Die akute myeloische Leukämie ( AML ) ist eine Krebserkrankung der myeloiden Blutzellen , die durch das rasche Wachstum abnormer Zellen gekennzeichnet ist. Diese Zellen vermehren sich im Knochenmark und im Blut und beeinträchtigen die normale Blutbildung . [ 1 ] Zu den Symptomen gehören Müdigkeit , Kurzatmigkeit , Neigung zu Blutergüssen , Blutungen und ein erhöhtes Infektionsrisiko . [ 1 ] Gelegentlich kann es zu einer Metastasierung in das Gehirn , die Haut oder das Zahnfleisch kommen . [ 1 ] Als akute Leukämie schreitet die AML rasch fort und führt unbehandelt in der Regel innerhalb von Wochen oder Monaten zum Tod. [ 1 ]

Zu den Risikofaktoren zählen höheres Alter, männliches Geschlecht [ 4 ] , Rauchen , vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie , myelodysplastisches Syndrom und Benzolbelastung [ 1 ] . Der zugrunde liegende Mechanismus besteht in der Verdrängung des normalen Knochenmarks durch Leukämiezellen , was zu einem Abfall der roten Blutkörperchen , der Blutplättchen und der normalen weißen Blutkörperchen führt [ 1 ] . Die Diagnose basiert in der Regel auf einer Knochenmarkpunktion und spezifischen Blutuntersuchungen [ 2 ] . AML weist verschiedene Subtypen auf, deren Behandlung und Prognose variieren können [ 1 ] .

Die Erstlinientherapie der AML besteht üblicherweise aus einer Chemotherapie mit dem Ziel, eine Remission herbeizuführen . [ 1 ] Anschließend können weitere Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine Stammzelltransplantation erfolgen . [ 1 ] [ 2 ] Die spezifischen genetischen Mutationen in den Krebszellen bestimmen die Therapie und beeinflussen die voraussichtliche Überlebenszeit. [ 2 ]

Zwischen 2017 und 2025 wurden in den USA zwölf neue Wirkstoffe für die AML zugelassen, darunter Venetoclax (BCL2-Inhibitor), Gemtuzumab Ozogamicin (CD33-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat) und mehrere Inhibitoren, die auf die FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3, die Isocitratdehydrogenase und andere Signalwege abzielen. Darüber hinaus wurden Therapien wie CPX351 und orale Formulierungen von Azacitidin und Decitabin-Cedazuridin eingeführt. Laufende Forschungsarbeiten untersuchen Menin-Inhibitoren und andere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. [ 5 ]

Eine niedrigdosierte Behandlung mit Azacitidin plus Venetoclax [ 6 ] hat sich in einer Netzwerk-Metaanalyse von 26 Studien mit 4.920 Teilnehmern als wirksamste Option für ältere oder geschwächte AML-Patienten erwiesen. Sie zeigte die höchsten Überlebens- und Remissionsraten, wobei auch niedrig dosiertes Cytarabin (LDAC) plus Glasdegib und LDAC plus Venetoclax einen klinischen Nutzen aufwiesen. [ 7 ]

Im Jahr 2015 waren weltweit etwa eine Million Menschen von AML betroffen, 147.000 starben daran. [ 8 ] [ 9 ] Die Erkrankung tritt am häufigsten bei älteren Erwachsenen auf. [ 3 ] Männer sind häufiger betroffen als Frauen. [ 3 ] Die Fünf-Jahres-Überlebensrate lag 2015 bei etwa 35 % bei Menschen unter 60 Jahren und bei 10 % bei Menschen über 60 Jahren. [ 2 ] Ältere Menschen, deren Gesundheitszustand für eine intensive Chemotherapie zu schlecht ist, haben eine typische Überlebenszeit von fünf bis zehn Monaten. [ 2 ] AML macht etwa 1,1 % aller Krebsfälle und 1,8 % der Krebstodesfälle in den Vereinigten Staaten aus. [ 3 ]

Anzeichen und Symptome

Geschwollenes Zahnfleisch aufgrund der Infiltration durch Leukämiezellen bei einer Person mit AML

Die meisten Anzeichen und Symptome der AML werden durch die Verdrängung normaler Blutzellen im Knochenmark verursacht. [ 10 ] Ein Mangel an normalen weißen Blutkörperchen erhöht die Anfälligkeit für Infektionen . [ 11 ] Eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen ( Anämie ) kann Müdigkeit, Blässe , Kurzatmigkeit und Herzklopfen verursachen . [ 11 ] Ein Mangel an Blutplättchen kann zu vermehrter Blutergussbildung , Nasenbluten ( Epistaxis ), kleinen Blutgefäßen auf der Haut ( Petechien ) oder im Zahnfleisch sowie Blutungen bei leichten Verletzungen führen. [ 11 ] Weitere Symptome können Fieber , stärkere Müdigkeit als durch die Anämie allein erklärbar, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit sein . [ 11 ]

Eine Vergrößerung der Milz kann bei AML auftreten, verläuft aber typischerweise mild und asymptomatisch . Lymphknotenschwellungen sind bei den meisten AML-Typen selten, außer bei der akuten myelomonozytären Leukämie (AMML). [ 11 ] Die Haut kann in Form einer Leukämie cutis , eines Sweet-Syndroms oder unspezifischer Befunde wie flacher Läsionen ( Makulae ), erhabener Papeln , Pyoderma gangraenosum und Vaskulitis betroffen sein . [ 11 ]

Bei manchen AML-Patienten kann es aufgrund der Infiltration des Zahnfleischgewebes mit Leukämiezellen zu Zahnfleischschwellungen kommen. [ 10 ] Eine Beteiligung anderer Körperteile, wie des Magen-Darm-Trakts , der Atemwege und anderer Bereiche, ist möglich, aber seltener. [ 11 ] Von besonderer Bedeutung für die Behandlung ist die Frage, ob die Hirnhäute des zentralen Nervensystems betroffen sind . [ 11 ]

