Estradiolsulfamat ( E2MATE ; Entwicklungsbezeichnungen J995 , PGL-2 , PGL-2001 , ZK-190628 u. a.), auch Estradiol-3- O- sulfamat genannt , ist ein Steroidsulfatase- (STS) -Inhibitor , der zur Behandlung von Endometriose entwickelt wird . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Es handelt sich um den C3- Sulfamatester von Estradiol und wurde ursprünglich als Prodrug von Estradiol angesehen. [ 3 ] [ 4 ]

Entdeckung

Das Medikament wurde erstmals als STS-Inhibitor zusammen mit seiner oxidierten Form, Estron-3- O -sulfamat (EMATE), in der Arbeitsgruppe von Professor Barry V. L. Potter an der Universität Bath, Großbritannien, in Zusammenarbeit mit Professor Michael J. Reed am Imperial College London synthetisiert und erwies sich in Nagetieren als stark östrogen. Solche Arylsulfamat-Ester wurden als erste ihrer Art, hochpotente, direkt am aktiven Zentrum wirkende, irreversible STS-Inhibitoren, identifiziert. [ 6 ] Es wird angenommen, dass Verbindungen dieser Klasse den Formylglycinrest im aktiven Zentrum von STS irreversibel modifizieren. [ 7 ]

Stoffwechsel

Das Medikament weist im Vergleich zu Estradiol eine geringere Anfälligkeit für den First-Pass-Metabolismus auf und galt als das erste entdeckte „ potente “ Estradiol-Prodrug. [ 3 ] [ 4 ] [ 8 ]

Im Gegensatz zu Estradiol und anderen Estradiolestern wird E2MATE aufgrund seines einzigartigen Sulfamatesters bei oraler Gabe nicht während des First-Pass-Effekts hydrolysiert , sondern kann systemisch nur zu Estradiol gespalten werden. [ 3 ] [ 4 ] E2MATE selbst zeigt in vitro keine Affinität zum Östrogenrezeptor und keine östrogene Aktivität ; für die östrogene Wirkung ist die Hydrolyse zu Estradiol erforderlich. [ 3 ] [ 4 ] Dementsprechend war die systemische Wirksamkeit von oral verabreichtem E2MATE als Östrogen bei Nagetieren im Vergleich zu oralem Estradiol etwa 100-fach erhöht, während seine hepatotrope Aktivität nur geringfügig, um das 2- bis 3-Fache, anstieg. [ 3 ] [ 9 ] Daher hat E2MATE bei oraler Gabe in üblichen, Estradiol-äquivalenten Dosierungen praktisch keine Auswirkungen auf östrogenmodulierte Leberfunktionen und verhält sich ähnlich wie parenteral oder transdermal verabreichtes Estradiol. Dadurch vereint es die Vorteile von transdermalem Estradiol mit der einfachen oralen Anwendung. [ 3 ] Dies beruht auf der Bindung von E2MATE an die Carboanhydrase II in Erythrozyten (roten Blutkörperchen). Dadurch wird E2MATE nach oraler Gabe schnell aus dem Blut der Pfortader in die Erythrozyten aufgenommen und umgeht die Leber beim First-Pass-Effekt. [ 8 ] [ 10 ] Anschließend wird E2MATE langsam aus den Erythrozyten in den Blutkreislauf freigesetzt . [ 8 ] [ 10 ] Die Röntgenkristallstruktur von E2MATE im Komplex mit Carboanhydrase II wurde bestimmt. [ 11 ]

