Das Glioblastom , früher auch Glioblastoma multiforme ( GBM ) genannt , ist die aggressivste und häufigste Form von Hirntumoren und hat eine sehr schlechte Prognose. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Die ersten Anzeichen und Symptome eines Glioblastoms sind unspezifisch. [ 1 ] Dazu gehören Kopfschmerzen , Persönlichkeitsveränderungen, Übelkeit und Symptome , die einem Schlaganfall ähneln . [ 1 ] Die Symptome verschlimmern sich oft rasch und können bis zur Bewusstlosigkeit führen . [ 2 ]

Die Ursache der meisten Glioblastome ist unbekannt. [ 2 ] Seltene Risikofaktoren sind genetische Erkrankungen wie Neurofibromatose und Li-Fraumeni-Syndrom sowie eine vorangegangene Strahlentherapie . [ 2 ] [ 3 ] Glioblastome machen 15 % aller Hirntumoren aus . [ 1 ] Man geht davon aus, dass sie von Astrozyten ausgehen . [ 9 ] Die Diagnose erfolgt in der Regel durch eine Kombination aus Computertomographie (CT) , Magnetresonanztomographie (MRT ) und Gewebeprobe (Biopsie) . [ 1 ]

Es gibt keine bekannte Methode zur Vorbeugung dieser Krebsart. [ 3 ] Die Behandlung besteht üblicherweise aus einer Operation , gefolgt von einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie. [ 3 ] Das Medikament Temozolomid wird im Allgemeinen als Bestandteil der Chemotherapie empfohlen. [ 3 ] [ 4 ] [ 10 ] Die Teilnahme an klinischen Studien wird jedoch gemäß den aktuellen NCCN-Leitlinien bevorzugt, sofern verfügbar. [ 11 ] [ 12 ] Hochdosierte Steroide können zur Reduzierung von Schwellungen und zur Linderung von Symptomen eingesetzt werden. [ 1 ] Die operative Entfernung (Dekompression) des Tumors ist mit einer Verlängerung der Überlebenszeit um einige Monate verbunden. [ 13 ]

Trotz maximaler Behandlung tritt der Krebs fast immer wieder auf . [ 3 ] Die typische Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt 10–13 Monate, wobei weniger als 5–10 % der Betroffenen länger als fünf Jahre überleben. [ 14 ] [ 15 ] [ 5 ] Ohne Behandlung beträgt die Überlebenszeit typischerweise drei Monate. [ 16 ] Es handelt sich um die häufigste Krebsart, die im Gehirn entsteht, und nach dem Meningeom , das in den meisten Fällen gutartig ist , um den zweithäufigsten Hirntumor . [ 6 ] [ 17 ] Jährlich erkranken etwa 3 von 100.000 Menschen an dieser Krankheit. [ 3 ] Etwa 1 von 170 Menschen erkrankt im Laufe ihres Lebens an einem Hirntumor. [ 18 ] Das durchschnittliche Alter bei der Diagnose liegt bei 64 Jahren. [ 2 ] [ 3 ]

Anzeichen und Symptome

Häufige Symptome sind Krampfanfälle , Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen , Gedächtnisverlust , Persönlichkeits-, Stimmungs- oder Konzentrationsveränderungen sowie lokalisierte neurologische Probleme. [ 19 ] Die Art der Symptome hängt stärker von der Lage des Tumors als von seinen pathologischen Eigenschaften ab. Der Tumor kann schnell Symptome hervorrufen, verläuft aber gelegentlich auch asymptomatisch, bis er eine enorme Größe erreicht hat. [ 20 ]

Risikofaktoren

Die Ursache der meisten Fälle ist unklar. [ 2 ] Der bekannteste Risikofaktor ist die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung, wobei die Strahlung bei Computertomographie-Untersuchungen eine wichtige Ursache darstellt. [ 21 ] [ 22 ] Etwa 5 % der Fälle entwickeln sich aus bestimmten erblichen Syndromen. [ 19 ]

Genetik

Zu den seltenen Risikofaktoren zählen genetische Erkrankungen wie Neurofibromatose, Li-Fraumeni-Syndrom, tuberöse Sklerose oder Turcot-Syndrom . [ 19 ] Auch eine vorangegangene Strahlentherapie stellt einen Risikofaktor dar. [ 2 ] [ 3 ] Aus unbekannten Gründen tritt die Erkrankung häufiger bei Männern auf. [ 23 ]

Umwelt

Weitere Zusammenhänge bestehen unter anderem durch Passivrauchen , Pestizide und die Arbeit in der Erdölraffinerie oder der Kautschukherstellung . [ 19 ]

Glioblastome wurden mit den Viren SV40 [ 24 ] , HHV-6 [ 25 , 26 ] und Zytomegalievirus (CMV) [27] in Verbindung gebracht . Eine Infektion mit einem onkogenen CMV könnte sogar für die Entwicklung eines Glioblastoms notwendig sein . [ 28 , 29 ]

Andere

Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um festzustellen, ob der Verzehr von Pökelfleisch einen Risikofaktor darstellt. Bis 2003 konnte kein Risiko bestätigt werden. [ 30 ] Ebenso wurden die Exposition gegenüber Formaldehyd und elektromagnetischen Feldern in Wohnräumen, beispielsweise durch Mobiltelefone und elektrische Leitungen, als Risikofaktoren untersucht. Bis 2015 konnte kein Zusammenhang mit Glioblastomen nachgewiesen werden. [ 19 ] [ 31 ] [ 32 ]