Häufigkeit der Symptome bei der Erstdiagnose von AML
Symptom Häufigkeit (Erwachsene) [ 12 ]Häufigkeit (Pädiatrie) [ 12 ]Häufigkeit (gesamt) [ 12 ] [ 13 ]
Fieber 76 % 85% 48-80%
Ermüdung 63 % 40 % 33-54%
Blutung 28 % 32 % 20-29%
Blässe84 % 85% ~85%
Lymphadenopathie30 % 55% 12-40%
Hepatomegalie23 % 38 % 22-29%
Splenomegalie21 % 27 % 23-37%
Vergrößertes Zahnfleisch 15% 11% ~13%
Knochen- oder Körperschmerzen - - ~7%

Risikofaktoren

Die meisten Fälle von AML weisen keine bekannten Risikofaktoren auf. [ 14 ] [ 15 ] Allerdings wurden mehrere Risikofaktoren für die Entwicklung einer AML identifiziert. Dazu gehören andere Blutkrankheiten , der Kontakt mit Chemikalien , ionisierende Strahlung und genetische Risikofaktoren . [ 14 ] Liegt eine bekannte Exposition gegenüber einer früheren Chemotherapie, Strahlentherapie, Toxinen oder einer hämatologischen Malignität vor, spricht man von sekundärer AML . [ 16 ] [ 17 ]

Andere Blutkrankheiten

Andere Blutkrankheiten, insbesondere das myelodysplastische Syndrom (MDS) und seltener myeloproliferative Neoplasien (MPN), können sich zu einer AML entwickeln; [ 14 ] das genaue Risiko hängt vom jeweiligen MDS/MPN-Typ ab. [ 18 ] Auch das Vorliegen einer asymptomatischen klonalen Hämatopoese erhöht das Risiko einer Transformation in eine AML. [ 15 ]

Chemikalienbelastung

Die Exposition gegenüber Chemotherapie , insbesondere gegenüber alkylierenden Zytostatika , kann das Risiko für die spätere Entwicklung einer AML erhöhen. [ 14 ] Andere Chemotherapeutika, darunter Fludarabin [ 14 ] und Topoisomerase-II-Inhibitoren, werden ebenfalls mit der Entwicklung einer AML in Verbindung gebracht; am häufigsten nach 4–6 bzw. 1–3 Jahren. [ 15 ] Diese sind oft mit spezifischen Chromosomenaberrationen in den Leukämiezellen assoziiert. [ 15 ]

Zu den weiteren chemischen Substanzen, die mit der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) in Verbindung gebracht werden, gehören Benzol , Chloramphenicol und Phenylbutazon . [ 15 ] Der Einsatz von Agent Orange , einem im Vietnamkrieg verwendeten militärischen Herbizid, wird mit einem erhöhten AML-Risiko in Verbindung gebracht, da das Herbizid regelmäßig mit 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD), dem giftigsten bekannten Dioxin, verunreinigt war . [ 19 ]

Strahlung

Hohe Dosen ionisierender Strahlung, wie sie beispielsweise bei der Strahlentherapie bestimmter Krebsarten eingesetzt werden, können das Risiko für eine akute myeloische Leukämie (AML) erhöhen. [ 14 ] Personen, die nach einer Behandlung von Prostatakrebs , Non-Hodgkin-Lymphom , Lungenkrebs oder Brustkrebs mit ionisierender Strahlung behandelt wurden , haben das höchste Risiko, an AML zu erkranken. Dieses erhöhte Risiko sinkt jedoch nach 12 Jahren wieder auf das Hintergrundrisiko der Allgemeinbevölkerung. [ 20 ] Historisch gesehen wiesen Überlebende der Atombombenabwürfe auf Hiroshima und Nagasaki eine erhöhte AML-Rate auf, [ 21 ] ebenso wie Radiologen, die vor der Einführung moderner Strahlenschutzmaßnahmen hohen Röntgenstrahlendosen ausgesetzt waren . [ 22 ]

Genetik

Traditionell galt die akute myeloische Leukämie (AML) als sporadisch, mit wenigen Ausnahmen im Zusammenhang mit seltenen Erbkrankheiten wie dem Down-Syndrom , der Fanconi-Anämie und Telomerstörungen. Mit der Einführung der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) in der klinischen Diagnostik wird heute geschätzt, dass bis zu 5–15 % aller AML-Fälle eine pathogene Variante in einem Krebsdispositionsgen aufweisen. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Myeloische Neoplasien mit Keimbahnprädisposition werden in der WHO -Klassifikation hämatolymphatischer Tumoren von 2022 als eigenständige Kategorie anerkannt . [ 26 ]

Weitere Faktoren

Übergewicht und Adipositas erhöhen das Risiko , an AML zu erkranken, ebenso wie aktives Rauchen. [ 16 ] Aufgrund möglicher Ursachen durch Substanz- oder Strahlenexposition weisen bestimmte Berufe eine höhere AML-Rate auf; insbesondere Tätigkeiten in der Kernenergiebranche, der Elektronik- oder Computerherstellung, der Fischerei sowie der Schlachtung und Verarbeitung von Tieren. [ 16 ]

Pathophysiologie

Diagramm, das die Zellen zeigt, in denen sich AML entwickelt

Die maligne Zelle bei AML ist der Myeloblast . In der normalen Entwicklung von Blutzellen ( Hämatopoese ) ist der Myeloblast eine unreife Vorläuferzelle myeloischer weißer Blutkörperchen; ein normaler Myeloblast reift zu einem weißen Blutkörperchen wie einem Eosinophilen , Basophilen , Neutrophilen oder Monozyten heran. Bei AML akkumulieren sich jedoch in einem einzelnen Myeloblasten genetische Veränderungen, die die Reifung stoppen, seine Proliferation erhöhen und ihn vor programmiertem Zelltod ( Apoptose ) schützen . [ 27 ] Ein Großteil der Diversität und Heterogenität der AML beruht darauf, dass die leukämische Transformation in verschiedenen Stadien des Differenzierungsweges auftreten kann. [ 27 ] Genetische Anomalien oder das Stadium, in dem die Differenzierung gestoppt wurde, sind Bestandteil moderner Klassifikationssysteme. [ 28 ]

