Die Helix-Schleifen-Helix-Struktur des Kalzium-bindenden EF-Hand- Motivs

Calmodulin ( CaM ) (Abkürzung für Calcium - moduliertes Protein ) ist ein multifunktionelles, intermediäres Calcium-bindendes Botenprotein, das in allen eukaryotischen Zellen exprimiert wird . [ 1 ] Es ist ein intrazelluläres Ziel des sekundären Botenstoffs Ca²⁺ , und die Bindung von Ca²⁺ ist für die Aktivierung von Calmodulin erforderlich. Nach der Bindung von Ca²⁺ wirkt Calmodulin als Teil eines Calcium- Signaltransduktionswegs , indem es seine Interaktionen mit verschiedenen Zielproteinen wie Kinasen oder Phosphatasen modifiziert . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Struktur

Calmodulin ist ein kleines, hochkonserviertes Protein mit 148 Aminosäuren (16,7 kDa). Es besitzt zwei annähernd symmetrische globuläre Domänen (die N- und die C-Domäne), die jeweils zwei EF-Hand- Motive [ 5 ] enthalten . Diese sind durch eine flexible Linkerregion getrennt, sodass insgesamt vier Ca²⁺ - Bindungsstellen entstehen, zwei in jeder globulären Domäne. [ 6 ] Im Ca²⁺ - freien Zustand sind die Helices der vier EF-Hand-Motive kompakt gelagert, und der zentrale Linker ist ungeordnet. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Im Ca²⁺ - gesättigten Zustand nehmen die EF-Hand-Helices eine offene, annähernd senkrecht zueinander stehende Orientierung ein, und der zentrale Linker bildet in der Kristallstruktur eine gestreckte α-Helix. [ 5 ] [ 6 ] In Lösung bleibt er jedoch weitgehend ungeordnet. [ 9 ] Die C-Domäne besitzt eine höhere Bindungsaffinität für Ca 2+ als die N-Domäne. [ 10 ] [ 11 ]

Calmodulin ist strukturell sehr ähnlich zu Troponin C , einem weiteren Ca²⁺ - bindenden Protein mit vier EF-Hand-Motiven. [ 5 ] [ 12 ] Troponin C besitzt jedoch eine zusätzliche α-Helix am N-Terminus und ist konstitutiv an sein Zielprotein, Troponin I , gebunden . Daher weist es nicht dieselbe Diversität in der Zielerkennung wie Calmodulin auf.

Bedeutung der Flexibilität von Calmodulin

Die Fähigkeit von Calmodulin, ein breites Spektrum an Zielproteinen zu erkennen, beruht größtenteils auf seiner strukturellen Flexibilität. [ 13 ] Neben der Flexibilität der zentralen Linkerdomäne durchlaufen die N- und C-Domänen im Ca²⁺-gebundenen Zustand Konformationszyklen zwischen geöffneter und geschlossener Position . [ 9 ] Calmodulin zeigt zudem eine hohe strukturelle Variabilität und unterliegt erheblichen Konformationsfluktuationen, wenn es an Zielproteine ​​bindet. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Darüber hinaus ermöglicht die überwiegend hydrophobe Natur der Bindung zwischen Calmodulin und den meisten seiner Zielproteine ​​die Erkennung einer Vielzahl von Zielproteinsequenzen. [ 14 ] [ 17 ] Zusammengenommen ermöglichen diese Eigenschaften Calmodulin die Erkennung von etwa 300 Zielproteinen [ 18 ] , die verschiedene CaM-Bindungssequenzmotive aufweisen.