Pathogenese

Der zelluläre Ursprung des Glioblastoms ist unbekannt. Aufgrund der Ähnlichkeiten in der Immunfärbung von Gliazellen und Glioblastomen wurde lange angenommen, dass Gliome wie das Glioblastom von glialen Stammzellen der subventrikulären Zone abstammen . Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass Astrozyten , Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und neuronale Stammzellen als Ursprungszellen in Frage kommen. [ 33 ] [ 34 ]

Glioblastome (GBM) entstehen üblicherweise in der weißen Substanz des Gehirns, wachsen schnell und können beträchtliche Größe erreichen, bevor Symptome auftreten. Da Gliazellen im Gehirn die Neuronen stützen, können sie sich teilen, vergrößern und Zellfortsätze entlang von Neuronen und Blutgefäßen ausbilden. Einmal entartet, neigen diese Zellen dazu, sich entlang bestehender Bahnen im Gehirn auszubreiten, typischerweise entlang der Faserbahnen der weißen Substanz, Blutgefäßen und des perivaskulären Raums . [ 35 ] Der Tumor kann in die Hirnhäute oder die Ventrikelwand einwachsen , was zu einem erhöhten Proteingehalt im Liquor (> 100 mg/dl) sowie gelegentlich zu einer Pleozytose von 10 bis 100 Zellen, hauptsächlich Lymphozyten , führt . Maligne Zellen im Liquor können (selten) in das Rückenmark gelangen oder eine meningeale Gliomatose verursachen. Eine Metastasierung von GBM über das zentrale Nervensystem hinaus ist jedoch äußerst selten. Etwa 50 % der Glioblastome (GBM) befallen mehr als einen Hirnlappen oder sind bilateral. Tumoren dieses Typs entstehen üblicherweise im Großhirn und können die klassische Infiltration des Corpus callosum aufweisen , wodurch ein Schmetterlingsgliom (bilaterales Gliom ) entsteht . [ 36 ]

Klassifizierung des Glioblastoms

Die Klassifizierung von Hirntumoren basierte traditionell auf der Histopathologie makroskopischer Ebene, gemessen an Hämatoxylin-Eosin-gefärbten Schnitten. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlichte 1979 die erste Standardklassifikation [ 37 ] und aktualisiert diese seither. Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems von 2007 [ 38 ] war die letzte, die hauptsächlich auf mikroskopischen Merkmalen beruhte. Die neue WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems von 2016 [ 39 ] markierte einen Paradigmenwechsel: Einige Tumoren wurden nun neben ihrer Zellmorphologie auch anhand ihrer genetischen Zusammensetzung definiert.

Im Jahr 2021 wurde die fünfte Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems veröffentlicht. Diese Aktualisierung eliminierte die Klassifizierung des sekundären Glioblastoms und ordnete diese Tumoren als Astrozytom, IDH-mutiert, Grad 4 neu zu. Nur noch Tumoren mit IDH-Wildtyp werden als Glioblastom klassifiziert. [ 40 ]

Merkmale des Glioblastoms, IDH-Wildtyp, WHO 4 [ 41 ]
Synonyme Glioblastom, GBM
Ursprungszelle Astrozyten
Medianes Alter bei der Diagnose ca. 62 Jahre
Geschlechterverhältnis 1.42:1
Mittlere Länge der Krankengeschichte bei Diagnosestellung 4 Monate
Medianes Gesamtüberleben
Operation + Strahlentherapie 9,9 Monate
Operation + Strahlentherapie + Chemotherapie 15 Monate
Standort Üblicherweise supratentoriell, selten Kleinhirn oder Rückenmark
Nekrose und mikrovaskuläre Proliferation Umfangreich
Zugehörige molekulare/genetische Mutationen TERT-Promotor-Mutation, kombinierter Zugewinn von Chromosom 7 und Verlust von Chromosom 10; EGFR-Amplifikation

Molekulare Veränderungen

Derzeit werden drei molekulare Subtypen des Glioblastoms anhand der Genexpression identifiziert: [ 42 ].

Erste Analysen der Genexpression hatten einen vierten neuronalen Subtyp aufgedeckt. [ 45 ] Weiterführende Analysen ergaben jedoch, dass dieser Subtyp nicht tumorspezifisch ist und möglicherweise auf eine Kontamination durch normale Zellen zurückzuführen ist. [ 42 ]

Viele weitere genetische Veränderungen wurden im Glioblastom beschrieben, die sich größtenteils auf zwei Signalwege konzentrieren: den RB- und den PI3K/AKT- Signalweg . [ 47 ] 68–78 % bzw. 88 % der Glioblastome weisen Veränderungen in diesen Signalwegen auf. [ 6 ]

Eine weitere wichtige Veränderung ist die Methylierung von MGMT , einem „Selbstmord“-DNA-Reparaturenzym. Die Methylierung beeinträchtigt die DNA-Transkription und die Expression des MGMT-Gens. Da das MGMT-Enzym aufgrund seines Selbstmordmechanismus nur eine DNA-Alkylierung reparieren kann, ist seine Reservekapazität gering, und die Methylierung des MGMT-Genpromotors beeinflusst die DNA-Reparaturkapazität erheblich. [ 48 ] [ 49 ] Die MGMT-Methylierung ist mit einem verbesserten Ansprechen auf die Behandlung mit DNA-schädigenden Chemotherapeutika wie Temozolomid assoziiert. [ 50 ]

Studien mittels genomweiter Profilierung haben gezeigt, dass Glioblastome eine bemerkenswerte genetische Vielfalt aufweisen. [ 51 ]

Mithilfe molekularer Untersuchungen konnten mindestens drei unterschiedliche Wege in der Entwicklung von Glioblastomen identifiziert werden.