Bei vielen AML-Patienten lassen sich spezifische zytogenetische Aberrationen nachweisen; die Art der Chromosomenaberrationen hat oft prognostische Bedeutung. [ 28 ] Die Chromosomentranslokationen kodieren für abnorme Fusionsproteine , meist Transkriptionsfaktoren, deren veränderte Eigenschaften zu einem „Differenzierungsstopp“ führen können. [ 29 ] Beispielsweise produziert die t(15;17) -Translokation bei APL ein PML-RARA-Fusionsprotein, das an das Retinsäurerezeptor-Element in den Promotoren mehrerer myeloidspezifischer Gene bindet und die myeloide Differenzierung hemmt. [ 30 ]

Die klinischen Anzeichen und Symptome der AML resultieren aus dem Wachstum leukämischer Klonzellen, die die Entwicklung normaler Blutzellen im Knochenmark beeinträchtigen. [ 31 ] Dies führt zu Neutropenie , Anämie und Thrombozytopenie . [ 31 ] Weitere Symptome können durch die Infiltration maligner Zellen in andere Körperteile wie Zahnfleisch und Haut entstehen. [ 31 ]

Viele Zellen entwickeln Mutationen in Genen, die die Epigenetik , wie z. B. die DNA-Methylierung, beeinflussen . [ 2 ] Diese Mutationen treten wahrscheinlich in frühen Stadien der AML auf. [ 2 ] Zu diesen Mutationen gehören solche in der DNA-Demethylase TET2 und den metabolischen Enzymen IDH1 und IDH2 , [ 32 ] was zur Bildung eines neuen Onkometaboliten, D -2-Hydroxyglutarat , führt, welches die Aktivität epigenetischer Enzyme wie TET2 hemmt . [ 33 ] Epigenetische Mutationen können zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen und/oder zur Aktivierung von Proto-Onkogenen führen . [ 34 ]

Diagnose

Knochenmark: Myeloblasten mit Auer-Stäbchen, wie sie bei AML vorkommen.

Ein komplettes Blutbild , also eine Blutuntersuchung , ist einer der ersten Schritte bei der Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML). Es kann einen Überschuss an weißen Blutkörperchen ( Leukozytose ) oder einen Mangel ( Leukopenie ) aufzeigen; auch eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen ( Anämie ) und eine niedrige Anzahl von Blutplättchen ( Thrombozytopenie ) sind häufig zu beobachten. [ 31 ] Im Blutausstrich können leukämische Blasten sichtbar sein. [ 31 ] Das Vorhandensein von Einschlüssen in den Zellen, sogenannten Auer-Stäbchen , erhöht die Wahrscheinlichkeit der Diagnose erheblich. [ 31 ] Für eine definitive Diagnose ist eine Knochenmarkpunktion und -biopsie erforderlich . [ 27 ]

Das Knochenmark wird lichtmikroskopisch und durchflusszytometrisch untersucht , um Leukämie zu diagnostizieren, AML von anderen Leukämieformen (z. B. akuter lymphatischer Leukämie ) zu unterscheiden und Informationen über den Reifegrad der betroffenen Zellen zu gewinnen, was die Subtypklassifizierung erleichtert. [ 27 ] Eine Knochenmark- oder Blutprobe wird üblicherweise auch auf Chromosomenaberrationen mittels routinemäßiger Zytogenetik oder Fluoreszenz- in-situ -Hybridisierung untersucht . Genetische Analysen können zudem durchgeführt werden, um spezifische Mutationen in Genen wie FLT3 , Nucleophosmin und KIT zu identifizieren , die den Krankheitsverlauf beeinflussen können. [ 35 ]

Zytochemische Färbungen von Blut- und Knochenmarkausstrichen sind hilfreich bei der Unterscheidung von AML und ALL sowie bei der Subklassifizierung der AML. Die Kombination einer Myeloperoxidase- oder Sudan-Schwarz -Färbung mit einer unspezifischen Esterase-Färbung liefert in den meisten Fällen die gewünschten Informationen. Die Myeloperoxidase- oder Sudan-Schwarz-Reaktionen sind besonders nützlich, um die Identität einer AML zu bestätigen und sie von einer ALL abzugrenzen. Die unspezifische Esterase-Färbung dient dem Nachweis einer monozytären Komponente in AML-Fällen und der Unterscheidung einer schlecht differenzierten monoblastischen Leukämie von einer ALL. [ 36 ]

Die Standardklassifikation für AML ist das System der Weltgesundheitsorganisation (WHO). [ 37 ] [ 38 ] Gemäß den WHO-Kriterien wird die Diagnose einer AML gestellt, wenn mehr als 20 % des Blutes und/oder des Knochenmarks von leukämischen Myeloblasten befallen sind . Ausnahmen bilden drei Formen der akuten myeloischen Leukämie mit rezidivierenden genetischen Aberrationen : t(8;21), inv(16) oder t(16;16) sowie die akute promyelozytäre Leukämie mit PML - RARA . Bei diesen ist das Vorliegen der genetischen Aberration unabhängig vom Blastenanteil diagnostisch. [ 39 ] Auch das myeloische Sarkom gilt unabhängig vom Blastenanteil als Subtyp der AML. [ 40 ] [ 41 ] Die ältere französisch-amerikanisch-britische (FAB) Klassifikation, die heute nicht mehr weit verbreitet ist, [ 38 ] ist etwas strenger und erfordert für die Diagnose einer AML einen Blastenanteil von mindestens 30 % im Knochenmark oder peripheren Blut. [ 42 ]

Da die akute Promyelozytenleukämie die höchste Heilungschance aufweist und eine spezielle Therapie erfordert, ist es wichtig, die Diagnose dieses Leukämie-Subtyps schnell zu stellen oder auszuschließen. Die Fluoreszenz- in-situ -Hybridisierung (FISH) von Blut oder Knochenmark wird häufig zu diesem Zweck eingesetzt, da sie die für die APL charakteristische chromosomale Translokation [t(15;17)(q22;q12);] leicht nachweist. Zusätzlich muss das PML / RARA -Fusionsprotein, ein onkogenes Produkt dieser Translokation, molekularbiologisch nachgewiesen werden. [ 43 ]

Weltgesundheitsorganisation

Die WHO -Klassifikation der AML zielt darauf ab, klinisch nützlicher zu sein und aussagekräftigere prognostische Informationen zu liefern als die FAB-Kriterien. Das französisch-amerikanisch-britische (FAB) Klassifikationssystem basiert auf der Morphologie zur Definition spezifischer Immunotypen. Die WHO-Klassifikation berücksichtigt Chromosomentranslokationen und Hinweise auf Dysplasie. [ 44 ] Siehe französisch-amerikanisch-britisches (FAB) Klassifikationssystem .

