teil der NADPH/NAD±-abhängigen Oxidoreduktase-Familie zur Steroidogenese bei. Diese Enzyme katalysieren die Umwandlung von Ketonen in die entsprechenden sekundären Alkohole an verschiedenen Positionen steroidaler Substrate (3α-, 3β-, 11β-, 17β-, 20α- und 20β-Positionen des Steroidkerns) und spielen eine Doppelrolle sowohl bei der Synthese als auch bei der Deaktivierung von Steroiden. Einige sind zudem am Metabolismus verschiedener nicht-steroidaler Moleküle beteiligt. In Zielgeweben wandeln diese Dehydrogenasen inaktive Steroidhormone in ihre aktiven Formen um und umgekehrt. Diese Reaktionen regulieren die Aktivierung von Steroidhormonrezeptoren und beeinflussen nicht-genomische Signalwege. Somit fungieren 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen als Regulatoren, die die prä-rezeptorische Modulation der Steroidhormonaktivitäten in diesen Organismen ermöglichen. ^{[ 3 ]}