Ein Desmosom ( / ˈ d ɛ z m ə ˌ s oʊ m / ; [ 1 ] [ 2 ] „Bindekörper“ ), auch bekannt als Macula adherentes (Plural: Maculae adherentes ) ( lateinisch für Haftpunkt ), ist eine Zellstruktur , die auf die Zell- Zell-Adhäsion spezialisiert ist . Als eine Art von Zellverbindungskomplexen sind sie lokalisierte, punktförmige Adhäsionen, die zufällig an den lateralen Seiten der Plasmamembranen angeordnet sind . Desmosomen gehören zu den stärksten Zell-Zell-Adhäsionstypen und kommen in Geweben vor, die starker mechanischer Belastung ausgesetzt sind, wie z. B. Herzmuskelgewebe , Blasengewebe , Magen-Darm- Schleimhaut und Epithelien . [ 3 ]

Struktur

Desmosomen bestehen aus Desmosom-Intermediärfilament-Komplexen (DIFCs), einem Netzwerk aus Cadherin- Proteinen, Linkerproteinen und Intermediärfilamenten . [ 4 ] Die DIFCs lassen sich in drei Regionen unterteilen: die extrazelluläre Kernregion („Desmoglea“), die äußere dichte Plaque (ODP) und die innere dichte Plaque (IDP). [ 3 ]

Die extrazelluläre Kernregion, etwa 34 nm lang, enthält Desmoglein und Desmocollin , die zur Cadherin- Familie der Zelladhäsionsproteine ​​gehören. Beide besitzen fünf extrazelluläre Domänen und Calcium-Bindungsstellen. Extrazelluläres Calcium trägt zur Cadherin-Adhäsion bei, indem es die extrazelluläre Cadherin-Domäne von Desmoglein und Desmocollin stabilisiert. [ 5 ] Sie binden über heterophile Wechselwirkungen im extrazellulären Raum nahe ihrer N-Termini aneinander, im Gegensatz zur homophilen Bindung, die für andere Cadherine charakteristisch ist. [ 6 ] Desmoglein und Desmocollin besitzen eine einzelne Transmembranregion sowie eine intrazelluläre Verankerung zur Sicherung ihrer Position in der Zellmembran. Desmogleine und die Desmocollin-Isoform „Dsc-a“ enthalten eine intrazelluläre Cadherin-Domäne, die an Plakoglobin bindet . [ 3 ]

Die äußere, dichte Plaque, die etwa 15–20 nm lang ist, enthält die intrazellulären Enden von Desmocollin und Desmoglein, die N-terminale Seite von Desmoplakin sowie die Armadillo-Familie der Mediatorproteine ​​Plakoglobin und Plakophilin . [ 3 ] Armadillo-Proteine ​​sind an der Vermittlung der Anheftung an intrazelluläre Filamente und Zellmembranproteine ​​beteiligt. Sie bestehen aus β-Catenin , p120-Catenin , Plakoglobin ( γ-Catenin ) und Plakophilin 1–3. In Desmosomen tragen Plakoglobin und Plakophilin zur Verankerung von Desmoplakin und Keratinfilamenten an der Desmosomenstruktur bei. Plakoglobin besitzt 12-armige Wiederholungen mit einer Kopf-Schwanz-Struktur. Plakophiline weisen 9-armige Wiederholungen auf und existieren in zwei Isoformen: einer kürzeren „a“-Form und einer längeren „b“-Form.

Die innere, dichte Plaque, ebenfalls etwa 15–20 nm lang, enthält das C-terminale Ende von Desmoplakin und dessen Bindung an Keratin-Intermediärfilamente. Desmoplakin ist der am häufigsten vorkommende Bestandteil des Desmosoms [ 7 ] , da es als Mediator zwischen den Cadherin-Proteinen der Plasmamembran und den Keratinfilamenten fungiert. Desmoplakin existiert in zwei Isoformen, die sich in der Länge ihrer mittleren Stabdomäne unterscheiden. Alle Desmoplakine besitzen einen N-terminalen Kopf, einen C-Terminus aus drei Plakin-Repeats und eine Glycin-, Serin- und Arginin-reiche Domäne (GSR) am C-Terminus.

Klinische Bedeutung

Arrhythmogene Kardiomyopathie

Mutationen im Desmosom sind die Hauptursache der arrhythmogenen Kardiomyopathie (ACM), einer lebensbedrohlichen Erkrankung, die meist durch Mutationen im Desmoglein-2-Gen , seltener aber auch im Desmocollin-2-Gen verursacht wird. Sie tritt häufig bei Menschen zwischen 20 und 50 Jahren auf und ist als Todesursache bei jungen Sportlern bekannt, obwohl die meisten plötzlichen Herztode nicht in direktem Zusammenhang mit körperlicher Aktivität stehen. Die aktuelle Inzidenz in der Bevölkerung wird mit 1/10.000 angegeben; es wird jedoch vermutet, dass etwa 1/200 eine Mutation aufweist, die eine Prädisposition für ACM bedingt. [ 8 ] Zu den Symptomen der ACM gehören Ohnmacht, Atemnot und Herzrasen. Die Erkrankung wird durch die Implantation eines kleinen Defibrillators behandelt.

