Das C-Typ-Lektin-Domänen-Familienmitglied 12A ist ein Protein , das beim Menschen durch das Gen CLEC12A kodiert wird . [ 5 ]

Dieses Gen kodiert für ein Mitglied der C-Typ-Lektin /C-Typ-Lektin-ähnliche Domänen-Superfamilie (CTL/CTLD). Mitglieder dieser Familie weisen eine gemeinsame Proteinfaltung auf und erfüllen vielfältige Funktionen, darunter Zelladhäsion, Zell-Zell-Signalisierung, Glykoproteinumsatz sowie Beteiligung an Entzündungs- und Immunreaktionen . Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein negativer Regulator der Granulozyten- und Monozytenfunktion . Es wurden mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten dieses Gens beschrieben, deren vollständige Länge jedoch teilweise noch nicht bestimmt wurde. Dieses Gen ist eng mit anderen Mitgliedern der CTL/CTLD-Superfamilie in der Region des natürlichen Killergenkomplexes auf Chromosom 12p13 verknüpft. [ 5 ]

CLEC12A, auch bekannt als MICL , ist ein inhibitorischer C-Typ-Lektin-ähnlicher Rezeptor. Er enthält ein ITIM-Motiv im zytoplasmatischen Schwanz, das mit den Signalphosphatasen SHP-1 und SHP-2 interagieren kann . [ 6 ] [ 7 ]

Es gibt zwei Typen, humanes ( hMICL ) und murines ( mMICL ). Humanes MICL wird als Monomer hauptsächlich auf myeloiden Zellen exprimiert, darunter Granulozyten, Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen. [ 6 ]

Murines MICL wird als Dimer auf Granulozyten, Monozyten, aber auch auf B-Lymphozyten exprimiert und ist zudem auf der Oberfläche von NK-Zellen im Knochenmark nachweisbar. [ 8 ]

Anwendung in der Therapie

In der Immuntherapie der akuten myeloischen Leukämie ( AML ) ist CLL-1 aufgrund seiner hohen Expression in AML-Zellen, während es in normalen hämatopoetischen Stammzellen fehlt, zu einem der Zielmoleküle geworden . CLL-1 wird auch auf der Oberfläche leukämischer Stammzellen (LSC) exprimiert, die sich unbegrenzt selbst erneuern können, große Mengen leukämischer Zellen produzieren und mit Leukämie- Rezidiven in Verbindung stehen. [ 9 ] [ 10 ]

Wissenschaftler arbeiten an verschiedenen Therapieansätzen, bei denen CLL-1 als Zielstruktur für AML dient. Einer davon ist die Entwicklung bispezifischer Antikörper wie des CD3/CLL-1-Antikörpers. Dieser kann unstimulierte primäre T-Zellen von Patienten gegen Krebszellen mit CLL-1 auf der Oberfläche rekrutieren. [ 11 ]

Ein weiterer Ansatz ist die Entwicklung von CAR-T-Zellen, die spezifisch für das CLL-1-Antigen sind. Dieses Prinzip zeigte eine effiziente und spezifische Anti-Leukämie-Aktivität gegenüber AML-Zelllinien von AML-Patienten sowie im Mausmodell. [ 12 ] [ 13 ]

Referenzen

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl Release 89: ENSG00000172322 – Ensembl , Mai 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl Release 89: ENSMUSG00000053063 – Ensembl , Mai 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  4. ^ „Maus PubMed-Referenz:“ . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  5. ^ a b "Entrez Gene: CLEC12A C-Typ-Lektindomänenfamilie 12, Mitglied A" .
  6. ^ a b Marshall AS, Willment JA, Pyz E, Dennehy KM, Reid DM, Dri P, et al. (August 2006). „Human MICL (CLEC12A) is differentially glycosylated and is down-regulated following cellular activation“ . European Journal of Immunology . 36 (8): 2159–69 . doi : 10.1002 / eji.200535628 . PMID 16838277. S2CID 12837862 .  
  7. ^ Marshall AS, Willment JA, Lin HH, Williams DL, Gordon S, Brown GD (April 2004). „Identifizierung und Charakterisierung eines neuartigen humanen myeloiden inhibitorischen C-Typ-Lektin-ähnlichen Rezeptors (MICL), der vorwiegend auf Granulozyten und Monozyten exprimiert wird“ . The Journal of Biological Chemistry . 279 (15): 14792–802 . doi : 10.1074/jbc.m313127200 . PMID 14739280 . 
  8. ^ Pyz E, Huysamen C, Marshall AS, Gordon S, Taylor PR, Brown GD (April 2008). „Charakterisierung von murinem MICL ( CLEC12A) und Nachweis eines endogenen Liganden“ . European Journal of Immunology . 38 (4): 1157–63 . doi : 10.1002/eji.200738057 . PMC 2430328. PMID 18350551 .  
  9. ^ Yoshida GJ, Saya H (Januar 2016). „Therapeutische Strategien zur Bekämpfung von Krebsstammzellen“ . Cancer Science . 107 (1): 5–11 . doi : 10.1111/cas.12817 . PMC 4724810. PMID 26362755 .  
  10. ^Zhou J, Chng WJ (September 2014). "Identification and targeting leukemia stem cells: The path to the cure for acute myeloid leukemia". World Journal of Stem Cells. 6 (4): 473–84. doi:10.4252/wjsc.v6.i4.473. PMC 4172676. PMID 25258669.
  11. ^Leong SR, Sukumaran S, Hristopoulos M, Totpal K, Stainton S, Lu E, et al. (February 2017). "An anti-CD3/anti-CLL-1 bispecific antibody for the treatment of acute myeloid leukemia". Blood. 129 (5): 609–618. doi:10.1182/blood-2016-08-735365. PMC 5290988. PMID 27908880.
  12. ^Laborda E, Mazagova M, Shao S, Wang X, Quirino H, Woods AK, et al. (October 2017). "Development of A Chimeric Antigen Receptor Targeting C-Type Lectin-Like Molecule-1 for Human Acute Myeloid Leukemia". International Journal of Molecular Sciences. 18 (11): 2259. doi:10.3390/ijms18112259. PMC 5713229. PMID 29077054.
  13. ^Tashiro H, Sauer T, Shum T, Parikh K, Mamonkin M, Omer B, et al. (September 2017). "Treatment of Acute Myeloid Leukemia with T Cells Expressing Chimeric Antigen Receptors Directed to C-type Lectin-like Molecule 1". Molecular Therapy. 25 (9): 2202–2213. doi:10.1016/j.ymthe.2017.05.024. PMC 5589064. PMID 28676343.

Further reading