Mechanismus

Diese Abbildung zeigt Konformationsänderungen von Calmodulin. Links ist Calmodulin ohne Calcium, rechts Calmodulin mit Calcium dargestellt. Bindungsstellen für Zielproteine ​​sind mit roten Sternen markiert.
Lösungsstruktur der Ca 2+ -Calmodulin C -terminalen Domäne
Lösungsstruktur der Ca 2+ -Calmodulin N -terminalen Domäne

Die Bindung von Ca²⁺ an die EF-Hände führt zur Öffnung der N- und C-Domänen und legt so hydrophobe Zielbindungsstellen frei. [ 6 ] Diese Stellen interagieren mit komplementären, unpolaren Segmenten der Zielproteine, die typischerweise aus Gruppen voluminöser, hydrophober Aminosäuren bestehen, die durch 10–16 polare und/oder basische Aminosäuren getrennt sind. [ 18 ] [ 14 ] Die flexible zentrale Domäne von Calmodulin ermöglicht es dem Protein, sich um sein Zielprotein zu legen, obwohl auch alternative Bindungsmodi bekannt sind. „Kanonische“ Zielproteine ​​von Calmodulin, wie Myosin-Leichtketten-Kinasen und CaMKII , binden ausschließlich an das Ca²⁺ - gebundene Protein, während einige Proteine, wie NaV-Kanäle und IQ-Motiv -Proteine, auch in Abwesenheit von Ca²⁺ an Calmodulin binden . [ 14 ] Die Bindung von Calmodulin induziert Konformationsänderungen im Zielprotein über eine „gegenseitig induzierte Passform“, [ 19 ] was zu Veränderungen der Funktion des Zielproteins führt.

Die Calciumbindung durch Calmodulin zeigt eine beträchtliche Kooperativität [ 5 , 11 ], was Calmodulin zu einem ungewöhnlichen Beispiel eines monomeren (einzelkettigen) kooperativen Bindungsproteins macht. Darüber hinaus verändert die Zielbindung die Bindungsaffinität von Calmodulin zu Ca²⁺ - Ionen [ 20 , 21 , 22 ] , was ein komplexes allosterisches Zusammenspiel zwischen Ca²⁺ und der Zielbindung ermöglicht [ 23 ] . Dieser Einfluss der Zielbindung auf die Ca²⁺- Affinität ermöglicht vermutlich die Ca²⁺- Aktivierung von Proteinen , die konstitutiv an Calmodulin gebunden sind, wie z. B. Kaliumkanäle mit geringer Leitfähigkeit, die durch Ca²⁺ aktiviert werden (SK-Kanäle) [ 24 ] .

Obwohl Calmodulin hauptsächlich als Ca²⁺-bindendes Protein fungiert , koordiniert es auch andere Metallionen. Beispielsweise sind die Ca²⁺-Bindungsstellen von Calmodulin bei typischen intrazellulären Mg²⁺-Konzentrationen ( 0,5–1,0 mM) und Ruhekonzentrationen von Ca²⁺ ( 100 nM) zumindest teilweise mit Mg²⁺ gesättigt . [ 25 ] Dieses Mg²⁺ wird durch die höheren Ca²⁺-Konzentrationen verdrängt, die durch Signalereignisse entstehen. Ebenso kann Ca²⁺ selbst durch andere Metallionen, wie die dreiwertigen Lanthanide, verdrängt werden, die noch stärker mit den Bindungstaschen von Calmodulin assoziieren als Ca²⁺ . [ 26 ] [ 27 ] Obwohl solche Ionen die Struktur von Calmodulin verändern [ 28 ] [ 29 ] und aufgrund ihrer Seltenheit in vivo im Allgemeinen physiologisch nicht relevant sind , werden sie dennoch häufig in der Wissenschaft als Indikatoren für die Struktur und Funktion von Calmodulin eingesetzt. [ 30 ] [ 31 ] [ 26 ]

