Carboanhydrasehemmer sind eine Klasse von Arzneimitteln, die die Aktivität der Carboanhydrase hemmen . Ihre klinische Anwendung ist etabliert als Glaukommittel , Diuretika , Antiepileptika sowie in der Behandlung von Höhenkrankheit , Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren , idiopathischer intrakranieller Hypertension , neurologischen Erkrankungen und Osteoporose . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Zu den Medikamenten der Gruppe der Carboanhydrasehemmer gehören: Acetazolamid , Sulthiam , Zonisamid , Topiramat , Dorzolamid , Methazolamid , Brinzolamid , Dichlorphenamid .

Medizinische Anwendungen

Carboanhydrasehemmer werden primär zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt. Sie können auch zur Behandlung von Epilepsie und akuter Höhenkrankheit verwendet werden . Da sie die Löslichkeit und Ausscheidung von Harnsäure fördern, können sie zur Behandlung von Gicht eingesetzt werden. [ 4 ]

Glaukom

Die Hemmung der Carboanhydrase II in den Ziliarfortsätzen des Auges verringert die Kammerwassersekretion, vermutlich durch Verlangsamung der Bildung von Bicarbonat-Ionen mit nachfolgender Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports.

Harntreibend

Carboanhydrasehemmer (CAI) wirken als schwache Diuretika und Saluretika (Förderer der Natriumchloridausscheidung). Sie wirken hauptsächlich im proximalen Tubulus des Nephrons und hemmen die Bicarbonat-Rückresorption unvollständig. Dies geschieht durch die Reduktion der Umwandlung von Kohlensäure zu CO₂ an der Membran, die Reduktion der intrazellulären Rückumwandlung von CO₂ zu Kohlensäure nach dessen Diffusion aus dem Lumen durch die Membran sowie die Reduktion des Transports von Na⁺ und Bicarbonat aus der Zelle über die Basalmembran. [ 5 ] Die verminderte Bicarbonat-Rückresorption führt zu einer reduzierten Aktivität des apikalen Na⁺ / H⁺ - Austauschers, der die Diurese vermittelt. Die reduzierte NaCl-Rückresorption im proximalen Tubulus wird jedoch teilweise durch eine erhöhte NaCl-Rückresorption in distalen Abschnitten des Nephrons (insbesondere im dicken aufsteigenden Ast der Henle-Schleife ) kompensiert. Die diuretische Wirkung von Carboanhydrasehemmern (CAH) ist daher mäßig, der Haupteffekt besteht vielmehr im Verlust von Bicarbonat über den Urin und der daraus resultierenden Senkung des Blut-pH-Werts (Förderung einer metabolischen Azidose). [ 5 ]

Hemmung der Produktion von Zerebrospinalflüssigkeit

Carboanhydrasehemmer können zur Reduzierung der Produktion von Liquor cerebrospinalis (CSF) im Gehirn eingesetzt werden. Beispielsweise kann ein Liquorleck initial medikamentös mit diesem Medikament behandelt werden, um das Leckvolumen zu verringern und die Heilung der Fistel zu fördern. Ebenso kann bei idiopathischer intrakranieller Hypertension die Reduktion der CSF-Produktion durch die Plexus choroidei den intrakraniellen Druck senken und Symptome eines erhöhten intrakraniellen Drucks wie retroorbitale Kopfschmerzen und Sehstörungen lindern. Der Mechanismus beruht vermutlich auf der Hemmung der Carboanhydrase (CA) in den Epithelzellen des Plexus choroideus. Dadurch wird die Produktion von Protonen reduziert, die für den osmotischen Transport von Wasser und Ionen im Liquor notwendig sind.

Epilepsie

Acetazolamid ist wirksam bei der Behandlung der meisten Anfallsformen, einschließlich generalisierter tonisch-klonischer und fokaler Anfälle, insbesondere Absencen, jedoch ist seine Anwendung aufgrund der Toleranzentwicklung bei chronischer Anwendung eingeschränkt. Das Medikament wird gelegentlich intermittierend zur Anfallsprophylaxe bei katamenialer Epilepsie eingesetzt . [ 6 ]

The sulfur-containing antiseizure and antimigraine drug topiramate is a weak inhibitor of carbonic anhydrase, particularly subtypes II and IV.[7] Whether carbonic anhydrase inhibition contributes to its clinical activity is not known. In rare cases, the inhibition of carbonic anhydrase may be strong enough to cause metabolic acidosis of clinical importance. Zonisamide is another sulfur containing antiseizure drug that weakly inhibits carbonic anhydrase.

Sultiame is also an example of an anticonvulsant drug of this class.