  • Der erste Signalweg umfasst die Amplifikation und mutationsbedingte Aktivierung von Rezeptor-Tyrosinkinase- (RTK)-Genen, was zu einer Dysregulation der Wachstumsfaktor-Signalübertragung führt. Epithelialer Wachstumsfaktor (EGF), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor ( VEGF ) und vom Blutplättchen stammender Wachstumsfaktor ( PDGF ) werden alle von Transmembranproteinen, den sogenannten RTKs, erkannt. Zusätzlich können sie als Rezeptoren für Hormone, Zytokine und andere Signalwege fungieren.
  • Die zweite Methode beinhaltet die Aktivierung des intrazellulären Signalwegs, der als Phosphatidylinositol-3-OH-Kinase ( PI3K )/ AKT / mTOR bekannt ist und für die Kontrolle des Zellüberlebens von entscheidender Bedeutung ist.
  • Der dritte Signalweg ist durch die Inaktivierung des p53- und des Retinoblastom-(Rb)-Tumorsuppressorwegs definiert. [ 52 ]

Krebsstammzellen

In Glioblastomen wurden Zellen mit ähnlichen Eigenschaften wie Vorläuferzellen (Glioblastom- Krebsstammzellen ) gefunden. Aufgrund ihrer Präsenz und der diffusen Natur des Glioblastoms lassen sie sich nur schwer chirurgisch vollständig entfernen. Dies gilt als mögliche Ursache für die Resistenz gegenüber konventionellen Therapien und die hohe Rezidivrate. [ 53 ] Glioblastom-Krebsstammzellen weisen Ähnlichkeiten mit neuronalen Vorläuferzellen auf, da beide den Oberflächenrezeptor CD133 exprimieren . [ 54 ] CD44 kann in einer Untergruppe von Glioblastom-Tumorzellen ebenfalls als Marker für Krebsstammzellen verwendet werden. [ 55 ] Glioblastom-Krebsstammzellen scheinen eine erhöhte Resistenz gegenüber Radio- und Chemotherapie zu zeigen, die zumindest teilweise durch eine Hochregulierung der DNA-Schadensantwort vermittelt wird . [ 56 ]

Stoffwechsel

Das IDH1- Gen kodiert für das Enzym Isocitratdehydrogenase 1 und ist bei Glioblastomen nicht mutiert. Daher verhalten sich diese Tumoren im Vergleich zu IDH1-mutierten Astrozytomen aggressiver. [ 49 ]

Ionenkanäle

Darüber hinaus weist das Glioblastom zahlreiche Veränderungen in Genen auf, die für Ionenkanäle kodieren , darunter eine Hochregulation der Kaliumkanäle gBK und der Chloridkanäle ClC-3 . Es wird angenommen, dass Glioblastomzellen durch die Hochregulation dieser Ionenkanäle den Ionentransport über die Zellmembran und damit den H₂O-Transport durch Osmose fördern , was ihnen eine sehr schnelle Veränderung des Zellvolumens ermöglicht. Dies ist für ihr extrem aggressives, invasives Verhalten von Vorteil, da schnelle Anpassungen des Zellvolumens die Bewegung durch die gewundene extrazelluläre Matrix des Gehirns erleichtern. [ 57 ]

MicroRNA

Seit 2012 wird die RNA-Interferenz , üblicherweise mittels microRNA, in Zellkulturen, pathologischen Proben und präklinischen Tiermodellen des Glioblastoms untersucht. [ 58 ] Experimentelle Beobachtungen deuten zudem darauf hin, dass microRNA-451 ein wichtiger Regulator der LKB1 / AMPK -Signalübertragung in kultivierten Gliomzellen ist [ 59 ] und dass die Clusterbildung von miRNAs epigenetische Signalwege bei dieser Erkrankung steuert. [ 60 ]

Tumorgefäße

Das Glioblastom ( GBM) ist durch abnorme Gefäße mit gestörter Morphologie und Funktionalität gekennzeichnet. [ 61 ] Die hohe Permeabilität und die mangelhafte Perfusion der Gefäße führen zu einem unorganisierten Blutfluss innerhalb des Tumors und können eine verstärkte Hypoxie zur Folge haben. Dies aktiviert den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1-alpha ( HIF1A ) , einen zentralen Regulator der Tumoranpassung an Hypoxie [ 62 ] . HIF1A wiederum fördert das Tumorwachstum durch Prozesse wie Immunsuppression [ 61 , 63 ] und tumorbedingte Angiogenese (durch Stimulation des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) [ 64 ] ).

