ABCA1

Der ATP-bindende Kassetten-Transporter ABCA1 (Mitglied 1 der humanen Transporter-Subfamilie ABCA), auch bekannt als Cholesterin-Efflux-Regulatorprotein (CERP), ist ein Protein , das beim Menschen durch das ABCA1- Gen kodiert wird . ^{[ 5 ]} Dieser Transporter ist ein wichtiger Regulator der zellulären Cholesterin- und Phospholipid- Homöostase .

Im Jahr 1998 entdeckten mehrere Forschungsgruppen, dass eine Mutation im ABCA1-Protein für die Tangier-Krankheit verantwortlich ist. Die Arbeitsgruppen von Gerd Schmitz in Deutschland ^{[ 6 ]} und Michael Hayden in British Columbia ^{[ 7 ]} nutzten Standardmethoden der Genetik und DNA aus Familienstammbäumen, um die Mutation zu lokalisieren. Die Arbeitsgruppe von Richard Lawn bei CV Therapeutics in Palo Alto, Kalifornien, verwendete damals relativ neue cDNA-Microarrays, um Genexpressionsprofile von Zelllinien gesunder und betroffener Personen zu analysieren ^{[ 8 ]} . Sie zeigten, dass Zelllinien von Patienten mit Tangier-Krankheit eine unterschiedliche Regulation des ABCA1-Gens aufwiesen. Die anschließende Sequenzierung des Gens identifizierte die Mutationen. Diese Gruppe erhielt für ihre Entdeckung eine Auszeichnung der American Heart Association ^{[ 9 ]} . Die Tangier-Krankheit wurde weltweit bei fast 100 Patienten diagnostiziert. Da über 100 verschiedene Mutationen im ABCA1-Gen identifiziert wurden, die zu dieser Krankheit führen, weisen die Patienten ein breites Spektrum an biochemischen und klinischen Phänotypen auf. ^{[ 10 ]}

Das von diesem Gen kodierte Membranprotein gehört zur Superfamilie der ATP-bindenden Kassetten-Transporter (ABC-Transporter) . ABC-Proteine ​​transportieren verschiedene Moleküle durch extra- und intrazelluläre Membranen. ABC-Gene werden in sieben verschiedene Unterfamilien unterteilt (ABCA, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Dieses Protein gehört zur ABCA-Unterfamilie. Mitglieder der ABCA-Unterfamilie bilden die einzige größere ABC-Unterfamilie, die ausschließlich in vielzelligen Eukaryoten vorkommt. Mit Cholesterin als Substrat fungiert dieses Protein als Cholesterin- Effluxpumpe im zellulären Lipidtransportweg. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Während die vollständige 3D-Struktur von ABCA1 noch weitgehend unbekannt ist, konnte der C-Terminus bereits teilweise aufgeklärt werden. Der C-Terminus von ABCA1 enthält eine PDZ-Domäne , die für die Vermittlung von Protein-Protein-Interaktionen verantwortlich ist, sowie ein VFVNFA-Motiv, das für die Lipid-Efflux-Aktivität essenziell ist. ^{[ 10 ]}

ABCA1 vermittelt den Efflux von Cholesterin und Phospholipiden zu lipidarmen Apolipoproteinen (ApoA1 und ApoE) ( reverser Cholesterintransport ), aus denen dann Lipoproteine ​​hoher Dichte (HDL) gebildet werden. Es vermittelt außerdem den Transport von Lipiden zwischen Golgi-Apparat und Zellmembran . Da dieses Protein im gesamten Körper benötigt wird, wird es ubiquitär als 220 kDa großes Protein exprimiert . Es kommt in höheren Konzentrationen in Geweben vor, die Lipide transportieren oder am Lipidumsatz beteiligt sind, wie Leber, Dünndarm und Fettgewebe. ^{[ 13 ]}

Faktoren, die auf die Expression des ABCA1-Transporters oder dessen posttranslationale Modifikation einwirken , sind auch an dessen nachfolgender Funktion beteiligt, wie beispielsweise Fettsäuren , Cholesterin sowie Zytokine und cAMP . ^{[ 14 ]} Adiponektin induziert den reversen Cholesterintransport über einen ABCA1-abhängigen Weg. ^{[ 15 ]} Weitere endogene Metaboliten, die in einem weniger engen Zusammenhang mit den ABCA1-Funktionen stehen, beeinflussen ebenfalls die Expression dieses Transporters, darunter Glukose und Bilirubin . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Wechselwirkungen zwischen Mitgliedern der Apolipoprotein-Familie und ABCA1 aktivieren mehrere Signalwege, darunter die JAK-STAT- , PKA- und PKC- Signalwege ^{[ 18 ].}

Es wurde berichtet, dass eine Überexpression von ABCA1 eine Resistenz gegenüber dem entzündungshemmenden Diarylheptanoid- Antioxidans Curcumin induziert . ^{[ 19 ]} Die Herunterregulierung von ABCA1 in seneszenten Makrophagen beeinträchtigt die Fähigkeit der Zellen, Cholesterin aus dem Zytoplasma zu entfernen, was dazu führt, dass die Zellen pathologische Atherogenese (Verdickung/Verhärtung der Blutgefäße) fördern, die „eine zentrale Rolle bei häufigen altersbedingten Erkrankungen wie Arteriosklerose, Krebs und Makuladegeneration spielt“ ^{[ 20 ].} Knockout-Mausmodelle der altersbedingten Makuladegeneration ( AMD) , die mit Agonisten behandelt wurden, welche ABCA1 erhöhen, zeigten in Funktionsverlust- und Funktionsgewinn-Experimenten die protektive Rolle einer erhöhten ABCA1-Expression bei der Regulation der Angiogenese in Augenerkrankungen. Daten von Patienten und Kontrollpersonen wurden verwendet, um die Übertragbarkeit der Mausbefunde auf die menschliche Erkrankung zu demonstrieren. ^{[ 21 ]}

Mutationen dieses Gens wurden mit der Tangier-Krankheit und familiärem HDL- Mangel in Verbindung gebracht. Es konnte gezeigt werden, dass ABCA1 bei der Tangier-Krankheit , die durch physiologische HDL-Mängel gekennzeichnet ist, reduziert ist. ^{[ 22 ] [ 23 ]} Die ABCA1- Genexpression in Leukozyten ist bei postmenopausalen Frauen unter Hormonersatztherapie (HRT) erhöht . ^{[ 24 ]} Auch in tumorassoziierten Astrozyten, die Glioblastome umgeben , ist die ABCA1-Expression erhöht und spielt eine wichtige Rolle für das Tumorwachstum. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

Klicken Sie unten auf Gene, Proteine ​​und Metaboliten, um zu den jeweiligen Artikeln zu gelangen. ^{[ § 1 ]}

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Statin- Wegbearbeitung

1. ^ Die interaktive Pfadkarte kann unter WikiPathways bearbeitet werden: "Statin_Pathway_WP430" .

Es wurde gezeigt, dass ABCA1 mit Folgendem interagiert :

• APOA1 , ^{[ 27 ]}
• APOE ,
• FADD , ^{[ 28 ]}
• SNTB2 , ^{[ 29 ]} und
• XPC . ^{[ 30 ]}

• ATP-bindende Kassetten-Transporter

• Lage des menschlichen ABCA1- Gens im UCSC Genome Browser .
• Details zum menschlichen ABCA1- Gen im UCSC Genome Browser .