Barry Victor Lloyd Potter (geb. 1953) MAE FMedSci ist ein britischer Chemiker und Professor für Medizinische und Biologische Chemie [ 1 ] am Department für Pharmakologie der Universität Oxford , Wellcome Trust Senior Investigator und Fellow des University College, Oxford . [ 2 ]

Frühes Leben und Bildung

Potter wurde in Brighton , Sussex, geboren und besuchte die Hove County Grammar School . [ 3 ] Er erhielt ein Open Exhibition-Stipendium für das Worcester College der Universität Oxford , um Chemie zu studieren, und schloss sein Studium mit einem Bachelor of Arts (mit Auszeichnung) ab (später folgte ein Master ) . Zudem wurde ihm der Preis für die beste Abschlussarbeit im zweiten Teil des Studiums in Organischer Chemie verliehen . Er promovierte am Wolfson College in Oxford , wo er auch ein Graduiertenstipendium erhielt und später als Junior Research Fellow tätig war. Seine Forschung zur Stereochemie enzymkatalysierter Phosphoryltransferreaktionen führte er im Dyson Perrins Laboratory unter der Leitung von Gordon Lowe FRS durch. [ 5 ] Anschließend wurde ihm von der Universität Oxford für seine bis 1992 in Studies in Biological Chemistry veröffentlichten Arbeiten der Doktortitel (DSc) verliehen . [ 6 ]

Karriere und Forschung

Potter war zunächst als Postdoktorand in Oxford tätig und erhielt anschließend ein Stipendium der Royal Society für einen Forschungsaufenthalt am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin (heute Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Wissenschaften ) in Göttingen bei Professor Fritz Eckstein im Bereich Nukleinsäure- und Molekularbiologie. Später wurde er dort zum Wissenschaftlichen Mitarbeiter ernannt. Er war Dozent für Biologische Chemie am Fachbereich Chemie der Universität Leicester , Forschungsstipendiat des Lister Institute of Preventive Medicine [ 7 ] und hatte über 20 Jahre lang den Lehrstuhl für Medizinische Chemie an der Universität Bath inne, zunächst als Forschungsprofessor des Lister Institute, wo er derzeit Gastprofessor ist . Bis 2015 war er Gastprofessor für Medizinische und Biologische Chemie an der Universität Oxford. Seine Forschung, die sich vorwiegend der synthetischen organischen Chemie widmet , ist hochgradig interdisziplinär an den Schnittstellen von Chemie, Biologie und Medizin und umfasst Medizinische und Biologische Chemie , Chemische Biologie sowie Wirkstoffdesign , -forschung und -entwicklung, insbesondere in den Bereichen Onkologie und Frauengesundheit .

Er ist insbesondere bekannt für seine enzymmechanistischen Arbeiten zur Stereochemie von Enzymreaktionen , die Phosphatgruppen übertragen, z. B. Kinasen , Phosphatasen , Polymerasen , Nukleasen usw., sowie für seine Pionierarbeit bei der Anwendung synthetischer chiraler isotopomerer Phosphate unter Verwendung sowohl stabiler Isotope von 16 O-Sauerstoff im [ 16 O, 17 O, 18 O] - Ansatz als auch unter Verwendung des 18 O-Isotops in Kombination mit Schwefel im [ 16 O, 18 O, S] - Ansatz und im [ 16 O, 18 O] - Ansatz für internukleotidische Verknüpfungen; und die Anwendung synthetischer und biologischer Chemietechniken auf die zelluläre Signalübertragung durch die Untersuchung der Kalzium freisetzenden sekundären Botenstoffe Inositoltrisphosphat (IP 3 ), cyclisches Adenosin-5'-diphosphat-Ribose ( cADPR ), Nicotinsäure-Adenin-Diphosphat-Ribose-2'-phosphat ( NAADP ) und Adenosin-5'-diphosphat-Ribose (ADPR) sowie darüber hinaus auf breiterer Ebene in der Nukleotid- und Kohlenhydratchemie .