Diagnose

GBM im rechten Frontallappen, wie im CT-Scan sichtbar.
Sagittale MRT-Aufnahme mit Kontrastmittel eines Glioblastoms WHO Grad 4 bei einem 15-jährigen Jungen
Diagnostischer Algorithmus für diffuse Gliome [ 65 ]

In der MRT stellen sich Glioblastome häufig als ringförmig kontrastmittelaufnehmende Läsionen dar. Dieses Erscheinungsbild ist jedoch nicht spezifisch, da auch andere Läsionen wie Abszesse , Metastasen , tumorartige Multiple Sklerose und andere Erkrankungen ein ähnliches Bild aufweisen können. [ 66 ] Die definitive Diagnose eines vermuteten Glioblastoms (GBM) im CT oder MRT erfordert eine stereotaktische Biopsie oder eine Kraniotomie mit Tumorresektion und pathologischer Bestätigung. Da der Tumorgrad auf dem malignsten Anteil des Tumors basiert, kann eine Biopsie oder subtotale Tumorresektion zu einer Unterbewertung der Läsion führen. Die Darstellung der Tumordurchblutung mittels Perfusions-MRT und die Messung der Tumormetabolitenkonzentration mittels MR-Spektroskopie können in ausgewählten Fällen den diagnostischen Wert der Standard-MRT durch den Nachweis eines erhöhten relativen zerebralen Blutvolumens bzw. eines erhöhten Cholin-Peaks erweitern. Die Pathologie bleibt jedoch der Goldstandard für die Diagnose und molekulare Charakterisierung.

Die Unterscheidung zwischen Glioblastom und hochgradigem Astrozytom ist wichtig. Diese Tumoren entstehen spontan ( de novo ) und entwickeln sich nicht aus einem niedriggradigen Gliom, wie es bei hochgradigen Astrozytomen der Fall ist. [ 6 ] Glioblastome haben eine schlechtere Prognose und eine andere Tumorbiologie und können unterschiedlich auf Therapien ansprechen. Daher ist diese Unterscheidung entscheidend für die Bestimmung der Patientenprognose und der Therapie. [ 48 ] [ 67 ] [ 68 ] Astrozytome weisen eine Mutation in IDH1 oder IDH2 auf , während diese Mutation bei Glioblastomen nicht vorkommt. Daher sind IDH1- und IDH2- Mutationen ein nützliches Instrument zur Unterscheidung von Glioblastomen und Astrozytomen, da sie histopathologisch ähnlich sind und die Unterscheidung ohne molekulare Biomarker unzuverlässig ist. [ 49 ] IDH-Wildtyp-Glioblastome weisen in der Regel eine geringere OLIG2- Expression auf als IDH-mutierte niedriggradige Astrozytome. [ 69 ] Bei Patienten über 55 Jahren mit einem histologisch typischen Glioblastom ohne vorbestehendes niedriggradiges Gliom, mit nicht-mittelliniger Tumorlokalisation und erhaltener nukleärer ATRX- Expression genügt die immunhistochemische Negativität für IDH1 R132H für die Klassifizierung als IDH-Wildtyp-Glioblastom. [ 65 ] In allen anderen Fällen diffuser Gliome sollte nach fehlender IDH1-R132H-Immunreaktivität eine IDH1- und IDH2-DNA-Sequenzierung durchgeführt werden, um das Vorliegen nicht-kanonischer Mutationen nachzuweisen oder auszuschließen. [ 65 ] Diffuse astrozytäre Gliome vom IDH-Wildtyp ohne mikrovaskuläre Proliferation oder Nekrose sollten auf EGFR-Amplifikation, TERT-Promotor-Mutation und eine +7/–10-zytogenetische Signatur als molekulare Merkmale von IDH-Wildtyp-Glioblastomen untersucht werden. [ 65 ]

  • Histopathologie eines Glioblastoms mit hochgradigen Astrozytommerkmalen wie ausgeprägtem Kernpleomorphismus, multiplen Mitosen (eine am weißen Pfeil) und mehrkernigen Zellen (eine am schwarzen Pfeil). Die Zellen zeigen in der H&E-Färbung eine unregelmäßige Anordnung in einem rosa fibrillären Hintergrund.
    Histopathologie eines Glioblastoms mit hochgradigen Astrozytommerkmalen wie ausgeprägtem Kernpleomorphismus, multiplen Mitosen (eine am weißen Pfeil) und mehrkernigen Zellen (eine am schwarzen Pfeil). Die Zellen zeigen in der H&E-Färbung eine unregelmäßige Anordnung in einem rosa fibrillären Hintergrund.
  • Die histopathologische Untersuchung bei geringerer Vergrößerung zeigt Nekrosen, die von Pseudopalisaden aus Tumorzellen umgeben sind, was die Diagnose eines Glioblastoms und nicht eines anaplastischen Astrozytoms rechtfertigt.
    Die histopathologische Untersuchung bei geringerer Vergrößerung zeigt Nekrosen, die von Pseudopalisaden aus Tumorzellen umgeben sind, was die Diagnose eines Glioblastoms und nicht eines anaplastischen Astrozytoms rechtfertigt.

Verhütung

Es gibt keine bekannten Methoden zur Vorbeugung von Glioblastomen. [ 3 ] Im Gegensatz zu einigen anderen Krebsarten treten Gliome meist ohne Vorwarnung auf, und es gibt keine bekannten Möglichkeiten, sie zu verhindern. [ 70 ]

Behandlung

Management des IDH-Wildtyp-Glioblastoms, WHO-Grad 4. KPS, Karnofsky-Performance-Status. [ 65 ]

Die Behandlung von Glioblastomen ist aufgrund mehrerer Komplikationen schwierig: [ 71 ]

  • Die Tumorzellen sind resistent gegen herkömmliche Therapien.
  • Das Gehirn ist anfällig für Schäden durch konventionelle Therapien.
  • Das Gehirn besitzt nur eine begrenzte Fähigkeit zur Selbstreparatur.
  • Viele Medikamente können die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden , um auf den Tumor einzuwirken.