Es wurde jedoch festgestellt, dass E2MATE, ohne vorherige Hydrolyse, durch 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in Estronsulfamat (EMATE) umgewandelt werden kann, analog zur Umwandlung von Estradiol in Estron. [ 8 ] Darüber hinaus ist EMATE die vorherrschende Fraktion im Blutkreislauf und ein potenter STS-Inhibitor. [ 8 ] [ 12 ] Folglich verhindert EMATE die Bioaktivierung von sich selbst und von E2MATE zu Estron bzw. Estradiol, wodurch deren östrogene Wirkung beim Menschen effektiv aufgehoben wird. [ 8 ] [ 13 ] In Bezug auf diese Ergebnisse schreiben Elger et al.: „Trotz hoher Konzentrationen von [E2MATE] und EMATE im Blutkreislauf wurden beim Menschen nur unbedeutende [Estradiol]-Konzentrationen und keine östrogenen Effekte hervorgerufen. […] Darüber hinaus ist EMATE ein starker Inhibitor des STS. Östrogenitätsstudien zeigen, dass diese Eigenschaft die Freisetzung von Estron und [Estradiol] speziesabhängig beeinträchtigt. Die STS-Hemmung beim Menschen war wahrscheinlich der Mechanismus für die sehr lang anhaltend hohen [E2MATE]- und EMATE-Konzentrationen in den Erythrozyten im Vergleich zu den kürzeren initialen Spitzenwerten von [Estron] und [Estradiol] im Plasma.“ [ 8 ] Daher sind E2MATE und EMATE beim Menschen nicht als Östrogene wirksam, und die Forscher haben in der Folge neue C17β- Sulfonamidester -Prodrugs von Estradiol, wie z. B. EC508 , entwickelt, die nicht in die entsprechenden Estron-Äquivalente umgewandelt werden können und keine STS-Inhibitoren sind. [ 8 ]

STS ist ein Enzym , das für die Umwandlung hormonell inaktiver Steroidsulfate in ihre hormonell aktiven Formen verantwortlich ist , beispielsweise für die Hydrolyse von Östronsulfat zu Östron (welches dann in das potentere Östradiol umgewandelt werden kann). [ 4 ] Die Hemmung von STS ist die Grundlage für die klinische Entwicklung von E2MATE zur Behandlung von Endometriose, da STS im Endometrium exprimiert wird und der Schweregrad der Endometriose mit der STS-Expression korreliert. [ 4 ] In einer klinischen Studie hemmte E2MATE die endometriale STS-Aktivität bei prämenopausalen Frauen um 91 %, während die zirkulierenden Östradiolspiegel unbeeinflusst blieben. Dies deutet darauf hin, dass E2MATE gewebespezifische antiöstrogene Wirkungen im Endometrium haben könnte. [ 4 ]

E2MATE wird bei oraler Gabe bei Frauen im Darm rasch und zu 90 % in EMATE umgewandelt . [ 1 ] EMATE und E2MATE werden bei oraler Gabe im Rahmen des ersten Darmpassagevorgangs fast vollständig aus der Pfortader in die Erythrozyten aufgenommen und umgehen so die Leber. [ 1 ] Die Behandlung mit 4 mg E2MATE oral einmal wöchentlich führte bei Frauen zu sehr hohen maximalen Konzentrationen von E2MATE (152,1 ng/ml bzw. 152.100 pg/ml) und EMATE (2.395 ng/ml bzw. 2.395.000 pg/ml). [ 1 ] Die maximalen Konzentrationen von E2MATE und EMATE werden etwa 3,5 bis 5,5 Tage nach der Einnahme von E2MATE erreicht. [ 1 ] Bei kontinuierlicher Gabe von E2MATE kommt es im Vergleich zu einer Einzeldosis zu einer 4,0-fachen Akkumulation von E2MATE und einer 3,3-fachen Akkumulation von EMATE. [ 1 ] Die biologische Halbwertszeit von E2MATE beträgt bei kontinuierlicher Gabe etwa 18 Tage und die von EMATE bei Frauen etwa 16 Tage. [ 1 ]

Forschung

Es wurde klinisch auf seine mögliche Anwendung als Östrogen für Indikationen wie hormonelle Kontrazeption und Hormontherapie in den Wechseljahren untersucht . [ 4 ] [ 8 ] Es zeigte jedoch keine östrogene Wirkung bei Frauen. [ 4 ] [ 8 ] Der potente, nicht-östrogene klinische STS-Inhibitor Irosustat (STX64/667-Coumat) wurde eingesetzt, um die Möglichkeit zu untersuchen, dass STS für die Hydrolyse von Östrogensulfamaten verantwortlich sein könnte. Die Ergebnisse zeigten überzeugend, dass STS das Enzym ist, das für die Abspaltung der Sulfamoylgruppe von Östrogensulfamaten verantwortlich ist und eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der mit dieser Wirkstoffklasse verbundenen Östrogenität spielt. [ 14 ] Somit blockiert die STS-Hemmung die Umwandlung von E2MATE in Estradiol und hebt dadurch dessen Östrogenität beim Menschen auf. [ 8 ] Irosustat hat mehrere klinische Studien in der Onkologie als STS-Inhibitor abgeschlossen und befindet sich derzeit in Phase II. [ 7 ]