Jede der WHO-Kategorien enthält zahlreiche beschreibende Unterkategorien, die für Hämatopathologen und Onkologen von Interesse sind ; die meisten klinisch relevanten Informationen im WHO-Schema werden jedoch durch die Kategorisierung in einen der unten aufgeführten Subtypen vermittelt.

Die überarbeitete vierte Auflage der WHO-Klassifikation der Tumoren des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes [ 45 ] wurde 2016 veröffentlicht. Diese Klassifikation, die auf einer Kombination aus genetischen und immunphänotypischen Markern sowie morphologischen Merkmalen basiert, definiert die Subtypen der AML und verwandter Neoplasien wie unten dargestellt. [ 46 ] [ 47 ] Im Jahr 2022 wurde eine neue Klassifikation publiziert. [ 26 ] [ 48 ]

Name Beschreibung ICD-O
Akute myeloische Leukämie mit rezidivierenden genetischen AnomalienEnthält: [ 49 ]Mehrere
AML mit myelodysplasiebedingten VeränderungenZu dieser Kategorie gehören Personen mit einer dokumentierten myelodysplastischen Erkrankung (MDS) oder myeloproliferativen Erkrankung (MPD), die sich anschließend in eine AML transformiert hat; Personen mit zytogenetischen Anomalien, die für diesen AML-Typ charakteristisch sind (mit einer in der Vergangenheit unbemerkten MDS- oder MPD-Anamnese, deren Zytogenetik jedoch weiterhin auf eine MDS/MPD-Anamnese hindeutet); oder Personen mit einer AML mit morphologischen Merkmalen einer Myelodysplasie ( dysplastische Veränderungen in mehreren Zelllinien ). [ 50 ]

Personen, die bereits wegen einer anderen Erkrankung als MDS/MPD eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, sowie Personen mit genetischen Markern, die mit AML und rezidivierenden genetischen Aberrationen assoziiert sind, werden von dieser Kategorie ausgeschlossen. Diese Form der AML tritt am häufigsten bei älteren Menschen auf und hat oft eine schlechtere Prognose. Zytogenetische Marker für AML mit myelodysplasiebedingten Veränderungen umfassen: [ 51 ]

  • Komplexer Karyotyp (d. h. mehr als drei Chromosomenaberrationen)
  • Unausgewogene Anomalien
    • Deletionen oder Verlust von Chromosom 7 – [del(7q)/-7;]
    • Deletionen oder Translokationen auf Chromosom 5 – [del(5q)/t(5q);]
    • Unbalancierte Chromosomenaberrationen auf Chromosom 17 – [i(17q)/t(17p);]
    • Deletionen oder Verlust von Chromosom 13 – [del(13q)/-13;]
    • Deletionen des Chromosoms 11 – [del(11q);]
    • Unbalancierte Chromosomenaberrationen auf Chromosom 12 – [del(12p)/t(12p);]
    • Aberrationen im X-Chromosom – [idic(X)(q13);]
  • Ausgewogene Anomalien
    • Translokationen zwischen Chromosom 11 und 16 – [t(11;16)(q23.3;q13.3);]
    • Translokationen zwischen Chromosom 3 und 21 – [t(3;21)(q26.2;q22.1);]
    • Translokationen zwischen Chromosom 1 und 3 – [t(1;3)(p36.3;q21.2);]
    • Translokationen zwischen Chromosom 2 und 11 – [t(2;11)(p21;q23.3);]
    • Translokationen zwischen Chromosom 5 und 12 – [t(5;12)(q32;p13.2);]
    • Translokationen zwischen Chromosom 5 und 7 – [t(5;7)(q32;q11.2);]
    • Translokationen zwischen Chromosom 5 und 17 – [t(5;17)(q32;p13.2);]
    • Translokationen zwischen Chromosom 5 und 10 – [t(5;10)(q32;q21);]
    • Translokationen zwischen Chromosom 3 und 5 – [t(3;5)(q25.3;q35.1);]
M9895/3
Therapiebedingte myeloische NeoplasienZu dieser Kategorie gehören Personen, die zuvor eine Chemotherapie und/oder Bestrahlung erhalten haben und anschließend eine AML oder ein MDS entwickeln. Spezifische Chromosomenaberrationen können diese Leukämien charakterisieren, die oft mit einer schlechteren Prognose einhergehen. [ 52 ]M9920/3
Myeloides SarkomZu dieser Kategorie gehört das myeloische Sarkom. [ 53 ]
Myeloide Proliferationen im Zusammenhang mit dem Down-SyndromDiese Kategorie umfasst die „ transiente abnorme Myelopoese “ und die „ myeloische Leukämie im Zusammenhang mit dem Down-Syndrom“. Bei Kleinkindern hat die myeloische Leukämie im Zusammenhang mit dem Down-Syndrom eine deutlich bessere Prognose als andere Formen der AML im Kindesalter. Die Prognose bei älteren Kindern ist vergleichbar mit der konventionellen AML. [ 54 ]
AML, die nicht anderweitig kategorisiert istBeinhaltet Subtypen der AML, die nicht in die oben genannten Kategorien fallen: [ 55 ]M9861/3
Relative Häufigkeit von Subtypen der akuten myeloischen Leukämie in Abhängigkeit von genetischen Veränderungen [ 56 ]

Akute Leukämien unklarer Abstammung (auch als gemischter Phänotyp oder biphenotypische akute Leukämie bezeichnet ) treten auf, wenn die Leukämiezellen weder als myeloische noch als lymphatische Zellen klassifiziert werden können oder wenn beide Zelltypen vorhanden sind. [ 57 ]

