Cyclooxygenase 1
Kristallographische Struktur des Prostaglandin-H2-Synthase-1-Komplexes mit Flurbiprofen [ 1 ]
Kennungen
SymbolPTGS1
AlternativsymboleCOX-1
NCBI-Gen5742
HGNC9604
OMIM176805
PDB1CQE
RefSeqNM_080591
UniProtP23219
Andere Daten
EG-Nummer1.14.99.1
OrtChr. 9 q32-q33.3
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StrukturenSchweizer Modell
DomänenInterPro
Cyclooxygenase 2
Cyclooxygenase-2 (Prostaglandinsynthase-2) im Komplex mit einem selektiven COX-2-Inhibitor [ 2 ]
Kennungen
SymbolPTGS2
AlternativsymboleCOX-2
NCBI-Gen5743
HGNC9605
OMIM600262
PDB6COX
RefSeqNM_000963
UniProtP35354
Andere Daten
EG-Nummer1.14.99.1
OrtChr. 1 q25.2-25.3
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DomänenInterPro

Cyclooxygenase ( COX ), offiziell Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase ( PTGS ), ist ein Enzym (genauer gesagt eine Familie von Isoenzymen , EC 1.14.99.1 ), das für die Biosynthese von Prostanoiden , darunter Thromboxan und Prostaglandine wie Prostacyclin , aus Arachidonsäure verantwortlich ist . Als Mitglied der Familie der Häm-Peroxidasen vom tierischen Typ ist es auch als Prostaglandin-G/H-Synthase bekannt . Die katalysierte Reaktion ist die Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin H₂ über ein kurzlebiges Prostaglandin-G₂ - Zwischenprodukt. [ 3 ] [ 4 ]

Die medikamentöse Hemmung der Cyclooxygenase (COX) kann Entzündungs- und Schmerzsymptome lindern . [ 3 ] Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) wie Aspirin und Ibuprofen wirken durch die Hemmung der COX. Diejenigen, die spezifisch auf das COX-2- Isoenzym wirken, werden als COX-2-Hemmer bezeichnet . Der aktive Metabolit ( AM404 ) von Paracetamol ist ein COX-Hemmer, was teilweise oder vollständig auf seine therapeutische Wirkung zurückgeführt wird. [ 5 ]

In der Medizin ist das Symbol „COX“ gebräuchlicher als „PTGS“. In der Genetik wird für diese Gen- und Proteinfamilie offiziell „PTGS“ verwendet , da das Symbol „COX“ bereits für die Cytochrom-c-Oxidase- Familie belegt war. In der medizinischen Literatur werden die beiden humanen Isoenzyme PTGS1 und PTGS2 jedoch weiterhin häufig als COX-1 und COX-2 bezeichnet. Die älteren Bezeichnungen „Prostaglandinsynthase (PHS)“, „Prostaglandinsynthetase (PHS)“ und „Prostaglandin-Endoperoxidsynthetase (PES)“ werden gelegentlich noch für COX verwendet.

Biologie

Hinsichtlich ihrer Molekularbiologie weisen COX-1 und COX-2 ein ähnliches Molekulargewicht von etwa 70 bzw. 72 kDa auf und besitzen eine 65%ige Aminosäuresequenzhomologie sowie nahezu identische katalytische Zentren. Beide Proteine ​​bestehen aus drei Domänen: einer N-terminalen EGF-ähnlichen Domäne , einem kleinen 4-Helix-Membrananker und einer zentralen Häm-Peroxidase-Domäne. Beide bilden Dimere. [ 6 ] Der Membrananker verankert die Proteine ​​im endoplasmatischen Retikulum (ER) und in der Mikrosomenmembran . [ 7 ]

Pharmakologie

COX ist ein häufiges Zielmolekül für entzündungshemmende Medikamente. Der bedeutendste Unterschied zwischen den Isoenzymen, der eine selektive Hemmung ermöglicht, ist der Austausch von Isoleucin an Position 523 in COX-1 gegen Valin in COX-2. Der kleinere Valinrest an Position 523 in COX-2 ermöglicht den Zugang zu einer hydrophoben Seitentasche des Enzyms (die durch Ile an Position 523 sterisch gehindert wird). Wirkstoffmoleküle wie DuP-697 und die davon abgeleiteten Coxibe binden an diese alternative Bindungsstelle und gelten als selektive Inhibitoren von COX-2. [ 2 ]

Klassische NSAR

Die wichtigsten COX-Hemmer sind die nichtsteroidalen Antirheumatika .

Klassische COX-Hemmer wirken nicht selektiv und hemmen alle COX-Typen. Die daraus resultierende Hemmung der Prostaglandin- und Thromboxansynthese führt zu einer Reduktion von Entzündungen sowie zu fiebersenkenden, antithrombotischen und schmerzlindernden Effekten. Die häufigste Nebenwirkung von NSAR ist die Reizung der Magenschleimhaut, da Prostaglandine normalerweise eine Schutzfunktion im Magen-Darm-Trakt ausüben. Einige NSAR sind zudem sauer, was zu zusätzlichen Schäden am Magen-Darm-Trakt führen kann.