Die Hemmung der STS erwies sich auch als potenzieller neuer Therapieansatz für Endometriose. [ 13 ] Daraufhin wurde E2MATE als STS-Inhibitor für die Behandlung östrogenabhängiger Erkrankungen wie Endometriose weiterentwickelt . [ 4 ] [ 2 ] Seit 2017 befindet sich E2MATE in Phase-II -Studien zur Behandlung von Endometriose. [ 2 ]

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ a b c d e f g Pohl O, Bestel E, Gotteland JP (Oktober 2014). „Synergistische Effekte von E2MATE und Norethindronacetat auf die Steroidsulfatasehemmung: eine randomisierte klinische Phase-I-Studie zum Wirksamkeitsnachweis bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter“. Reproductive Sciences . 21 (10): 1256–1265 . doi : 10.1177/1933719114522526 . PMID  24604234. S2CID  206805308 .
  2. ^ a b c "PGL 2" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  3. ^ a b c d e f g Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B, et al. (2001). „Östrogensulfamate: ein neuer Ansatz zur oralen Östrogentherapie“. Reproduction, Fertility, and Development . 13 (4): 297–305 . doi : 10.1071/RD01029 . PMID 11800168 . 
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  7. ^ a b Potter BV (August 2018). „Sulfation Pathways: Steroid Sulfatase inhibition via aryl sulfamates: clinical progress, mechanism and future perspectives“ . Journal of Molecular Endocrinology . 61 (2): T233– T252. doi : 10.1530/JME-18-0045 . PMID 29618488 . 
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  10. ^ a b Ahmed G, Elger W, Meece F, Nair HB, Schneider B, Wyrwa R, Nickisch K (Oktober 2017). „Ein Prodrug-Design zur Verbesserung der oralen Absorption und Reduzierung der Leberinteraktion“. Bioorganic & Medicinal Chemistry . 25 (20): 5569–5575 . doi : 10.1016/j.bmc.2017.08.027 . PMID 28886996 . 
  11. Abbate F, Winum JY, Potter BV, Casini A, Montero JL, Scozzafava A, Supuran CT (Januar 2004). „Carbonanhydrase-Inhibitoren: Röntgenkristallographische Struktur des Addukts von humanem Isozym II mit EMATE, einem dualen Inhibitor von Carboanhydrasen und Steroidsulfatase“. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (1): 231–234 . doi : 10.1016/j.bmcl.2003.09.064 . PMID 14684333 . 
  12. ^ Oettel M, Schillinger E (6. Dezember 2012). Östrogene und Antiöstrogene II: Pharmakologie und klinische Anwendung von Östrogenen und Antiöstrogenen . Springer Science & Business Media. S.  233–239 . ISBN 978-3-642-60107-1Die
  13. ^ a b Purohit A, Fusi L, Brosens J, Woo LW, Potter BV, Reed MJ (Februar 2008). „Hemmung der Steroidsulfataseaktivität in Endometrioseherden durch 667 COUMATE: eine potenzielle neue Therapie“ . Human Reproduction . 23 (2): 290–297 . doi : 10.1093/humrep/dem308 . PMID 18056119 . 
  14. ^ Chander SK, Purohit A, Woo LW, Potter BV, Reed MJ (September 2004). „Die Rolle der Steroidsulfatase bei der Regulierung der Östrogenität von Östrogensulfamaten“. Biochemical and Biophysical Research Communications . 322 (1): 217–222 . doi : 10.1016/j.bbrc.2004.07.108 . PMID 15313194 . 

Weiterführende Literatur

  • US 7119081 , Potter BV, Reed MJ, Leblond B, Leese MP, Purohit A, „Östrogen-17-Sulfamate als Inhibitoren der Steroidsulfatase“, erteilt am 10. Oktober 2006, eingetragen an Sterix Ltd.