Rolle bei Tieren

Calmodulin vermittelt zahlreiche wichtige Prozesse wie Entzündungen , Stoffwechsel , Apoptose , Kontraktion glatter Muskulatur , intrazelluläre Bewegung, Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis sowie die Immunantwort . [ 32 ] [ 33 ] Calcium ist an intrazellulären Signalwegen beteiligt , indem es als diffusionsfähiger sekundärer Botenstoff auf initiale Reize reagiert. Dies geschieht durch Bindung an verschiedene Zielstrukturen in der Zelle, darunter zahlreiche Enzyme , Ionenkanäle , Aquaporine und andere Proteine. [ 4 ] Calmodulin wird in vielen Zelltypen exprimiert und kann verschiedene subzelluläre Lokalisationen aufweisen, darunter das Zytoplasma , Organellen oder die Plasma- bzw. Organellenmembran, ist aber stets intrazellulär vorhanden. [ 33 ] Viele der von Calmodulin gebundenen Proteine ​​können selbst kein Calcium binden und nutzen Calmodulin als Calciumsensor und Signaltransduktor. Calmodulin kann zudem auf die Calciumspeicher im endoplasmatischen und sarkoplasmatischen Retikulum zurückgreifen . Calmodulin kann posttranslationalen Modifikationen unterliegen, wie z. B. Phosphorylierung , Acetylierung , Methylierung und proteolytischer Spaltung , von denen jede das Potenzial hat, seine Wirkung zu modulieren.

Konkrete Beispiele

Rolle bei der Kontraktion der glatten Muskulatur

Calmodulin gebunden an ein Peptid der MLC-Kinase ( PDB : 2LV6 )

Calmodulin spielt eine wichtige Rolle bei der Erregungs-Kontraktions-Kopplung (EK-Kopplung) und der Initiierung des Querbrückenzyklus in der glatten Muskulatur , was letztendlich zur Kontraktion der glatten Muskulatur führt. [ 34 ] Um die Kontraktion der glatten Muskulatur zu aktivieren, muss der Kopf der leichten Myosinkette phosphoryliert werden. Diese Phosphorylierung erfolgt durch die Myosin-Leichtketten-Kinase (MLC-Kinase) . Die MLC-Kinase wird durch Calmodulin aktiviert, wenn dieses Calcium bindet. Dadurch ist die Kontraktion der glatten Muskulatur von der Anwesenheit von Calcium abhängig, da Calmodulin bindet und die MLC-Kinase aktiviert wird. [ 34 ]

Calmodulin beeinflusst die Muskelkontraktion unter anderem durch die Kontrolle des Ca²⁺-Einstroms durch die Zell- und die sarkoplasmatische Retikulummembran . Ca²⁺ - Kanäle wie der Ryanodinrezeptor des sarkoplasmatischen Retikulums können durch an Calcium gebundenes Calmodulin gehemmt werden, wodurch der Gesamtcalciumspiegel in der Zelle beeinflusst wird. [ 35 ] Calciumpumpen transportieren Calcium aus dem Zytoplasma oder speichern es im endoplasmatischen Retikulum . Diese Regulation trägt zur Steuerung zahlreicher nachgeschalteter Prozesse bei.

Dies ist eine sehr wichtige Funktion von Calmodulin, da es indirekt an jedem physiologischen Prozess beteiligt ist, der durch die Kontraktion glatter Muskulatur beeinflusst wird , wie beispielsweise der Verdauung und der Kontraktion der Arterien (wodurch die Blutverteilung und die Blutdruckregulierung unterstützt werden ). [ 36 ]

Rolle im Stoffwechsel

Calmodulin spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung der Phosphorylase-Kinase , was letztendlich dazu führt, dass Glucose durch Glykogenphosphorylase vom Glykogen abgespalten wird . [ 37 ]

Calmodulin spielt auch eine wichtige Rolle im Lipidstoffwechsel , indem es Calcitonin beeinflusst . Calcitonin ist ein Polypeptidhormon, das den Blut-Ca²⁺-Spiegel senkt und Gs-Protein -Kaskaden aktiviert , was zur Bildung von cAMP führt. Die Wirkung von Calcitonin kann durch Hemmung der Calmodulin-Wirkung blockiert werden, was darauf hindeutet, dass Calmodulin eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von Calcitonin spielt. [ 37 ]

