C-Bänderung eines menschlichen weiblichen Karyotyps, der konstitutives Heterochromatin zeigt [ 1 ]

Konstitutive Heterochromatin- Domänen sind DNA-Abschnitte, die in den Chromosomen von Eukaryoten vorkommen. [ 2 ] Der größte Teil des konstitutiven Heterochromatins befindet sich in den perizentromerischen Regionen der Chromosomen, aber auch an den Telomeren und über die gesamte Chromosomenlänge verteilt. [ 2 ] Beim Menschen findet sich deutlich mehr konstitutives Heterochromatin auf den Chromosomen 1, 9, 16, 19 und Y. [ 3 ] Konstitutives Heterochromatin besteht hauptsächlich aus Tandemwiederholungen mit hoher Kopienzahl, sogenannten Satelliten-, Minisatelliten- und Mikrosatellitenwiederholungen sowie Transposonwiederholungen . Beim Menschen umfassen diese Regionen etwa 200 Mb oder 6,5 % des gesamten menschlichen Genoms . Aufgrund ihrer repetitiven Zusammensetzung war ihre Sequenzierung schwierig, eine vollständige Sequenz wurde jedoch schließlich 2022 veröffentlicht. [ 4 ]

Die Visualisierung von konstitutivem Heterochromatin ist mithilfe der C-Bänderungstechnik möglich . Die dunkler gefärbten Bereiche stellen Regionen mit konstitutivem Heterochromatin dar. [ 5 ] Die dunklere Färbung des konstitutiven Heterochromatins ist auf die hohe Kondensation der DNA zurückzuführen.

Konstitutives Heterochromatin ist nicht mit fakultativem Heterochromatin zu verwechseln , welches weniger kondensiert, weniger stabil und viel weniger polymorph ist und sich bei Anwendung der C-Banden-Technik nicht anfärben lässt.

Funktion

Mögliche Modelle für die Expression von Genen im konstitutiven Heterochromatin. [ 6 ]
Heterochromatin vs. Euchromatin

Konstitutives Heterochromatin findet sich häufiger in der Peripherie des Zellkerns, an die Kernmembran gebunden. Dadurch konzentriert sich die euchromatische DNA im Zentrum des Zellkerns, wo sie aktiv transkribiert werden kann. Man geht davon aus, dass konstitutives Heterochromatin während der Mitose für die korrekte Trennung der Schwesterchromatiden und die Funktion der Zentromere notwendig ist. [ 7 ] Die repetitiven Sequenzen an den Perizentromeren sind in vielen Spezies nicht konserviert und unterliegen eher epigenetischen Modifikationen zur Regulation, während Telomere stärker konservierte Sequenzen aufweisen. [ 2 ]

Man ging lange davon aus, dass konstitutives Heterochromatin relativ wenige Gene enthält, doch Forscher haben über 450 Gene in der heterochromatischen DNA von Drosophila melanogaster gefunden . [ 6 ] Diese Regionen sind hochkondensiert und epigenetisch so modifiziert, dass die Transkription verhindert wird. Damit die Gene transkribiert werden können, benötigen sie einen Mechanismus, der die im restlichen Heterochromatin stattfindende Inaktivierung aufhebt. Es existieren zahlreiche Modelle zur Genexpression in diesen Regionen, darunter das Isolations-, das Denial-, das Integrations-, das Exploitation- und das TE-Restriktionsmodell.

Wenn Gene in der Nähe einer Region mit konstitutivem Heterochromatin liegen, wird ihre Transkription in der Regel unterdrückt. Dies wird als Positionseffekt-Variegation bezeichnet und kann zu einem Mosaikphänotyp führen .

Replikation und Epigenetik

Allgemeines Modell für die Duplikation von Heterochromatin während der Zellteilung

Das konstitutive Heterochromatin wird spät in der S-Phase des Zellzyklus repliziert und nimmt nicht an der meiotischen Rekombination teil.

Histonmodifikationen sind einer der Hauptmechanismen, mit denen die Zelle konstitutives Heterochromatin kondensiert. [ 8 ] Die drei häufigsten Modifikationen im konstitutiven Heterochromatin sind Histon-Hypoacetylierung , Histon-H3-Lys9-Methylierung (H3K9) und Cytosin-Methylierung . Diese Modifikationen finden sich auch in anderen DNA-Typen, jedoch deutlich seltener. Die Cytosin-Methylierung ist die häufigste Form, kommt aber nicht in allen Eukaryoten vor. Beim Menschen ist die Methylierung an den Centromeren und Telomeren, die aus konstitutivem Heterochromatin bestehen, erhöht. Diese Modifikationen können sowohl während der Mitose als auch der Meiose bestehen bleiben und sind vererbbar .