Im Rahmen seiner Forschung zur Wirkstoffentwicklung identifizierte Potter als eines der ersten klinisch relevanten Wirkstoffziele die Steroidsulfatase (STS) [ 8 ]. Der erste potente Inhibitor, das Steroidsulfamat EMATE , wurde von der Arbeitsgruppe um Potter entwickelt und synthetisiert [ 9 ] . Solche synthetischen, direkt am aktiven Zentrum wirkenden, irreversiblen und zeitabhängigen steroidalen und nicht-steroidalen Inaktivatoren des Enzyms wurden in klinischen Studien erprobt [ 10 ] und in die pharmazeutische Industrie überführt. Diese Arbeit in Zusammenarbeit mit Michael J. Reed führte zu Sulfamat-basierten Medikamenten wie Irosustat ( BN83495 , STX64 ) [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] und E2MATE ( PGL2001 ), die in zahlreichen klinischen Studien in Großbritannien, Europa, den USA und Australien im Bereich der Frauengesundheit untersucht wurden , unter anderem zur Hormonersatztherapie und bei Endometriose [ 14 ] [ 15 ] , postmenopausalem ER+ -hormonabhängigem Brustkrebs [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] , fortgeschrittenem/metastasiertem oder rezidivierendem Östrogenrezeptor-positivem Endometriumkarzinom [ 21 ] [ 22 ] und kastrationsresistentem Prostatakrebs [ 23 ] [ 24 ] . Irosustat wurde außerdem als Kombinationstherapie mit einem oralen Tyrosinkinase-Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors zur Behandlung von … evaluiert. Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs . [ 25 ] Irosustat befindet sich weiterhin in der klinischen Entwicklung. E2MATE/PGL2001 wurde gut vertragen, und erste klinische Studien zur Endometriose zeigten, dass lokale Weichteilsarkome im Endometrium durch eine einmalige Gabe von nur 4 mg/Woche des Medikaments allein um 91 % und in Kombination mit einem Gestagen um 96 % reduziert werden konnten. [ 15 ]Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit zwei parallelen Gruppen wurde an 20 klinischen Zentren in Ungarn, Rumänien und Polen initiiert. [ 14 ] Die Ergebnisse stehen noch aus. In randomisierten Phase-II-Studien mit Irosustat im Vergleich zur Standardtherapie (Megestrolacetat) bei Patientinnen mit rezidivierendem/metastasiertem Endometriumkarzinom nach der Menopause zeigte sich eine klinische Wirksamkeit und ein gutes Sicherheitsprofil. Der pharmakodynamische Wirksamkeitsnachweis für Irosustat wurde bei Prostatakrebs-Patienten durch die Suppression der nicht-sulfatierten Androgene Testosteron , Androstendiol und DHEA erbracht . Die jüngsten klinischen Studien IRIS [ 26 ] und IPET [ 27 ] zu Brustkrebs [ 19 , 20 ] erreichten ihre klinischen Endpunkte; die Ergebnisse wurden diskutiert [ 28 , 29 ] , und ein klinischer Nutzen von Irosustat wurde sowohl als Monotherapie bei frühem Brustkrebs als auch in Kombination mit einem Aromatasehemmer nachgewiesen . Weitere Versuche sind notwendig.

Potter war 1997 Mitbegründer des Universitäts-Spin-offs Sterix Limited [ 30 ] , einer gemeinsamen Gründung der Universität Bath und des Imperial College London, und fungierte als Direktor für Medizinische Chemie und Chief Scientific Officer . Sterix Ltd. leistete unter anderem Pionierarbeit bei den ersten klinischen Studien am Menschen mit einem Steroidsulfatase-Inhibitor bei Brustkrebspatientinnen [ 16 ] und wurde 2004 von der französischen Ipsen-Gruppe übernommen. [ 31 ]

Es wurde gezeigt, dass die orale Gabe des STS-Inhibitors Irosustat die Symptome der Alzheimer-Krankheit in einem Mausmodell lindert, was darauf hindeutet, dass der Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke überwindet . STS-Inhibitoren könnten daher potenziell zur Behandlung altersbedingter Erkrankungen wie Chorea Huntington und Parkinson eingesetzt werden. [ 32 ] Das spanische Spin-off-Unternehmen ONESTX [ 33 ] wird die klinische Anwendung von STX64/Irosustat, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Neurosteroiden, für diese Erkrankungen weiterverfolgen.