Rolle im Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis

Die Ca²⁺ / Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII) spielt eine entscheidende Rolle bei einer Form der synaptischen Plastizität, der sogenannten Langzeitpotenzierung (LTP), welche die Anwesenheit von Calcium/Calmodulin erfordert. CaMKII trägt zur Phosphorylierung eines AMPA-Rezeptors bei , wodurch dessen Sensitivität erhöht wird. [ 38 ] Darüber hinaus zeigen Studien, dass die Hemmung von CaMKII die LTP beeinträchtigt. [ 38 ]

Rolle in Pflanzen

Die Sorghumpflanze enthält temperaturreaktive Gene. Diese Gene helfen der Pflanze, sich an extreme Wetterbedingungen wie heiße und trockene Umgebungen anzupassen .

Während Hefen nur ein einziges CaM-Gen besitzen, enthalten Pflanzen und Wirbeltiere eine evolutionär konservierte Form von CaM-Genen. Der Unterschied zwischen Pflanzen und Tieren in der Ca²⁺ - Signalübertragung besteht darin, dass Pflanzen neben der evolutionär konservierten Form eine erweiterte Familie von CaM-Genen aufweisen. [ 39 ] Calmoduline spielen eine wesentliche Rolle in der Pflanzenentwicklung und der Anpassung an Umweltreize.

Calcium spielt eine Schlüsselrolle für die strukturelle Integrität der Zellwand und des Membransystems. Hohe Calciumkonzentrationen können jedoch den zellulären Energiestoffwechsel von Pflanzen schädigen. Daher wird die Ca²⁺- Konzentration im Cytosol durch den Transport von cytosolischem Ca²⁺ in den Apoplasten oder das Lumen intrazellulärer Organellen im submikromolaren Bereich gehalten . Durch erhöhten Ein- und Ausstrom entstehende Ca²⁺ - Pulse dienen als zelluläre Signale in Reaktion auf externe Reize wie Hormone, Licht, Schwerkraft, abiotische Stressfaktoren und auch Interaktionen mit Pathogenen. [ 40 ]

Pflanzen enthalten neben den typischen CaM-Proteinen auch CaM-verwandte Proteine ​​(CMLs). Die CMLs weisen eine Aminosäureähnlichkeit von etwa 15 % mit den typischen CaMs auf. Arabidopsis thaliana besitzt etwa 50 verschiedene CML-Gene [ 41 ] , was die Frage aufwirft, welche Funktion diese vielfältigen Proteine ​​in der Zelle erfüllen. Alle Pflanzenarten zeigen diese Diversität in den CML-Genen. Die verschiedenen CaMs und CMLs unterscheiden sich in ihrer Affinität zur Bindung und Aktivierung der CaM-regulierten Enzyme in vivo . CaM und CMLs sind zudem in unterschiedlichen Organellenkompartimenten lokalisiert.

Pflanzenwachstum und -entwicklung

In Arabidopsis spielt das Protein DWF1 eine enzymatische Rolle bei der Biosynthese von Brassinosteroiden, Steroidhormonen in Pflanzen, die für das Wachstum notwendig sind. Zwischen CaM und DWF1 besteht eine Wechselwirkung. Kann DWF1 nicht an CaM binden, ist es nicht in der Lage, einen normalen Wachstumsphänotyp in Pflanzen hervorzurufen. Daher ist CaM für die Funktion von DWF1 im Pflanzenwachstum essenziell.

Es ist bekannt, dass CaM-bindende Proteine ​​auch die reproduktive Entwicklung von Pflanzen regulieren. Beispielsweise wirkt die CaM-bindende Proteinkinase in Tabak als negativer Regulator der Blütenbildung. Diese CaM-bindende Proteinkinase ist jedoch auch im Sprossapikalmeristem von Tabak vorhanden, und eine hohe Konzentration dieser Kinasen im Meristem führt zu einem verzögerten Übergang zur Blüte.

