C3b

C3b ist das größere der beiden Elemente, die durch die Spaltung von Komplementkomponente 3 entstehen , und gilt als wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems. C3b ist stark opsonisierend : Es markiert Pathogene, Immunkomplexe ( Antigen - Antikörper ) und apoptotische Zellen zur Phagozytose . Darüber hinaus spielt C3b eine Rolle bei der Bildung einer C3-Konvertase, wenn es an Faktor B gebunden ist (C3bBb-Komplex), oder einer C5-Konvertase , wenn es an C4b und C2b gebunden ist (C4b2b3b-Komplex) oder wenn ein weiteres C3b-Molekül an den C3bBb-Komplex bindet (C3bBb3b-Komplex). ^{[ 1 ]}

Die Fähigkeit von C3b, diese wichtigen Funktionen auszuüben, beruht auf seiner Fähigkeit, kovalent an die Oberfläche eindringender Krankheitserreger im Organismus zu binden. Die Abspaltung von C3 legt eine Thioesterbindung frei, wodurch C3b fremde Zellen effektiv umhüllen und markieren kann, indem es kovalent an Hydroxyl- (-OH) und Amingruppen (-NH2) auf deren Oberflächen bindet. ^{[ 2 ]}

Diese Spaltung kann über drei Mechanismen erfolgen ( klassischer Weg , alternativer Weg und Lektinweg ), die letztendlich zur Bildung einer C3-Konvertase führen. Die Bildung einer C3-Konvertase wirkt als positive Rückkopplungsschleife : Je mehr C3b gespalten wird, desto mehr C3-Konvertasen werden gebildet, wodurch das Signal auf der Oberfläche des mikrobiellen Eindringlings weiter verstärkt wird. Diese Signalverstärkung dient dem Immunsystem als wirksames Mittel zur Beseitigung des eindringenden Pathogens.

Im klassischen Komplementweg wird der mikrobielle Erreger von Antikörpern ( IgG und IgM ) umhüllt, die von B-Zellen freigesetzt werden . Der Komplementkomplex C1 bindet an diese Antikörper und wird durch Kreuzproteolyse aktiviert. Dieser aktivierte C1-Komplex spaltet C4 und C2 und bildet einen C4bC2b-Komplex, der kovalent an die Oberfläche des Mikroorganismus bindet und als C3-Konvertase fungiert. Er bindet und spaltet C3 in C3a und C3b. Die Bindung eines C3b-Moleküls an den C4bC2b-Komplex (C4b2b3b) führt zur Bildung einer C5-Konvertase, die C5 in C5a und C5b spaltet. C5b assoziiert mit C6 , C7 , C8 und C9 . Diese bilden einen Komplex, der eine Pore in der Membran des Erregers erzeugt. Diese Pore stört das durch die Membran des Erregers aufrechterhaltene Ionen- und Osmosegleichgewicht und führt zum Tod der Erregerzelle. ^{[ 1 ] [ 3 ]}

Im alternativen Weg spaltet sich C3, das im Blutkreislauf vorkommt, spontan und in geringem Maße in C3b und C3a. Bei Anwesenheit eines Mikroorganismus bindet die C3b-Komponente kovalent an die Oberfläche des Fremdkörpers. Anschließend assoziiert sie mit Faktor B, der durch Faktor D in Faktor Bb gespalten wird. Diese C3bBb-Konvertase wird durch Properdin (Faktor P) bevorzugt auf mikrobiellen Oberflächen gegenüber normalen Wirtsoberflächen stabilisiert und kann nun deutlich mehr C3-Moleküle spalten, wodurch das Signal verstärkt wird. ^{[ 1 ]} Der Einbau eines weiteren C3b-Moleküls in die C3bBb-Konvertase führt zur Bildung der C3Bb3b-Konvertase. ^{[ 3 ]}