Französisch-Amerikanisch-Britisch

Das französisch-amerikanisch-britische (FAB) Klassifikationssystem verwendet teilweise noch immer eine Terminologie. Es stellt nach wie vor ein wertvolles Diagnoseinstrument in Gebieten ohne Zugang zu Gentests dar . Dieses System wurde jedoch weitgehend durch die WHO-Klassifikation abgelöst, da diese stärker mit den Behandlungsergebnissen korreliert. [ 38 ] [ 58 ]

Das FAB-System unterteilt die AML in acht Subtypen (M0 bis M7), basierend auf dem Zelltyp, aus dem die Leukämie entstanden ist, und dessen Reifegrad. AML der Typen M0 bis M2 werden als akute myeloische Leukämie bezeichnet . Die Klassifizierung erfolgt durch Untersuchung des Erscheinungsbildes der malignen Zellen mittels Lichtmikroskopie und/oder durch zytogenetische Charakterisierung etwaiger zugrunde liegender Chromosomenaberrationen. Die Subtypen weisen unterschiedliche Prognosen und Therapieansprechen auf.

Im Jahr 1976 wurden zunächst sechs FAB-Subtypen (M1 bis M6) vorgeschlagen [ 59 ] , spätere Revisionen fügten jedoch 1985 M7 [ 60 ] und 1987 M0 hinzu [ 61 ].

Typ Name Zytogenetik Prozentsatz der Erwachsenen mit AML Immunphänotyp [ 62 ]
CD14CD15CD33HLA-DRAndere
M0 akute myeloische Leukämie, minimal differenziert5% [ 63 ]− [ 64 ]− [ 64 ]+ [ 64 ]+ [ 64 ]MPO − [ 65 ]
M1 akute myeloblastische Leukämie ohne Reifung15% [ 63 ]− − + + MPO + [ 65 ]
M2 akute myeloische Leukämie mit granulozytärer Reifungt(8;21)(q22;q22), t(6;9) 25% [ 63 ]− + + +
M3 Promyelozyten- oder akute Promyelozytenleukämie (APL) t(15;17) 10% [ 63 ]− + + −
M4 akute myelomonozytäre Leukämieinv(16)(p13q22), del(16q) 20% [ 63 ]<45% + + +
M4eo myelomonozytär zusammen mit Knochenmarkseosinophilieinv(16), t(16;16) 5% [ 63 ]+/− [ 66 ]+ [ 67 ]+ [ 67 ]CD2 + [ 67 ]
M5 akute monoblastische Leukämie (M5a) oder akute monozytäre Leukämie (M5b) del (11q), t(9;11), t(11;19) 10% [ 63 ]>55% + + +
M6 akute erythroidale Leukämien , einschließlich Erythroleukämie (M6a) und der sehr seltenen reinen erythroidalen Leukämie (M6b) 5% [ 63 ]− +/− +/− +/− Glycophorin +
M7 akute megakaryoblastische Leukämiet(1;22) 5% [ 63 ]− − + +/− CD41 / CD61 +

Zu den morphologischen Subtypen der AML gehören auch seltene Typen, die nicht im FAB-System enthalten sind, wie zum Beispiel die akute basophile Leukämie , die 1999 als neunter Subtyp, M8, vorgeschlagen wurde. [ 68 ]

Behandlung

Die Erstlinientherapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) besteht primär aus einer Chemotherapie und ist in zwei Phasen unterteilt: Induktions- und Konsolidierungstherapie. Ziel der Induktionstherapie ist die Reduktion der Leukämiezellen auf nicht nachweisbare Werte (und damit die Erreichung einer Remission); Ziel der Konsolidierungstherapie ist die vollständige Eliminierung verbliebener, nicht nachweisbarer Krankheitsreste und die Heilung. [ 69 ] Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation wird in der Regel erwogen, wenn die Induktionschemotherapie versagt oder ein Rezidiv auftritt. Die Transplantation wird mitunter auch als Erstlinientherapie bei Hochrisikopatienten eingesetzt. Die Bemühungen um den Einsatz zielgerichteter Therapien wie Tyrosinkinase-Inhibitoren bei AML werden fortgesetzt. [ 70 ] Verschiedene Induktionsstrategien kommen zum Einsatz, die meisten basieren auf Daunorubicin (oder einem eng verwandten Wirkstoff) und Cytarabin . [ 71 ]

Ziftomenib (Komzifti) wurde im November 2025 in den Vereinigten Staaten für die medizinische Anwendung zugelassen. [ 72 ]

Induktionschemotherapie

Ziel der Induktionsphase ist das Erreichen einer kompletten Remission. Komplette Remission bedeutet nicht, dass die Erkrankung geheilt ist; vielmehr bedeutet sie, dass mit den verfügbaren Diagnosemethoden keine Krankheitszeichen mehr nachweisbar sind. [ 69 ] Alle Subtypen außer der akuten Promyelozytenleukämie erhalten üblicherweise eine Induktionschemotherapie mit Cytarabin und einem Anthracyclin wie Daunorubicin oder Idarubicin . [ 69 ] Dieses Induktionschemotherapie-Schema ist als „ 7+3 “ (oder „3+7“) bekannt, da Cytarabin sieben Tage lang als kontinuierliche intravenöse Infusion und das Anthracyclin drei Tage lang als Bolusinjektion verabreicht wird . [ 73 ] Das Ansprechen auf diese Behandlung ist altersabhängig: Patienten unter 60 Jahren weisen höhere Remissionsraten zwischen 60 % und 80 % auf, während die Remissionsraten bei älteren Patienten zwischen 33 % und 60 % liegen. [ 69 ] Aufgrund der toxischen Wirkungen der Therapie und der höheren Wahrscheinlichkeit einer AML-Resistenz gegenüber dieser Induktionstherapie könnten Patienten ab 60–65 Jahren alternative Behandlungsmethoden, wie sie beispielsweise in klinischen Studien erprobt werden, angeboten werden. [ 69 ]