Die Behandlung primärer Hirntumoren besteht aus palliativer (symptomatischer) Versorgung und Therapien zur Verbesserung des Überlebens.

Symptomatische Therapie

Die unterstützende Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der neurologischen Funktion des Patienten. Die wichtigsten unterstützenden Medikamente sind Antikonvulsiva und Kortikosteroide .

  • Historisch gesehen erhielten etwa 90 % der Patienten mit Glioblastom eine antikonvulsive Therapie, obwohl diese nur bei schätzungsweise 40 % der Patienten tatsächlich notwendig war. Neurochirurgen empfehlen, Antikonvulsiva nicht prophylaktisch zu verabreichen, sondern erst nach dem Auftreten eines Krampfanfalls zu verschreiben. [ 72 ] Bei Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit einer Strahlentherapie erhalten, können schwere Hautreaktionen wie Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom auftreten .
  • Kortikosteroide, üblicherweise Dexamethason , können peritumorale Ödeme reduzieren (durch Umstrukturierung der Blut-Hirn-Schranke), den Masseneffekt verringern und den intrakraniellen Druck senken, wodurch Kopfschmerzen oder Schläfrigkeit abnehmen.

Operation

Glioblastom vor (links) und nach (rechts) Resektion

Die Operation ist der erste Behandlungsschritt bei Glioblastomen. Ein durchschnittlicher GBM-Tumor enthält 10 <sup>11</sup> Zellen, deren Anzahl nach der Operation im Durchschnitt auf 10<sup> 9 </sup> Zellen reduziert wird (eine Reduktion um 99 %). Zu den Vorteilen der Operation zählen die Resektion zur pathologischen Diagnose, die Linderung von Symptomen, die durch den Tumordruck bedingt sind, und die potenzielle Entfernung des Tumors, bevor eine sekundäre Resistenz gegen Radio- und Chemotherapie auftritt. [ 73 ]

Je größer der Umfang der Tumorentfernung, desto besser. Retrospektive Analysen zeigen, dass die Entfernung von 98 % oder mehr des Tumors mit einer signifikant längeren gesunden Zeit verbunden ist als die Entfernung von weniger als 98 % des Tumors. [ 74 ] Die Chancen auf eine nahezu vollständige initiale Tumorentfernung können erhöht werden, wenn die Operation mithilfe des Fluoreszenzfarbstoffs 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) gesteuert wird . [ 75 ] [ 76 ] GBM-Zellen sind bei der Diagnose weit im Gehirn infiltriert, und trotz einer vollständigen Resektion des sichtbaren Tumors entwickeln die meisten GBM-Patienten später Rezidive, entweder in der Nähe des ursprünglichen Tumors oder an weiter entfernten Stellen im Gehirn. Nach der Operation werden andere Therapieformen, typischerweise Bestrahlung und Chemotherapie, eingesetzt, um das Wiederauftreten der Erkrankung durch Schädigung der DNA der sich schnell teilenden GBM-Zellen zu unterdrücken und zu verlangsamen. [ 77 ]

Bei 60–85 % der Glioblastom-Patienten treten nach der Operation krebsbedingte kognitive Beeinträchtigungen auf, die sich auf Probleme mit exekutiven Funktionen, verbaler Flüssigkeit, Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit beziehen. [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] Diese Symptome können durch kognitive Verhaltenstherapie [ 81 ] [ 79 ] , körperliche Bewegung, Yoga und Meditation behandelt werden. [ 81 ] [ 79 ] [ 82 ]

Strahlentherapie

Bestrahlungsplanung für Glioblastome. GTV: Bruttotumorvolumen, CTV: klinisches Zielvolumen, PTV: Planungsvolumen.

Nach der Operation ist die Strahlentherapie die wichtigste Behandlungsoption für Patienten mit Glioblastom. Sie wird üblicherweise zusammen mit Temozolomid verabreicht . [ 10 ] Eine wegweisende klinische Studie aus den frühen 1970er Jahren zeigte, dass von 303 GBM-Patienten, die randomisiert entweder einer Strahlentherapie oder der bestmöglichen medikamentösen Therapie zugeteilt wurden, die Patienten mit Strahlentherapie ein mehr als doppelt so hohes medianes Überleben aufwiesen wie die Patienten ohne Strahlentherapie. [ 83 ] Nachfolgende klinische Studien haben versucht, auf der Grundlage der Kombination aus Operation und anschließender Strahlentherapie aufzubauen. Die Ganzhirnbestrahlung bietet im Vergleich zur präziseren und zielgerichteten dreidimensionalen konformalen Strahlentherapie keine Vorteile. [ 84 ] Eine Gesamtdosis von 60–65 Gy hat sich als optimal für die Behandlung erwiesen. [ 85 ]

GBM-Tumoren sind dafür bekannt, hypoxische Gewebezonen zu enthalten , die gegenüber Strahlentherapie hochresistent sind. Verschiedene Ansätze zur Anwendung von Chemotherapie-Radiosensibilisatoren wurden verfolgt, jedoch mit begrenztem Erfolg (Stand: 2016). Seit 2010 umfassen neuere Forschungsansätze präklinische und klinische Untersuchungen zur Verwendung von sauerstoffdiffusionsfördernden Verbindungen wie trans-Natriumcrocetinat als Radiosensibilisatoren [ 86 ] , und seit 2015 läuft eine klinische Studie [ 87 ] . Die Bor-Neutroneneinfangtherapie wurde als alternative Behandlungsmethode für Glioblastome getestet, findet aber keine gängige Anwendung.