Die S -Locus-Rezeptorkinase (SRK) ist eine weitere Proteinkinase, die mit CaM interagiert. SRK ist an den Selbstinkompatibilitätsreaktionen beteiligt, die bei Pollen-Stempel-Interaktionen in Brassica eine Rolle spielen .

CaM-Zielmoleküle in Arabidopsis sind auch an der Pollenentwicklung und Befruchtung beteiligt. Ca²⁺ - Transporter sind für das Pollenschlauchwachstum unerlässlich . Daher wird während der Befruchtung ein konstanter Ca²⁺ - Gradient an der Spitze des Pollenschlauchs aufrechterhalten, um dessen Verlängerung zu ermöglichen. Auch CaM ist an der Spitze des Pollenschlauchs essenziell, wo es primär das Wachstum des Pollenschlauchs steuert.

Wechselwirkung mit Mikroben

Knötchenbildung

Ca²⁺ spielt eine wichtige Rolle bei der Knöllchenbildung von Leguminosen. Stickstoff ist ein essentielles Element für Pflanzen, und viele Leguminosen, die Stickstoff nicht selbst fixieren können, gehen eine Symbiose mit stickstofffixierenden Bakterien ein, die Stickstoff zu Ammoniak reduzieren. Diese Leguminosen- Rhizobium - Interaktion erfordert den Nod-Faktor, der von den Rhizobium- Bakterien produziert wird. Der Nod-Faktor wird von den Wurzelhaarzellen erkannt, die an der Knöllchenbildung von Leguminosen beteiligt sind. Verschiedene Ca²⁺-Reaktionen sind an der Erkennung des Nod-Faktors beteiligt. An der Spitze des Wurzelhaars findet zunächst ein Ca²⁺ - Einstrom statt, gefolgt von einer repetitiven Ca²⁺-Oszillation im Zytosol und einem Ca²⁺ - Anstieg im Bereich des Zellkerns. DMI3, ein essentielles Gen für die Nod-Faktor-Signalübertragung, das nachgeschaltet der Ca²⁺-Anstiegssignatur wirkt , könnte diese erkennen . Darüber hinaus werden mehrere CaM- und CML-Gene in Medicago und Lotus in den Knöllchen exprimiert.