Die akute Promyelozytenleukämie wird mit All -trans -Retinsäure (ATRA) und entweder Arsentrioxid (ATO) als Monotherapie oder einem Anthracyclin behandelt . [ 74 ] In den ersten Behandlungstagen oder zum Zeitpunkt der Leukämiediagnose kann sich ein Syndrom entwickeln, das der disseminierten intravaskulären Koagulopathie ähnelt. Die Behandlung kann durch ein Differenzierungssyndrom mit Fieber, Flüssigkeitsüberladung und niedrigem Sauerstoffgehalt kompliziert werden. [ 74 ] Die akute Promyelozytenleukämie gilt als heilbar. [ 75 ] Es liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob die zusätzliche Gabe von ATRA zur Chemotherapie bei Erwachsenen mit anderen Subtypen der akuten myeloischen Leukämie hilfreich ist. [ 76 ]

Konsolidierungschemotherapie

Selbst nach Erreichen einer vollständigen Remission verbleiben wahrscheinlich Leukämiezellen in zu geringer Anzahl, um mit den derzeitigen Diagnoseverfahren nachgewiesen zu werden. Ohne Konsolidierungstherapie oder weitere Therapie nach der Remission erleiden fast alle AML-Patienten letztendlich einen Rückfall. [ 69 ]

The specific type of postremission therapy is individualized based on a person's prognostic factors (see above) and general health.[69] For good-prognosis leukemias (i.e., inv(16), t(8;21), and t(15;17)), people will typically undergo an additional three to five courses of intensive chemotherapy, known as consolidation chemotherapy. This generally involves cytarabine, with the doses administered being higher in younger patients, who are less likely to develop toxicity related to this treatment.[69]

Targeted therapies

Since 2017, a number of targeted therapies, such as Tyrosine Kinase Inhibitors and BCL-2 Inhibitors have been approved. These agents have expanded treatment options for patients with relapsed or refractory disease, as well as those who are unsuitable for intensive chemotherapy. Several studies demonstrate improved response rates and improved overall survival compared with previous standards of care.[77]

As well as their role in treating relapsed or refractory disease, inhibitors have been used as maintenance therapy after a patient has undergone Stem Cell Transplantation.[78]

The targeted therapies currently approved by the FDA are:

Stem cell transplantation

Stem cell transplantation from a donor, called allogenic stem cell transplantation, is usually pursued if the prognosis is not considered favorable, a person can tolerate a transplant, and has a suitable donor.[80] The basis of allogenic stem cell transplantation is on a graft versus leukemia effect whereby graft cells stimulate an immune response against leukemia cells.[80] Unfortunately, this is accompanied by immune responses against other host organs, called a graft versus host disease.[80]

Es wurden theoretische Therapien vorgeschlagen, die auf der Idee der Stammzelltransplantation basieren, um Blutstammzellen durch gentechnisch veränderte Varianten mit veränderten molekularen Markern, darunter CD45 , das auf den meisten Blutzellen vorkommt, zu ersetzen. [ 81 ] Anschließend würde eine Behandlung, beispielsweise ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat , das auf die gesunde Variante des Markers abzielt, angewendet, um alle Blutzellen mit unveränderten Markern, einschließlich der ursprünglichen und der Krebszellen, abzutöten. [ 81 ] Es wurden auch theoretische Therapien vorgeschlagen, die Gentechnik nutzen, um synthetische chimäre Antigenrezeptoren an T-Zellen zu binden . [ 81 ] Diese würden an Marker binden, die in AML-Zellen in hoher Konzentration vorkommen, darunter CD123 und CD135 . [ 81 ] T-Zellen könnten auch so modifiziert werden, dass sie normale CD45-Marker erkennen. Dies erfordert jedoch auch eine Modifizierung des CD45-Moleküls der T-Zellen selbst, um eine Selbstzerstörung zu verhindern. [ 81 ] T-Zell-Immuntherapien werden an Mäusen und in klinischen Studien der frühen Phase getestet, [ 82 ] aber keine ist als Standardtherapie für AML zugelassen worden.

Unterstützende Behandlung

Aufgrund von Problemen, die sowohl mit der AML selbst als auch als Folge der Behandlung auftreten können, ist während der gesamten Therapie eine Unterstützung notwendig. [ 83 ] Bluttransfusionen, einschließlich Erythrozyten und Thrombozyten, sind erforderlich, um den Gesundheitszustand aufrechtzuerhalten und Komplikationen wie Anämie (aufgrund niedriger Erythrozytenzahl) und Blutungen (aufgrund niedriger Thrombozytenzahl) vorzubeugen. [ 83 ] AML führt zu einem erhöhten Infektionsrisiko, insbesondere durch arzneimittelresistente Bakterien- und Pilzstämme . [ 73 ] Antibiotika und Antimykotika , insbesondere Chinolone, können sowohl zur Behandlung als auch zur Vorbeugung dieser Infektionen eingesetzt werden . [ 73 ] [ 84 ]

Die Ergänzung der Standardbehandlung durch aerobes Training führt möglicherweise zu keinem oder nur geringfügigen Unterschieden in der Mortalität, der Lebensqualität und der körperlichen Leistungsfähigkeit. Diese Übungen können eine leichte Linderung von Depressionen bewirken. Darüber hinaus reduzieren aerobe körperliche Übungen wahrscheinlich die Müdigkeit. [ 85 ]

Jüngste Forschungsergebnisse zur Rolle epigenetischer Regulatoren bei hämatopoetischen Malignomen haben neue Erkenntnisse für die Entwicklung gezielter epigenetischer Therapien als unterstützende Behandlung der AML geliefert. Die FDA hat bestimmte epigenetisch modifizierende Medikamente wie Ivosidenib und Enasidenib zugelassen , die bei Patienten eingesetzt werden, die keine intensive Induktionschemotherapie mehr erhalten können; insbesondere werden sie zur Therapie von IDH1- und IDH2-Mutationen verwendet. Weitere Forschung ist notwendig, um die Wirksamkeit epigenetischer Behandlungen nachzuweisen, doch die Entwicklung neuer epigenetischer Therapien zusammen mit Immuntherapien birgt Potenzial für die zukünftige Behandlung der AML. [ 86 ]