Chemotherapie

Die meisten Studien zeigen keinen Nutzen durch die zusätzliche Gabe einer Chemotherapie. Eine große klinische Studie aus dem Jahr 2005 mit 573 Teilnehmern, die randomisiert entweder eine Standardbestrahlung oder eine Bestrahlung plus Temozolomid-Chemotherapie erhielten, zeigte jedoch, dass die Gruppe, die Temozolomid erhielt, ein medianes Überleben von 14,6 Monaten aufwies, im Vergleich zu 12,1 Monaten in der Gruppe, die nur Bestrahlung erhielt. [ 10 ] [ 88 ] Dieses Behandlungsschema wurde zum Standard für die meisten Fälle von Glioblastom, bei denen der Patient nicht an einer klinischen Studie teilnimmt . [ 89 ] [ 90 ]

Temozolomid kann das Überleben verlängern, hat aber nur eine begrenzte Wirkung bei Patienten mit MGMT-unmethylierten Tumoren. [ 91 ] Antiangiogene Therapien mit Medikamenten wie Bevacizumab lindern die Symptome, scheinen aber das Gesamtüberleben von Glioblastompatienten nicht zu beeinflussen. Eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2018 kam zu dem Schluss, dass der Gesamtnutzen antiangiogener Therapien unklar ist. [ 92 ] Bei älteren Erwachsenen mit neu diagnostiziertem Glioblastom in gutem Allgemeinzustand erzielt die simultane und adjuvante Chemoradiotherapie das beste Gesamtüberleben, ist aber mit einem höheren Risiko für hämatologische Nebenwirkungen verbunden als die alleinige Strahlentherapie. [ 93 ]

Immuntherapie

Phase-3-Studien zu T-Zell-gerichteten Immuntherapien bei Glioblastomen sind größtenteils gescheitert. [ 94 ] Dies könnte auf das Vorhandensein eines spezifischen Zustands tolerierter T-Zellen bei Glioblastompatienten zurückzuführen sein, die auf solche Immuntherapien nicht ansprechen. [ 95 ]

Andere Verfahren

Die Wechselfeldtherapie ist eine von der FDA zugelassene Behandlungsmethode für neu diagnostizierte [ 96 ] und rezidivierende Glioblastome. [ 97 ] Im Jahr 2015 berichteten erste Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie zur Wechselfeldtherapie in Kombination mit Temozolomid bei neu diagnostizierten Glioblastomen über eine dreimonatige Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und eine fünfmonatige Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur alleinigen Temozolomid-Therapie. [ 98 ] [ 99 ] Dies war die erste große Studie seit zehn Jahren, die eine Verbesserung des Überlebens in diesem Kontext nachweisen konnte. [ 99 ] Trotz dieser Ergebnisse ist die Wirksamkeit dieses Ansatzes unter Medizinern weiterhin umstritten. [ 100 ] Ein besseres Verständnis der Wirkmechanismen der Wechselfeldtherapie und Ergebnisse laufender Phase-III-Studien zu extrakraniellen Tumoren könnten jedoch zukünftig zu einer breiteren klinischen Akzeptanz der Glioblastomtherapie beitragen. [ 101 ]

Die Forschung zur Verwendung von Nanopartikeln, um potenziell die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und verschiedene Behandlungsarten, einschließlich Chemotherapie und Immuntherapie, zu verabreichen, ist im Gange. [ 102 ]

Es wurden Studien zu den Vorteilen von Bewegung und Physiotherapie für Patienten mit Glioblastom durchgeführt. Patienten sind sich möglicherweise nicht der Möglichkeiten zur Verbesserung ihrer Lebensqualität bewusst oder erkennen aufgrund von Depressionen oder Verzweiflung angesichts der Diagnose einer unheilbaren Krankheit den Nutzen von Physiotherapie nicht. Dennoch hat die Forschung gezeigt, dass Bewegung und Physiotherapie die Lebensqualität von Menschen mit Glioblastom verbessern können. [ 103 ]

Prognose

Die häufigste Überlebenszeit nach der Diagnose beträgt 10 bis 13 Monate (neuere Forschungsergebnisse deuten jedoch auf eine mediane Überlebenszeit von 15 Monaten hin) [ 104 ] [ 105 ] [ 8 ] , wobei weniger als 1–3 % der Betroffenen länger als fünf Jahre überleben [ 2 ] [ 5 ] [ 106 ] . In den Vereinigten Staaten lag die Fünf-Jahres-Überlebensrate zwischen 2012 und 2016 bei 6,8 % [ 5 ] . Ohne Behandlung beträgt die Überlebenszeit typischerweise drei Monate [ 16 ] . Vollständige Heilungen sind extrem selten, wurden aber beschrieben [ 107 ] [ 108 ] .

