Dysferlin

Dysferlin, auch bekannt als dystrophieassoziiertes Fer-1-ähnliches Protein , ist ein Protein , das beim Menschen durch das DYSF -Gen kodiert wird . ^{[ 5 ]} Dysferlin ist an der Reparatur der Plasmamembran ^{[ 6 ]} , der Stabilisierung der Kalziumsignalübertragung ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} und der Entwicklung des T-Tubulus-Systems der Muskulatur beteiligt. ^{[ 10 ]} Ein Defekt im DYSF-Gen, das sich auf Chromosom 2p12-14 befindet, führt zu verschiedenen Formen von Muskeldystrophie , darunter die Miyoshi-Myopathie (MM), die Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 2B (LGMD2B) und die distale Myopathie (DM). Eine Reduktion oder ein Fehlen von Dysferlin, die sogenannte Dysferlinopathie , manifestiert sich meist im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt und ist durch Schwäche und Atrophie verschiedener willkürlicher Skelettmuskeln gekennzeichnet . ^{[ 11 ]} Pathogene Mutationen, die zu einer Dysferlinopathie führen, können im gesamten DYSF-Gen auftreten.

Das humane Dysferlin-Protein ist ein 237 kDa großes Typ-II-Transmembranprotein. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Es besitzt eine große intrazelluläre, cytoplasmatische N-terminale Domäne, eine extreme C-terminale Transmembrandomäne und eine kurze C-terminale extrazelluläre Domäne. Die cytosolische Domäne von Dysferlin besteht aus sieben hochkonservierten C2-Domänen (C2A–G), die in mehreren Proteinen der Ferlin-Familie , einschließlich des Dysferlin-Homologs Myoferlin , konserviert sind . ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 13 ]} Tatsächlich ist die C2-Domäne an einer bestimmten Position der C2-Domäne an der entsprechenden Position in anderen Ferlin-Familienmitgliedern ähnlicher als der benachbarten C2-Domäne innerhalb desselben Proteins. Dies deutet darauf hin, dass jede einzelne C2-Domäne eine spezifische Rolle in der Dysferlin-Funktion spielen könnte und dass jede einzelne für zwei Funktionen von Dysferlin – die Stabilisierung der Kalziumsignalübertragung und die Membranreparatur – erforderlich ist. ^{[ 19 ]} Mutationen in jeder dieser Domänen können eine Dysferlinopathie verursachen. Die Kristallstruktur der C2A-Domäne des humanen Dysferlins wurde aufgeklärt und zeigt, dass die C2A-Domäne ihre Konformation bei der Interaktion mit Kalziumionen ändert. ^{[ 13 ]} Dies steht im Einklang mit zunehmenden Hinweisen darauf, dass die C2A-Domäne eine Rolle bei der kalziumabhängigen Lipidbindung spielt. ^{[ 20 ]} Ihre Fähigkeit, die Kalziumsignalübertragung im intakten Dysferlin-Protein zu stabilisieren, hängt von ihrer Kalziumbindungsaktivität ab. ^{[ 21 ]} Neben den C2-Domänen enthält Dysferlin auch die Domänen „FerA“ und „DysF“. Mutationen sowohl im FerA-Gen ^{[ 22 ]} als auch im DysF-Gen ^{[ 23 ]} können Muskeldystrophien verursachen. Die DysF-Domäne weist eine interessante Struktur auf, da sie eine DysF-Domäne innerhalb einer anderen DysF-Domäne enthält, was auf eine Genduplikation zurückzuführen ist; die Funktion dieser Domäne ist jedoch derzeit unbekannt. ^{[ 23 ]} Die FerA-Domäne ist in allen Mitgliedern der Ferlin-Proteinfamilie konserviert. Sie besteht aus vier Helixbündeln und kann mit Membranen interagieren, üblicherweise calciumabhängig. ^{[ 22 ]}