In der Schwangerschaft

Akute myeloische Leukämie (AML) ist in der Schwangerschaft selten und betrifft etwa 1 von 75.000 bis 100.000 Schwangeren. [ 87 ] Diagnose und Behandlung entsprechen der AML außerhalb der Schwangerschaft, wobei eine dringende Therapie empfohlen wird. [ 87 ] Die Behandlung hat jedoch erhebliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft. Eine Schwangerschaft im ersten Trimester gilt als unwahrscheinlich lebensfähig; in der 24. bis 36. Schwangerschaftswoche müssen Nutzen und Risiken der Chemotherapie für die Mutter sorgfältig abgewogen werden; in der Spätschwangerschaft (ab der 36. Woche) wird empfohlen, den Beginn der Chemotherapie zu verschieben. [ 87 ]

Immuntherapie mit chimären Antigenrezeptoren

Eine Studie des Great Ormond Street Hospital aus dem Jahr 2025 ergab, dass durch eine Form der Immuntherapie , bei der T-Zellen betroffener Patienten mittels Basen-Editing mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) versehen werden, eine Remission der Erkrankung erreicht werden kann, wenn die modifizierten Zellen dem Blutkreislauf des Patienten wieder zugeführt werden. [ 88 ] [ 89 ] Die „BE-CAR7“-Behandlung wurde lediglich an zwei Erwachsenen und acht Kindern getestet, wobei zwei Drittel der Patienten krebsfrei wurden . Eine weitere Knochenmarktransplantation könnte ein Wiederauftreten des Krebses verhindern. [ 90 ]

Prognose

Lebenserwartung nach der Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie in den Vereinigten Staaten
Chromosomale Translokation (9;11), assoziiert mit AML

Mehrere Faktoren beeinflussen die Prognose bei AML, darunter das Vorhandensein spezifischer Mutationen und das Alter des Patienten. In den USA betrug die mediane Überlebenszeit von AML-Patienten zwischen 2011 und 2016 8,5 Monate, die 5-Jahres-Überlebensrate lag bei 24 %. [ 16 ] Diese Werte sinken mit zunehmendem Alter; die schlechteste Prognose besteht bei Patienten über 65 Jahren, die ungünstigste bei 75- bis 84-Jährigen. [ 16 ]

Bis 2001 lagen die Heilungsraten in klinischen Studien zwischen 20 und 45 %; [ 91 ] [ 92 ] allerdings schlossen diese Studien häufig nur jüngere Patienten und solche ein, die aggressive Therapien tolerierten. Die Gesamtheilungsrate für alle AML-Patienten (einschließlich älterer Patienten und solcher, die aggressive Therapien nicht vertragen) dürfte niedriger sein. Die Heilungsraten für APL können in einigen klinischen Studien sehr hoch sein. [ 93 ]

Stand 2021 führt die Therapie der akuten promyelozytären Leukämie (APL) mit All-trans-Retinsäure und Arsentrioxid zu geschätzten 10-Jahres-Überlebensraten von ≥ 80 %. Die Forschung zur akuten myeloischen Leukämie (AML) schreitet rasch voran. Arsentrioxid und ATRA sind laut Studien aus China, Indien und dem Iran die wirksamsten Mittel gegen APL. [ 94 ]

Subtypen

Sekundäre AML hat eine schlechtere Prognose , ebenso wie therapiebedingte AML, die nach einer Chemotherapie aufgrund einer anderen vorangegangenen malignen Erkrankung auftritt. Beide Entitäten sind mit einer hohen Rate ungünstiger genetischer Mutationen assoziiert. [ 16 ] [ 17 ]

Zytogenetik

Verschiedene genetische Mutationen sind mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen assoziiert. Bestimmte zytogenetische Aberrationen gehen mit einem sehr günstigen Verlauf einher (z. B. die (15;17)-Translokation bei APL). Etwa die Hälfte der Patienten mit AML weist eine „normale“ Zytogenetik ohne identifizierbare Translokationen oder andere großflächige Anomalien auf; sie gehören zur intermediären Risikogruppe. Mehrere andere zytogenetische Aberrationen sind bekanntermaßen mit einer ungünstigen Prognose und einem hohen Rezidivrisiko nach der Behandlung verbunden. [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]

A large number of molecular alterations are under study for their prognostic impact in AML. However, only FLT3-ITD, NPM1, CEBPA, and c-KIT are currently included in validated international risk stratification schemas. These are expected to increase rapidly in the near future.[2]FLT3 internal tandem duplications (ITDs) have been shown to confer a poorer prognosis in AML with normal cytogenetics. Several FLT3 inhibitors have undergone clinical trials, with mixed results. Two other mutations – NPM1 and biallelic CEBPA are associated with improved outcomes, especially in people with normal cytogenetics, and are used in current risk stratification algorithms.[2]

Researchers are investigating the clinical significance of c-KIT mutations in AML. These are prevalent, and potentially clinically relevant because of the availability of tyrosine kinase inhibitors, such as imatinib and sunitinib that can block the activity of c-KIT pharmacologically.[2] It is expected that additional markers (e.g., RUNX1, ASXL1, and TP53) that have consistently been associated with an inferior outcome will soon be included in these recommendations. The prognostic importance of other mutated genes (e.g., DNMT3A, IDH1, IDH2) is less clear.[2][32]

Other prognostic factors

Elevated lactate dehydrogenase levels were also associated with poorer outcomes.[98] Use of tobacco is associated with a person having a poorer prognosis,[16] and people who are married and live together have a better prognosis.[16] People who are treated at a place with a higher volume of AML have a better prognosis than those who are treated at those in the lowest quartile.[16] As with most forms of cancer, performance status (i.e. the general physical condition and activity level of the person) plays a major role in prognosis as well.[99]

Bei Patienten, die nach einer Induktionschemotherapie eine Remission erreichen , sind verbleibende Leukämiezellen ( minimale Resterkrankung ) mit höheren Rezidivraten und einer verringerten Überlebenszeit verbunden. [ 100 ] Darüber hinaus ist das Vorhandensein spezifischer Leukämiezellen, die ein Rezidiv auslösen können – der Leukämie-Stammzellen (einer Art von Krebsstammzellen ) –, mit einer verkürzten Überlebenszeit und einer höheren Rezidivrate assoziiert. [ 101 ]