Ein höheres Alter (> 60 Jahre) geht mit einer schlechteren Prognose einher. Der Tod tritt in der Regel aufgrund einer ausgedehnten Tumorinfiltration mit Hirnödem und erhöhtem Hirndruck ein . [ 109 ]

Ein guter initialer Karnofsky-Performance-Status (KPS) und die MGMT- Methylierung korrelieren mit einem längeren Überleben. [ 109 ] Mittels DNA-Analyse kann bei Glioblastomen festgestellt werden, ob der Promotor des MGMT -Gens methyliert ist . Patienten mit einem methylierten MGMT-Promotor weisen ein längeres Überleben auf als solche mit einem unmethylierten MGMT-Promotor, was unter anderem auf eine erhöhte Sensitivität gegenüber Temozolomid zurückzuführen ist. [ 110 ]

Langfristige Vorteile wurden auch mit Patienten in Verbindung gebracht, die sich einer Operation, Strahlentherapie und einer Chemotherapie mit Temozolomid unterziehen. [ 109 ] Es ist jedoch weiterhin vieles unklar, warum manche Patienten mit Glioblastom länger überleben. Ein Alter unter 50 Jahren ist mit einem längeren Überleben bei Glioblastomen assoziiert, ebenso wie eine Resektion von über 98 % des Tumors, die Anwendung einer Chemotherapie mit Temozolomid und ein besserer Karnofsky-Index (KPS). Eine aktuelle Studie bestätigt, dass ein jüngeres Alter mit einer deutlich besseren Prognose verbunden ist, wobei ein kleiner Teil der Patienten unter 40 Jahren eine populationsbezogene Heilung erreicht. Heilung wird angenommen, wenn das Sterberisiko einer Person wieder dem der Normalbevölkerung entspricht; bei Glioblastomen geht man davon aus, dass dies nach 10 Jahren der Fall ist. [ 108 ]

Die Neuroonkologie der UCLA veröffentlicht Echtzeit-Überlebensdaten für Patienten mit dieser Diagnose. [ 111 ]

Einer Studie aus dem Jahr 2003 zufolge lässt sich die Prognose des Glioblastoms anhand des Karnofsky-Performance-Status (KPS), des Patientenalters und der Behandlung in drei Untergruppen einteilen. [ 112 ]

Rekursive Partitionierungsanalyse (RPA) KlasseDefinitionHistorische mittlere ÜberlebenszeitHistorisches 1-Jahres-ÜberlebenHistorisches 3-Jahres-ÜberlebenHistorisches 5-Jahres-Überleben
IIIAlter < 50, KPS ≥ 9017,1 Monate70 %20 %14%
IVAlter < 50, KPS < 9011,2 Monate46 %7%4%
Alter ≥ 50 Jahre, KPS ≥ 70, chirurgische Entfernung bei guter neurologischer Funktion
V + VIAlter ≥ 50 Jahre, KPS ≥ 70, chirurgische Entfernung bei eingeschränkter neurologischer Funktion7,5 Monate28 %1%0 %
Alter ≥ 50 Jahre, KPS ≥ 70, keine chirurgische Entfernung
Alter ≥ 50, KPS < 70

Epidemiologie

In den USA lag die jährliche Inzidenz von Glioblastomen (GBM) im Zeitraum 2004–2013 bei drei Fällen pro 100.000 Einwohner, wobei regionale Unterschiede bestanden. [ 3 ] [ 113 ] In England verdoppelte sich die Inzidenz zwischen 1995 und 2015. [ 114 ]

Das Glioblastom (GBM) ist nach dem Meningeom der zweithäufigste Tumor des zentralen Nervensystems . [ 17 ] Es tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf. [ 2 ] [ 3 ] Obwohl das mittlere Alter bei der Diagnose 64 Jahre beträgt, [ 2 ] [ 3 ] war die Kategorie der Hirntumoren im Jahr 2014 bei Amerikanern unter 20 Jahren die zweithäufigste Krebserkrankung nach der Leukämie . [ 115 ]

Geschichte

Der Begriff Glioblastoma multiforme wurde 1926 von Percival Bailey und Harvey Cushing eingeführt . Er basiert auf der Annahme, dass der Tumor von primitiven Vorläuferzellen der Gliazellen ( Glioblasten ) ausgeht und sein Erscheinungsbild aufgrund von Nekrosen, Hämorrhagien und Zysten (multiform) sehr variabel ist. [ 116 ]

Forschung

Gentherapie

Die Gentherapie wurde als Behandlungsmethode für Glioblastome erforscht. Während Tiermodelle und klinische Studien der frühen Phase erfolgreich verliefen, waren bis 2017 alle in Phase-III-Studien getesteten Gentherapeutika für Glioblastome gescheitert. [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] Wissenschaftler haben die Kern-Schale-nanostrukturierten LPLNP-PPT (Long Persistent Luminescence Nanoparticles ; PPT steht für Polyetherimid, PEG und Transaktivator der Transkription, TRAIL für den humanen Tumornekrosefaktor-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden [ 120 ] ) für eine effektive Genübertragung und -verfolgung entwickelt und positive Ergebnisse erzielt. Es handelt sich dabei um einen TRAIL-Liganden, der so kodiert ist, dass er die Apoptose von Krebszellen, insbesondere von Glioblastomzellen, induziert. Obwohl sich diese Studie im Jahr 2017 noch in der klinischen Prüfungsphase befand, hat sie diagnostische und therapeutische Funktionalitäten aufgezeigt und wird großes Interesse für klinische Anwendungen in der Stammzelltherapie wecken. [ 121 ]