SUV39H1 ist eine Histonmethyltransferase , die H3K9 methyliert und dadurch eine Bindungsstelle für das Heterochromatinprotein 1 (HP1) bereitstellt. HP1 ist an der Chromatin-Kondensation beteiligt, die die DNA für die Transkription unzugänglich macht. [ 9 ] [ 10 ]

Krankheiten

Genetische Störungen, die auf Mutationen im konstitutiven Heterochromatin beruhen, beeinträchtigen häufig die Zelldifferenzierung und werden autosomal-rezessiv vererbt. [ 7 ] Zu diesen Störungen gehören das Roberts-Syndrom und das ICF-Syndrom .

Einige Krebsarten gehen mit Anomalien im konstitutiven Heterochromatin und den an dessen Bildung und Erhaltung beteiligten Proteinen einher. Brustkrebs ist mit einer verminderten Menge des HP1-alpha-Proteins verbunden , während Non-Hodgkin-Lymphome mit einer Hypomethylierung des Genoms, insbesondere der Satellitenregionen, assoziiert sind.

Referenzen

  1. ^ „C-Banding“ . web.udl.es. Abgerufen am 2015-12-02 .
  2. ^ a b c Saksouk, Nehmé; Simboeck, Elisabeth; Déjardin, Jérôme (15.01.2015). „ Konstitutive Heterochromatinbildung und Transkription bei Säugetieren“ . Epigenetics & Chromatin . 8 3. doi : 10.1186/1756-8935-8-3 . ISSN 1756-8935 . PMC 4363358. PMID 25788984 .   
  3. ^ T. Strachan und A. Read (2004). Human Molecular Genetics 3. Garland Publishing. S.  256–295 . ISBN 978-0-81534182-6Die
  4. ^ Nurk, Sergey; Koren, Sergey; Rhie, Arang; Rautiainen, Mikko; Bzikadze, Andrey V.; Micheenko, Alla; Vollger, Mitchell R.; Altemose, Nicolas; Uralsky, Lev; Gershman, Ariel; Aganezov, Sergey; Hoyt, Savannah J.; Diekhans, Mark; Logsdon, Glennis A.; Alonge, Michael (April 2022). „Die vollständige Sequenz eines menschlichen Genoms“ . Wissenschaft . 376 (6588): 44– 53. Bibcode : 2022Sci...376...44N . doi : 10.1126/science.abj6987 . ISSN 0036-8075 . PMC 9186530 . PMID 35357919 .   
  5. ^ Angell, Roslyn R.; Jacobs, Patricia A. (1975-12-01). „Laterale Asymmetrie im konstitutiven Heterochromatin des Menschen“. Chromosoma . 51 ( 4): 301–310 . doi : 10.1007/BF00326317 . ISSN 0009-5915 . PMID 1175450. S2CID 10118235 .   
  6. ^ a b Yasuhara, Jiro C.; Wakimoto, Barbara T. (2006-06-01). „Kein Oxymoron mehr: Die sich erweiternde Welt der heterochromatischen Gene“. Trends in Genetics . 22 (6): 330–338 . doi : 10.1016/j.tig.2006.04.008 . PMID 16690158 . 
  7. ^ a b Marie-Geneviève Mattei und Judith Luciani. „Heterochromatin, vom Chromosom zum Protein“ . Atlas der Genetik und Zytogenetik in der Onkologie und Hämatologie . Archiviert vom Original am 27. Oktober 2015. Abgerufen am 9. November 2015 .
  8. ^ Richards, Eric J.; Elgin, Sarah CR (2002). „Epigenetische Codes für die Heterochromatinbildung und -stilllegung“ . Cell . 108 (4): 489–500 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00644-X . ISSN 0092-8674 . PMID 11909520 .  
  9. ^ Bártová, Eva; Krejčí, Jana; Harničarová, Andrea; Galiová, Gabriela; Kozubek, Stanislav (01.08.2008). „Histonmodifikationen und Kernarchitektur: Ein Rückblick“ . Zeitschrift für Histochemie und Zytochemie . 56 (8): 711–721 . doi : 10.1369/jhc.2008.951251 . ISSN 0022-1554 . PMC 2443610 . PMID 18474937 .   
  10. ^ Lomberk, Gwen; Wallrath, Lori; Urrutia, Raul (1. Januar 2006). „Die Heterochromatin-Protein-1-Familie“ . Genome Biology . 7 (7): 228. doi : 10.1186/gb-2006-7-7-228 . ISSN 1465-6906 . PMC 1779566. PMID 17224041 .