Epidemiologie

AML ist eine relativ seltene Krebsart. Im Jahr 2016 gab es in den Vereinigten Staaten 19.950 Neuerkrankungen. [ 102 ] Im Jahr 2018 war AML für 1,2 % aller Krebstodesfälle in den Vereinigten Staaten verantwortlich. [ 15 ]

Die Inzidenz der AML steigt mit dem Alter und variiert zwischen den Ländern. [ 16 ] Das mittlere Alter bei der Diagnose einer AML liegt in Großbritannien, Kanada, Australien und Schweden zwischen 63 und 71 Jahren, verglichen mit 40 bis 45 Jahren in Indien, Brasilien und Algerien. [ 16 ]

Laut Statistiken aus dem Jahr 2002 macht die akute myeloische Leukämie (AML) etwa 90 % aller akuten Leukämien bei Erwachsenen aus und ist bei Kindern selten. [ 103 ] Akute Leukämien sind schwerwiegende Erkrankungen, die auf eine ursprüngliche Leukämiediagnose zurückzuführen sind . Die abnormalen Blutzellen sind unreife Blutzellen ( Blasten ). Sie werden hauptsächlich nach myeloiden Zellen oder lymphatischen Zellen klassifiziert . [ 104 ]

Auf Grundlage von Daten der United States Cancer Statistics (USCS) Public Use Database für die Jahre 2001–2017 ergeben sich für das Jahr 2021 folgende Schätzungen für neue Fälle von AML und akuter lymphatischer Leukämie (ALL): [ 105 ]

  • Geschätzte Gesamtzahl der AML-Fälle: 20.240
  • Geschätzte Gesamtzahl der Fälle für ALL: 5.690

Auf Grundlage dieser Schätzungen beträgt der Anteil der AML an allen Fällen etwa 78 %.

Die Rate der therapiebedingten AML (AML, verursacht durch eine vorangegangene Chemotherapie) dürfte mit zunehmendem Einsatz von Chemotherapie, einer alternden Bevölkerung und der steigenden Überlebensrate nach der ersten Chemotherapie ansteigen; therapiebedingte Erkrankungen machen knapp 10 % aller AML-Fälle aus. [ 106 ] AML tritt etwas häufiger bei Männern auf, mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von 1,3:1 [ 107 ] bis 1,4:1. [ 16 ] Die Inzidenz variiert zudem je nach ethnischer Zugehörigkeit: Bei Weißen ist die Inzidenz höher, während sie bei Pazifikinsulanern und Ureinwohnern Alaskas am niedrigsten ist. [ 16 ]

In Großbritannien macht die akute myeloische Leukämie (AML) 31 % aller Leukämiefälle aus, und in den Jahren 2016–2018 wurde bei etwa 3.100 Menschen pro Jahr die Krankheit diagnostiziert. [ 108 ]

Geschichte

Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau

Die erste veröffentlichte Beschreibung eines Leukämiefalls in der medizinischen Literatur stammt aus dem Jahr 1827. Der französische Arzt Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau beschrieb damals einen 63-jährigen Floristen, der an einer Krankheit mit Fieber, Schwäche, Harnsteinen und einer deutlichen Vergrößerung von Leber und Milz erkrankte . Velpeau bemerkte, dass das Blut des Patienten eine breiartige Konsistenz hatte und vermutete, dass dies auf weiße Blutkörperchen zurückzuführen sei . [ 109 ] Im Jahr 1845 berichtete der in Edinburgh ansässige Pathologe J. H. Bennett über eine Reihe von Todesfällen aufgrund vergrößerter Milzen und Veränderungen der Blutfarbe und -konsistenz ; er verwendete den Begriff „Leukozythämie“ für diesen Krankheitszustand. [ 110 ]

Der Begriff „Leukämie“ wurde 1856 von Rudolf Virchow , dem renommierten deutschen Pathologen , geprägt. Als Pionier in der Anwendung des Lichtmikroskops in der Pathologie beschrieb Virchow als Erster den abnormen Überschuss an weißen Blutkörperchen bei Menschen mit dem von Velpeau und Bennett beschriebenen klinischen Syndrom. Da Virchow die Ursache des Überschusses an weißen Blutkörperchen nicht kannte, verwendete er den rein deskriptiven Begriff „Leukämie“ (griechisch: „weißes Blut“), um diese Erkrankung zu bezeichnen. [ 111 ]

Mit der Entwicklung neuer Technologien wurden rasch weitere Fortschritte im Verständnis der akuten myeloischen Leukämie (AML) erzielt. 1877 entwickelte Paul Ehrlich eine Färbetechnik für Blutausstriche , die es ihm ermöglichte, normale und abnorme weiße Blutkörperchen detailliert zu beschreiben. Wilhelm Ebstein führte 1889 den Begriff „akute Leukämie“ ein, um schnell fortschreitende und tödliche Leukämien von den eher indolenten chronischen Leukämien zu unterscheiden . [ 112 ] Der Begriff „myeloisch“ wurde 1869 von Franz Ernst Christian Neumann geprägt , der als Erster erkannte, dass weiße Blutkörperchen im Knochenmark ( griechisch : μυєλός , myelos , wörtlich „ (Knochen-)Mark “ ) und nicht in der Milz gebildet werden . Die Technik der Knochenmarkuntersuchung zur Diagnose von Leukämie wurde erstmals 1879 von Mosler beschrieben. [ 113 ] Schließlich wurde im Jahr 1900 der Myeloblast , die maligne Zelle bei AML, von Otto Naegeli charakterisiert , der die Leukämien in myeloische und lymphatische Leukämien unterteilte. [ 114 ] [ 115 ]

Im Jahr 2008 wurde das Genom der akuten myeloischen Leukämie (AML) als erste Krebsart vollständig sequenziert . Die aus Leukämiezellen extrahierte DNA wurde mit der DNA gesunder Haut verglichen. [ 116 ] Die Leukämiezellen wiesen erworbene Mutationen in mehreren Genen auf, die zuvor nicht mit der Erkrankung in Verbindung gebracht worden waren.

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