Weitere Gentherapieansätze, darunter die Suizidgentherapie, wurden im Zusammenhang mit Glioblastomen untersucht. Die Suizidgentherapie ist ein zweistufiges Verfahren: Zunächst wird ein fremdes Enzymgen in die Krebszellen eingebracht, anschließend wird es mit einem Prodrug aktiviert, das in den Krebszellen toxische Wirkungen hervorruft und so zum Zelltod führt. Dieser Ansatz war in Tiermodellen und kleineren klinischen Studien erfolgreich, zeigte aber in größeren klinischen Studien keinen Überlebensvorteil. Der Einsatz neuer, effizienterer Vektoren und Suizidgen-Prodrug-Systeme könnte den klinischen Nutzen dieser Therapien verbessern. [ 122 ]

Onkolytische Virotherapie

Die onkolytische Virotherapie ist eine neuartige Behandlungsmethode, die sich in der präklinischen und klinischen Erprobung befindet. Verschiedene Viren, darunter Herpes-simplex-Virus, Adenovirus, Poliovirus und Reovirus, werden derzeit in Phase-I- und Phase-II-Studien zur Therapie des Glioblastoms getestet und haben eine Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt. [ 123 ]

Intranasale Arzneimittelverabreichung

Die direkte nasale Verabreichung von Medikamenten ins Gehirn wird erforscht, um höhere und hoffentlich wirksamere Wirkstoffkonzentrationen im Gehirn zu erreichen. [ 124 ] [ 125 ] Eine klinische Phase-I/II-Studie mit Glioblastom-Patienten in Brasilien untersuchte die Wirkung des Naturstoffs Perillylalkohol zur intranasalen Verabreichung als Aerosol . Die Ergebnisse waren vielversprechend [ 124 ] [ 126 ] [ 127 ] , und 2016 wurde in den USA eine ähnliche Studie zur NEO100-Therapie initiiert. [ 128 ] Bis 2021 zeigten erste Studien an Tieren eine erfolgreiche Medikamentenverabreichung [ 129 ] , und nachdem die FDA das Zulassungsverfahren beschleunigt hatte, begannen 2025 die klinischen Phase-II-Studien am Menschen. [ 130 ] [ 131 ] In der Literatur zu neuartigen Behandlungsmechanismen konzentrierte sich 2022 ein vielversprechendes Forschungsgebiet auf den potenziellen Einsatz von Nanotechnologie zur intranasalen Verabreichung von doppelsträngiger RNA und microRNA an betroffenes Gewebe und damit zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke . Die meisten Studien dieser Art befanden sich in der präklinischen Phase. [ 132 ]

Im Jahr 2024 zeigte eine Studie, dass die intranasale Verabreichung eines Ferritin-basierten Nanovektors an Mäuse erfolgreich war und dass die Behandlung mit dieser Methode die Tumorgröße um 20 % verringerte und die Überlebensdauer statistisch signifikant verlängerte. Ähnliche Studien laufen derzeit. [ 133 ]

Enhancer-RNAs (eRNAs)

Enhancer-RNAs (eRNAs), eine Klasse nicht-kodierender RNAs, die von Enhancer-Regionen transkribiert werden, haben sich als wichtige Regulatoren der Genexpression im Glioblastom erwiesen. Jüngste Studien unterstreichen ihre Rolle bei der Modulation onkogener Signalwege, darunter die JAK-STAT-Signalkaskade, die für die Tumorprogression und Therapieresistenz von zentraler Bedeutung ist. [ 134 ] [ 135 ] Beispielsweise wurden CYP1B1-AS1 und AC003092.1 als eRNAs identifiziert, die mit einer ungünstigen Prognose und der Modulation der Immunmikroumgebung im Glioblastom assoziiert sind. [ 14 ]

TMZR1-eRNA, eine vom STAT3-Locus transkribierte eRNA, reguliert direkt die STAT3-Expression, einen Schlüsselfaktor für die Temozolomid(TMZ)-Resistenz beim Glioblastom. Die Hemmung von TMZR1-eRNA reduzierte die STAT3-mRNA- und Proteinspiegel und sensibilisierte Tumorzellen für die TMZ-induzierte Apoptose. Bemerkenswerterweise ist TMZR1-eRNA im Glioblastom überexprimiert, jedoch nur minimal in gesundem Hirngewebe und peripheren Blutzellen, was auf ein tumorspezifisches therapeutisches Ziel hindeutet. [ 136 ]

Therapeutika auf Nanopartikelbasis

Ein Übersichtsartikel aus dem Jahr 2025 hebt die rasanten Fortschritte beim Einsatz von synthetischen Nanopartikeln wie Liposomen, polymeren Mizellen, Dendrimeren sowie metallischen und magnetischen Partikeln hervor, um Chemotherapeutika, Gene und Immunmodulatoren durch die Blut-Hirn-Schranke direkt zu Glioblastomzellen zu transportieren. Präklinische Studien berichten von verbesserten Wirkstoffkonzentrationen im Tumor und reduzierter systemischer Toxizität, was darauf hindeutet, dass die Nanotechnologie bestehende Behandlungsschemata wie Chirurgie, Strahlentherapie und Temozolomid ergänzen könnte. [ 137 ]

Siehe auch

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