Altitude sickness

At high altitude, the partial pressure of oxygen is lower and people have to breathe more rapidly to get adequate oxygen. When this happens, the partial pressure of CO2 in the lungs (pCO2) decreases (is "blown off"), causing a respiratory alkalosis. This would normally be compensated by the kidney excreting bicarbonate and causing compensatory metabolic acidosis, but this homeostatic adaptation takes several days to develop. Carbonic anhydrase inhibitors can therefore be used to hasten (or, rather, mimic) acclimatization as these inhibit renal bicarbonate reabsorption, thus counteracting the altitude-related respiratory alkalosis.[8] Carbonic anhydrase inhibitors have also been shown to improve chronic mountain sickness.[9]

Contraindications

Adverse effects

Loss of bicarbonate may result in metabolic acidosis.[11]

In plants

Ellagitannins extracted from the pericarps of Punica granatum, the pomegranate, such as punicalin, punicalagin, granatin B, gallagyldilactone, casuarinin, pedunculagin and tellimagrandin I, are carbonic anhydrase inhibitors.[12]

References

  1. ^Supuran CT, Scozzafava A, Conway J, eds. (2004). Carbonic anhydrase: its inhibitors and activators. Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-0-415-30673-7.
  2. ^Supuran, Claudiu T; Scozzafava, Andrea (2000). "Carbonic anhydrase inhibitors and their therapeutic potential". Expert Opinion on Therapeutic Patents. 10 (5): 575–600. doi:10.1517/13543776.10.5.575. S2CID 86519198.
  3. Supuran , Claudiu T.; Scozzafava, Andrea; Casini, Angela (2003). „Carbonanhydrase-Inhibitoren“ . Medicinal Research Reviews . 23 (2): 146–89 . doi : 10.1002/med.10025 . PMID 12500287 . 
  4. ^ Medikamente gegen Hyperurikämie – Medikamente bei eMedicine
  5. ^ a b Greger, Rainer; Windhorst, Uwe (1996). Comprehensive Human Physiology: From Cellular Mechanisms to Integration . Berlin, Heidelberg: Springer. S. 1518. ISBN 978-3-642-60946-6Die
  6. ^ Rogawski MA, Porter RJ (1990). „Antiepileptika: Pharmakologische Mechanismen und klinische Wirksamkeit unter Berücksichtigung vielversprechender Wirkstoffe im Entwicklungsstadium“ . Pharmacol. Rev. 42 ( 3): 223–86 . doi : 10.1016/S0031-6997(25)00046-8 . PMID 2217531. Archiviert vom Original am 24.11.2016 . Abgerufen am 24.11.2016 . 
  7. ^ Rogawski MA, Löscher W, Rho JM (2016). „Wirkmechanismen von Antiepileptika und der ketogenen Diät“ . Cold Spring Harb Perspect Med . 6 (5 ) : 223–86 . doi : 10.1101/cshperspect.a022780 . PMC 4852797. PMID 26801895 .  
  8. ^ Swenson, Erik R. (2014). „Carbonanhydrase-Inhibitoren und Höhenkrankheit“ . In: Frost, Susan C.; McKenna, Robert (Hrsg.). Carboanhydrase: Mechanismus, Regulation, Zusammenhänge mit Krankheiten und industrielle Anwendungen . Subcellular Biochemistry. Band 75. S.  361–386 . doi : 10.1007/978-94-007-7359-2_18 . ISBN 978-94-007-7358-5PMID  24146388 .​
  9. ^ Richalet, Jean-Paul; Rivera, Maria; Bouchet, Patrick; Chirinos, Eduardo; Onnen, Igor; Petitjean, Olivier; Bienvenu, Annick; Lasne, Francoise; Moutereau, Stéphane; León-Velarde, Fabiola (2005). „Acetazolamid“. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 172 (11): 1427– 33. doi : 10.1164/rccm.200505-807OC . PMID 16126936 . 
  10. ^ Webster, LT; Davidson, CS (1956). „Hervorrufung eines drohenden Leberkomas durch den Carboanhydrasehemmer Diamox“. Experimental Biology and Medicine . 91 (1): 27–31 . doi : 10.3181/00379727-91-22159 . PMID 13297699. S2CID 40178475 .  
  11. Leaf , Alexander; Schwartz, William B.; Relman, Arnold S. (1954). „Orale Verabreichung eines potenten Carboanhydrasehemmers (Diamox)“. New England Journal of Medicine . 250 (18): 759–64 . doi : 10.1056/NEJM195405062501803 . PMID 13165895 . 
  12. Satomi , H.; Umemura, K.; Ueno, A.; Hatano, T.; Okuda, T.; Noro, T. (1993). „Carbonsäureanhydrase-Inhibitoren aus den Perikarpen von Punica granatum L.“ Biological & Pharmaceutical Bulletin . 16 (8): 787–90 . doi : 10.1248/bpb.16.787 . PMID 8220326 .