Nach der Spaltung kann C3b entweder C3- oder C5-Konvertasen generieren (wie bereits erwähnt) oder kovalent an die Oberfläche von Mikroorganismen binden und diese so für die Phagozytose markieren (Opsonisierung). Darüber hinaus können C3b-Moleküle an die Fc-Regionen von antigengebundenen Antikörpern binden, was entweder zur Phagozytose oder zur Migration in die Leber führt, wo der C3b-markierte Immunkomplex abgebaut wird. In beiden Fällen interagiert C3b mit dem C3b-Rezeptor, dem Komplementrezeptor 1 (Cr1) auf phagozytischen Zellen wie Makrophagen und Neutrophilen , und ermöglicht so die Aufnahme des Pathogens. ^{[ 3 ]} Erythrozyten mit Cr1 auf ihrer Oberfläche binden die Immunkomplexe und transportieren sie über Interaktionen mit C3b zum mononukleären Phagozytensystem . ^{[ 4 ]}

Der Schlüssel zum Erfolg des Komplementsystems bei der Antigeneliminierung liegt in der Regulierung der Wirkung von C3b ausschließlich auf Pathogene, nicht aber auf gesunde Wirtszellen. Dies geschieht über verschiedene Mechanismen. Ein bereits erwähnter Mechanismus ist die Stabilisierung der C3bBb-Konvertase durch Properdin, bevorzugt auf mikrobiellen Oberflächen, nicht auf Wirtszelloberflächen – ein notwendiger Schritt für die Bildung einer funktionsfähigen C3-Konvertase. Bindet C3b an eine Wirtszelloberfläche, inaktivieren Regulatoren der Komplementaktivität (RCAs), eine Gruppe genetisch, strukturell und funktionell verwandter Proteine, diese Komplementkomponente. Da C3 im alternativen Weg ständig umgesetzt wird und Signale schnell verstärken kann, sind diese Proteine ​​wichtig für die Regulierung der zeitlichen und räumlichen Wirkung von C3b auf infiziertes Gewebe. Ein Beispiel für einen RCA ist das Membran-Cofaktor-Protein (MCP; CD46), das ubiquitär exprimiert wird und eine entscheidende Rolle beim Schutz von Wirtszellen vor Schäden durch C3b spielt. ^{[ 1 ]} Darüber hinaus exprimieren Wirtszellen p33 (globulärer C1q-Rezeptor) auf ihrer Oberfläche, welches C1q bindet und so die Aktivierung des Komplementsystems verhindert.

Aufgrund der Bedeutung von C3b können Störungen, die zu einem Mangel oder einer Überexpression von C3b führen, schwerwiegende Folgen für die menschliche Gesundheit haben. Beispielsweise ist die unkontrollierte Spaltung von C3b mit der C3-Glomerulopathie assoziiert, bei der Ablagerungen von C3 in den Glomeruli die Nierenfunktion beeinträchtigen und letztendlich zu Nierenversagen führen können. ^{[ 5 ]}

Bei Patienten mit Erkrankungen, die mit erhöhten Konzentrationen von Immunkomplexen einhergehen, wie systemischem Lupus erythematodes , Lepra und AIDS, wurde eine signifikant verringerte Expression des C3b-Rezeptors Cr1 auf Erythrozyten sowie eine veränderte Cr1-Expression auf Neutrophilen nach Stimulation festgestellt. Gesunde Neutrophile zeigen eine zehnfache Steigerung ihrer Cr1-Expression als Reaktion auf chemoattraktive Peptide. Patienten mit Erkrankungen wie AIDS zeigen diese Reaktion auf Stimulation jedoch nicht, was zu einer reduzierten Phagozytose durch die Neutrophilen führt und wahrscheinlich eine entscheidende Rolle im Krankheitsverlauf spielt. ^{[ 4 ]}

Das Fehlen regulatorischer Proteine, das zu einer übermäßigen Aktivierung von C3 und zur Bildung von C3b führt, ist mit Erkrankungen wie dem atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS), hämolytischen Erkrankungen und bestimmten Autoimmunerkrankungen assoziiert . In solchen Fällen hat sich die Behandlung mit dem komplementinhibitorischen monoklonalen Anti-C5-Antikörper Eculizumab als hochwirksam erwiesen. ^{[ 6 ]}

• C3a – das andere Fragment C3 wird zusammen mit C3b gespalten.

• http://www.merck.com/mmpe/sec13/ch163/ch163d.html