Neuere NSAIDs

Die Selektivität für COX-2 ist das Hauptmerkmal von Celecoxib , Etoricoxib und anderen Vertretern dieser Wirkstoffklasse. Da COX-2 hauptsächlich in entzündetem Gewebe vorkommt, vermeiden selektive COX-2-Hemmer eine Reizung der COX-1-Enzyme in der Magenschleimhaut und reduzieren so das Risiko von Magengeschwüren. Allerdings verringern selektive COX-2-Hemmer die Konzentration des Thrombozytenaggregationshemmers Prostacyclin, wodurch COX-1-Enzyme vermehrt Thromboxanlipide produzieren können . Dadurch erhöhen selektive COX-2-Hemmer das Risiko von Blutgerinnseln, die zu Nierenversagen , Herzinfarkt , Thrombose und Schlaganfall führen können . [ 8 ] Rofecoxib (Handelsname Vioxx) wurde aufgrund dieser Bedenken im Jahr 2004 vom Markt genommen. Einige andere selektive COX-2-Hemmer wie Celecoxib und Etoricoxib sind weiterhin erhältlich. [ 9 ]

Natürliche COX-Hemmung

Speisepilze wie Maitake können möglicherweise COX-1 und COX-2 teilweise hemmen. [ 10 ] [ 11 ]

Es wurde festgestellt, dass verschiedene Flavonoide COX-2 hemmen. [ 12 ]

Fischöle liefern alternative Fettsäuren zur Arachidonsäure. Diese Säuren können durch COX in bestimmte entzündungshemmende Prostacycline anstatt in entzündungsfördernde Prostaglandine umgewandelt werden . [ 13 ]

Es wurde gezeigt, dass Hyperforin COX-1 (aber nicht COX-2) hemmt, und zwar mit einem 3- bis 18-fach niedrigeren IC50-Wert als Aspirin, ein Bereich, der für übliche Dosierungen relevant sein könnte. [ 14 ]

Calcitriol ( Vitamin D ) hemmt die Expression des COX-2-Gens signifikant. [ 15 ]

Bei der Kombination von niedrig dosiertem Aspirin mit COX-2-Hemmern ist Vorsicht geboten, da dies zu einer potenziell verstärkten Schädigung der Magenschleimhaut führen kann. Die COX-2-Expression wird hochreguliert, wenn COX-1 durch Aspirin gehemmt wird. Dies trägt vermutlich zur Stärkung der Schleimhautabwehr bei und verringert die durch Aspirin verursachte Erosion. [ 16 ]

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen von COX-Hemmern

Es wurde festgestellt, dass COX-2-Hemmer selbst bei kurzfristiger Anwendung das Risiko für Atherothrombose erhöhen. Eine Analyse aus dem Jahr 2006, die 139 randomisierte Studien mit fast 150.000 Teilnehmern umfasste [ 17 ], zeigte, dass selektive COX-2-Hemmer mit einem mäßig erhöhten Risiko für vaskuläre Ereignisse einhergehen, hauptsächlich aufgrund eines doppelt so hohen Risikos für Myokardinfarkt . Auch hochdosierte Therapien einiger traditioneller NSAR (wie Diclofenac und Ibuprofen , jedoch nicht Naproxen ) sind mit einem ähnlich erhöhten Risiko für vaskuläre Ereignisse verbunden.

Diese Ergebnisse wurden jedoch durch die PRECISION-Studie (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen) aus dem Jahr 2016 [ 18 ] mit 24.081 Teilnehmern widerlegt, die eine geringere Inzidenz von kardiovaskulären Todesfällen (einschließlich hämorrhagischer Todesfälle), nicht-tödlichen Myokardinfarkten oder nicht-tödlichen Schlaganfällen für Celecoxib im Vergleich zu Naproxen und Ibuprofen zeigt.

Fischöle (z. B. Lebertran ) wurden als sinnvolle Alternative zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Erkrankungen vorgeschlagen, da sie im Vergleich zu anderen Behandlungen, einschließlich NSAIDs, ein geringeres kardiovaskuläres Risiko bergen. [ 13 ]

Auswirkungen von COX auf das Immunsystem

Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von COX-2 mit Celecoxib die Expression des immunsuppressiven TGFβ in Hepatozyten verringert und dadurch die EMT beim menschlichen hepatozellulären Karzinom abschwächt [ 19 ].

Siehe auch

Referenzen

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  4. ^ Liu J, Seibold SA, Rieke CJ, Song I, Cukier RI, Smith WL (Juni 2007). „Prostaglandin-Endoperoxid-H-Synthasen: Peroxidase-Hydroperoxid-Spezifität und Cyclooxygenase-Aktivierung“ . The Journal of Biological Chemistry . 282 (25): 18233–44 . doi : 10.1074/jbc.M701235200 . PMID 17462992 . 
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