Pathogenabwehr

Unter den vielfältigen Abwehrstrategien von Pflanzen gegen Pathogene ist die Ca²⁺ - Signalübertragung weit verbreitet. Der Gehalt an freiem Ca²⁺ im Zytoplasma steigt als Reaktion auf eine Infektion mit einem Krankheitserreger an. Solche Ca²⁺-Signale aktivieren üblicherweise das pflanzliche Abwehrsystem durch die Induktion abwehrrelevanter Gene und den hypersensitiven Zelltod. CaMs, CMLs und CaM-bindende Proteine ​​gehören zu den kürzlich identifizierten Elementen pflanzlicher Abwehrsignalwege. Mehrere CML-Gene in Tabak , Bohne und Tomate reagieren auf Pathogene. CML43 ist ein CaM-verwandtes Protein, das, isoliert aus dem APR134-Gen in krankheitsresistenten Blättern von Arabidopsis für Genexpressionsanalysen, nach Infektion der Blätter mit Pseudomonas syringae rasch induziert wird . Diese Gene finden sich auch in Tomaten ( Solanum lycopersicum ). Das CML43 aus APR134 bindet in vitro an Ca²⁺ - Ionen, was zeigt, dass CML43 und APR134 an der Ca²⁺-abhängigen Signalübertragung während der pflanzlichen Immunantwort auf bakterielle Pathogene beteiligt sind . [ 42 ] Die Expression von CML9 in Arabidopsis thaliana wird durch phytopathogene Bakterien, Flagellin und Salicylsäure rasch induziert . [ 43 ] Die Expression von Sojabohnen-SCaM4 und -SCaM5 in transgenem Tabak und Arabidopsis führt zur Aktivierung von Genen, die mit Pathogenresistenz in Zusammenhang stehen, und resultiert in einer erhöhten Resistenz gegenüber einem breiten Spektrum von Pathogeninfektionen. Dies gilt nicht für die hochkonservierten CaM-Isoformen SCaM1 und SCaM2 der Sojabohne. Das AtBAG6 -Protein ist ein CaM-bindendes Protein, das CaM nur in Abwesenheit von Ca²⁺ bindet , nicht jedoch in dessen Anwesenheit. BAG6 ist für die Hypersensitivitätsreaktion des programmierten Zelltods verantwortlich, die der Ausbreitung von Krankheitserregern dient oder deren Wachstum einschränkt. Mutationen in den CaM-bindenden Proteinen können schwerwiegende Auswirkungen auf die Abwehrreaktion von Pflanzen gegenüber Krankheitserregern haben. Zyklische Nukleotid-gesteuerte Kanäle (CNGCs) sind funktionelle Proteinkanäle in der Plasmamembran mit überlappenden CaM-Bindungsstellen, die zweiwertige Kationen wie Ca²⁺ transportieren . Die genaue Rolle der CNGC-Positionierung in diesem Abwehrmechanismus der Pflanze ist jedoch noch unklar.

Abiotische Stressreaktion bei Pflanzen

Veränderungen des intrazellulären Ca²⁺ - Spiegels dienen als Indikator für vielfältige Reaktionen auf mechanische Reize, osmotischen und Salzstress sowie Kälte- und Hitzeschocks. Unterschiedliche Wurzelzelltypen zeigen eine unterschiedliche Ca²⁺- Reaktion auf osmotischen und Salzstress, was auf zelluläre Spezifitäten der Ca²⁺-Muster hindeutet . Als Reaktion auf externen Stress aktiviert CaM die Glutamatdecarboxylase (GAD), welche die Umwandlung von L -Glutamat in GABA katalysiert. Eine präzise Kontrolle der GABA-Synthese ist wichtig für die Pflanzenentwicklung, daher kann ein erhöhter GABA-Spiegel die Pflanzenentwicklung wesentlich beeinflussen. Externer Stress kann somit das Pflanzenwachstum und die Pflanzenentwicklung beeinträchtigen, und CaM ist an diesem Prozess beteiligt und reguliert diesen Effekt.

Pflanzenbeispiele

Sorghum

Die Pflanze Sorghum ist ein etablierter Modellorganismus und kann sich an heiße und trockene Umgebungen anpassen. Daher wird sie als Modell zur Untersuchung der Rolle von Calmodulin in Pflanzen verwendet. [ 44 ] Sorghumkeimlinge exprimieren das glycinreiche RNA-bindende Protein SbGRBP. Dieses Protein kann durch Hitzestress moduliert werden. Seine einzigartige Lokalisation im Zellkern und Zytosol deutet auf eine Interaktion mit Calmodulin hin, die Ca²⁺ erfordert . [ 45 ] Durch die Exposition der Pflanze gegenüber verschiedenen Stressbedingungen können verschiedene Proteine , die den Pflanzenzellen die Toleranz gegenüber Umweltveränderungen ermöglichen, reprimiert werden. Diese modulierten Stressproteine ​​interagieren nachweislich mit CaM. Die in Sorghum exprimierten CaMBP -Gene gelten als Modellpflanze für die Erforschung der Toleranz gegenüber Hitze- und Trockenstress .

Arabidopsis

In einer Studie an Arabidopsis thaliana wurde gezeigt, dass Hunderte verschiedener Proteine ​​in Pflanzen an CaM binden können. [ 44 ]

Familienmitglieder

Siehe auch

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