Die am intensivsten untersuchte Rolle von Dysferlin liegt in einem zellulären Prozess namens Membranreparatur. Die Membranreparatur ist ein entscheidender Mechanismus, mit dem Zellen schwere Verletzungen der Plasmamembran verschließen können. Muskelzellen gelten aufgrund der Übertragung hoher Kräfte und der Kontraktionszyklen als besonders anfällig für Membranverletzungen. Dysferlin wird in Muskelzellen stark exprimiert und ist homolog zur Ferlin-Proteinfamilie, die vermutlich die Membranfusion in einer Vielzahl von Spezies und Zelltypen reguliert. ^{[ 24 ]} Mehrere Befunde deuten darauf hin, dass Dysferlin an der Membranreparatur in Muskelzellen beteiligt sein könnte. Erstens zeigen dysferlin-defiziente Muskelfasern eine Ansammlung von Vesikeln (die für die Membranreparatur in Nicht-Muskelzelltypen essenziell sind) in der Nähe von Membranläsionen, was darauf hindeutet, dass Dysferlin für die Fusion von Reparaturvesikeln mit der Plasmamembran erforderlich sein könnte. Darüber hinaus nehmen dysferlin-defiziente Muskelfasern nach laserinduzierter Verletzung in vitro extrazelluläre Farbstoffe stärker auf als Wildtyp-Muskelfasern. ^{[ 25 ]} Dysferlin ist an Membranverletzungen deutlich angereichert, zusammen mit mehreren anderen Proteinen, die vermutlich an der Membranreparatur beteiligt sind, darunter Annexin und MG53. ^{[ 26 ]} Wie genau Dysferlin zur Membranreparatur beiträgt, ist noch nicht vollständig geklärt. Biochemische Befunde deuten jedoch darauf hin, dass Dysferlin Lipide calciumabhängig binden könnte, was mit einer Rolle von Dysferlin bei der Regulation der Fusion von Reparaturvesikeln mit dem Sarkolemm während der Membranreparatur übereinstimmt. ^{[ 27 ]} Darüber hinaus zeigen Lebendzellmikroskopie-Untersuchungen von Dysferlin-eGFP-exprimierenden Myotuben, dass Dysferlin in einem zellulären Kompartiment lokalisiert ist, das auf Verletzungen mit der Bildung großer, Dysferlin-haltiger Vesikel reagiert. Die Bildung dieser Vesikel könnte zur Wundheilung beitragen. ^{[ 28 ]} Dysferlin könnte auch an der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit beteiligt sein. ^{[ 29 ]}

Eine weitere gut untersuchte Funktion von Dysferlin ist die Stabilisierung der Kalziumsignalübertragung, insbesondere nach leichten Verletzungen. Dieser Ansatz basiert auf zwei Beobachtungen: Erstens kann Muskelgewebe ohne Dysferlin, das durch exzentrische Kontraktionen geschädigt wird, seine Plasmamembran (Sarkolemm) genauso effizient reparieren wie gesundes Muskelgewebe ^{[ 30 ]} . Zweitens ist der größte Teil des Dysferlins in gesundem Muskelgewebe in den transversalen Tubuli an den Triadenverbindungen konzentriert ^{[ 31 , 32 ]} , wo die Kalziumfreisetzung reguliert wird. Eine Destabilisierung der Signalübertragung in dysferlinopathischem Muskelgewebe kann zur Entstehung von Kalziumwellen führen ^{[ 33 ] , die zur Pathologie der Erkrankung beitragen können. Nahezu jede Veränderung des Dysferlins, die die Membranreparatur beeinträchtigt ,} destabilisiert auch die Kalziumsignalübertragung ^{[ 34 ]} , was auf einen engen Zusammenhang zwischen diesen beiden Prozessen hindeutet. Bemerkenswerterweise benötigt die Membranreparatur jedoch Kalziumionen, während Kalziumionen zur Destabilisierung der Signalübertragung beitragen, wenn Dysferlin fehlt oder mutiert ist. ^{[ 35 ]} Diese paradoxen Ergebnisse müssen noch in Einklang gebracht werden.

Dysferlin bindet nachweislich an sich selbst, bildet Dimere und möglicherweise auch größere Oligomere. ^{[ 36 ]} Es interagiert außerdem mit Caveolin-3 in der Skelettmuskulatur ^{[ 37 ]} , und diese Interaktion trägt vermutlich zur Retention von Dysferlin in der Plasmamembran bei. ^{[ 38 ]} Dysferlin interagiert auch mit MG53, und eine funktionelle Interaktion zwischen Dysferlin, Caveolin-3 und MG53 ist vermutlich entscheidend für die Membranreparatur in der Skelettmuskulatur. ^{[ 39 ]}

• Eintrag in GeneReviews/NCBI/NIH/UW zu Dysferlinopathie einschließlich Miyoshi-Distalmyopathie (Miyoshi-Myopathie), Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 2B (LGMD2B)
• LOVD- Mutationsdatenbank: DYSF