Aufgrund der dualen Wirkung auf die Stimulierung der Knochenbildung und die Hemmung des Knochenabbaus führt Nexyon Biotech (Korea) klinische Studien der Phase 2 mit der Sulfatasehemmung zur Behandlung der Osteogenesis imperfecta durch [ 34 ].

Im Jahr 2020-2021 wurde Professor Potter eine thematische Sonderausgabe der Zeitschrift mit dem Titel „Von der Zellsignalisierung zur Entdeckung von Krebsmedikamenten“ gewidmet. [ 35 ]

Bis 2025 veröffentlichte Potter mehr als 550 Artikel in Fachzeitschriften mit Peer-Review-Verfahren, viele davon in hochselektiven Zeitschriften. Er ist Inhaber von 45 erteilten US-Patenten. Seine Arbeiten wurden ca. 24.000 Mal zitiert, sein h-Index beträgt 77 und sein i10-Index 437. [ 36 ]

Auszeichnungen und Ehrungen

Potter ist Mitglied der Royal Society of Chemistry (FRSC) und Mitglied der Royal Society of Biology (FRSB).

Im Jahr 2008 wurde er zum Mitglied der Academy of Medical Sciences ( FMedSci ) gewählt. [ 37 ] Die Begründung lautet:

Er hat weitreichende Beiträge an der Schnittstelle von Chemie, Biologie und Medizin geleistet. In der Chemischen Biologie hat er die Stereochemie zahlreicher enzymkatalysierter Phosphoryl- und Nukleotidyltransferreaktionen unter Verwendung isotopenchiraler Substrate und DNA-Fragmente aufgeklärt. Er hat organische Synthesetechniken auf neuartige Weise angewendet und dabei Kohlenhydrat-, Cyclitol- und Phosphorchemie genutzt, um Modulatoren zellulärer Signaltransduktionsprozesse zu entwickeln, die intrazelluläres Ca²⁺ über sekundäre Botenstoffe mobilisieren . Von besonderer Relevanz für diese Akademie ist seine Pionierarbeit im Bereich des neuartigen Arylsulfamat-Pharmakophors für die Wirkstoffentwicklung. Ungewöhnlich für ein akademisches Umfeld ist, dass er Verbindungen vom ersten akademischen Konzept bis zu mehreren klinischen Studien im Bereich Frauengesundheit gebracht hat. Diese zeigten Wirksamkeit beim Menschen, insbesondere im Bereich der Krebsbehandlung von hormonabhängigem Brustkrebs.

Im Jahr 2009 wurde er zum Mitglied ( MAE ) der paneuropäischen Akademie der Wissenschaften, Geisteswissenschaften und Literatur, der Academia Europaea, gewählt. [ 38 ]

Er hat außerdem eine Reihe von akademischen und industriellen Preisen und Medaillen gewonnen, z. B.: Royal Society of Chemistry , 2007 UCB-Celltech Industrially Sponsored Award & Medal for Chemical Biology; [ 39 ] Royal Society of Chemistry , 2007/8 George and Christine Sosnovsky Award & Medal in Cancer Therapy; [ 40 ] 2009 GlaxoSmithKline International Achievement Award; [ 41 ] Royal Society of Chemistry , Biological & Medicinal Chemistry Section, 2009 Malcolm Campbell Memorial Prize & Medal (gemeinsam); [ 42 ] Royal Society of Chemistry 2010 Interdisciplinary Prize & Medal; [ 43 ] 2012 European Life Science Award, Investigator of the Year; [ 44 ] Royal Society of Chemistry , Biological & Medicinal Chemistry Section, 2015/16 2nd RSC-BMCS Lectureship; [ 45 ] Tu-Youyou-Preis 2018 für Naturstoff- und Medizinische Chemie. [ 46 ]

Im Jahr 2022 wurde Potter von der Universität Bath die Ehrendoktorwürde (Doctor of Science honoris causa) verliehen [ 47 ] und sie wurde außerdem zum Ehrenmitglied der British Pharmacological Society (HonFBPhS) gewählt. [ 48 ]

Referenzen

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