Blasen

Blasenbildende Erkrankungen wie  Pemphigus vulgaris  (PV) und  Pemphigus foliaceus  (PF) sind  Autoimmunerkrankungen,  bei denen Autoantikörper Desmogleine angreifen. PV wird durch zirkulierende Autoantikörper ( IgG ) verursacht, die Dsg3 ( Desmoglein 3 ) und gelegentlich Dsg1 angreifen . PV manifestiert sich durch suprabasale Akantholyse (Blasenbildung an der Schleimhaut) und Blasenbildung in der Epidermis. PF-Patienten weisen Autoantikörper gegen Dsg1 auf und zeigen oberflächliche Blasen auf der Epidermis ohne Schleimhautbeteiligung. Beide Erkrankungen führen zu einem Verlust der Keratinozytenadhäsion. Pemphigus kann auch durch eine bakterielle Infektion verursacht werden: Bullöse Impetigo ist eine Infektion mit Staphylokokken -Bakterien, die ein Toxin freisetzen, welches die extrazelluläre Domäne von Dsg1 spaltet.

Ähnliche Symptome treten bei  der Hailey-Hailey-Krankheit auf , deren Ursache jedoch nicht autoimmun, sondern genetisch bedingt ist. Eine  Haploinsuffizienz  des auf Chromosom 3 lokalisierten ATP2C1-Gens, das für das Protein hSPCA1 kodiert, führt zu einer Fehlbildung der Desmosomen. Eine Haploinsuffizienz von Desmoglein 1 verursacht eine striäre palmoplantare Keratodermie , eine Erkrankung, die eine extreme Verdickung der Epidermis zur Folge hat. Der Verlust von Desmoglein 4 führt zu einer gestörten Differenzierung der Haarfollikel. [ 3 ]

Epidermolysis bullosa simplex ist eine blasenbildende Hauterkrankung, die durch Mutationen in den Genen für Keratin 5 und 14 verursacht wird. Diese Proteine ​​binden an Desmoplakin. Die Erkrankung äußert sich in einem Einreißen der Basalepidermis unter Belastung. Ektodermale Dysplasie oder Hautfragilitätssyndrom wird durch Mutationen im Plakophilin-1-Gen verursacht . Hierbei kommt es zur Ablösung von Intermediärfilamenten und Desmoplakin vom Desmosom. [ 4 ]

Geschichte

Das Desmosom wurde erstmals von dem italienischen Pathologen Giulio Bizzozero entdeckt . [ 3 ] Er nannte diese dichten Knötchen Bizzozero-Knoten . Der Begriff „Desmosom“ wurde 1920 von Josef Schaffer geprägt. Das Wortsynonym „ desmo- “ stammt aus dem Neulateinischen und leitet sich vom griechischen Wort „desmos“ (Bindung) ab. Es bedeutet so viel wie „Bindung“ oder „Verbindung“. Zusammen mit dem Suffix „-some“ , das von „soma“ (Körper) kommt , bezeichnet es somit einen „ Bindungskörper“ .

Siehe auch

Referenzen

  1. ^ „Desmosome“ . Lexico UK English Dictionary . Oxford University Press . Archiviert vom Original am 27.01.2020.
  2. ^ „Desmosom“ . Merriam-Webster.com Dictionary . Merriam-Webster. OCLC 1032680871. Abgerufen am 21.01.2016 . 
  3. Delva , Emmanuella; Tucker , Dana K.; Kowalczyk, Andrew P. (August 2009). „Das Desmosom“ . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 1 ( 2 ) a002543. doi : 10.1101/cshperspect.a002543 . ISSN 1943-0264 . PMC 2742091. PMID 20066089 .   
  4. ^ a b Garrod, David; Chidgey, Martyn (2008-03-01). „Desmosome structure, composition and function“ . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . Apical Junctional Complexes Part I. 1778 (3): 572–587 . doi : 10.1016/j.bbamem.2007.07.014 . PMID 17854763 . 
  5. ^ Pokutta, Sabine; Weis, William I. (2007). „Struktur und Mechanismus von Cadherinen und Cateninen in Zell-Zell-Kontakten“. Annual Review of Cell and Developmental Biology . 23 : 237–261 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.22.010305.104241 . ISSN 1081-0706 . PMID 17539752 .  
  6. Harrison , Oliver J.; Brasch, Julia; Lasso, Gorka; Katsamba, Phinikoula S.; Ahlsen, Goran; Honig, Barry; Shapiro, Lawrence (2016). „Strukturelle Grundlagen der Adhäsionsbindung durch Desmocolline und Desmogleine“ . PNAS . 113 (26): 7160–7165 . Bibcode : 2016PNAS..113.7160H . doi : 10.1073/pnas.1606272113 . PMC 4932976. PMID 27298358 .  
  7. ^ Mueller, H.; Franke, WW (05.02.1983). „Biochemische und immunologische Charakterisierung von Desmoplakinen I und II, den Hauptpolypeptiden der desmosomalen Plaque“. Journal of Molecular Biology . 163 (4): 647–671 . doi : 10.1016/0022-2836(83)90116-x . ISSN 0022-2836 . PMID 6341602 .  
  8. ^ Lahtinen, AM; Lehtonen, E; Marjamaa, A; Kaartinen, M; Heliö, T; Porthan, K; Oikarinen, L; Toivonen, L; Schwan, H; Jula, A; Peltonen, L; Palotie, A; Salomaa, V; Kontula, K (2011). „Bevölkerungsverbreitete desmosomale Mutationen, die für eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie prädisponieren“. Herzrhythmus . 8 (8): 1214– 21. doi : 10.1016/j.hrthm.2011.03.015 . PMID 21397041 .