Der enterohepatische Kreislauf beschreibt den Transport von Gallensäuren , Bilirubin , Arzneimitteln oder anderen Substanzen von der Leber in die Galle , von dort in den Dünndarm , wo sie von den Enterozyten aufgenommen und wieder zur Leber transportiert werden. Dieser Kreislauf ist insbesondere in der Toxikologie von Bedeutung , da viele lipophile Xenobiotika diesem Prozess unterliegen und dadurch wiederholt Leberschäden verursachen.
Gallensäuren
Der Schaltkreis
Hepatozyten metabolisieren Cholesterin zu Cholsäure und Chenodesoxycholsäure . Diese fettlöslichen Gallensäuren werden hauptsächlich an Glycin- oder Taurinmoleküle konjugiert (reversibel gebunden) und bilden so wasserlösliche primäre konjugierte Gallensäuren, die auch als Gallensalze bezeichnet werden. Diese Gallensäuren gelangen während der interdigestiven Phase zur Speicherung in die Gallenblase und während der Verdauung über den Ductus choledochus durch die Papilla duodeni major in den absteigenden Teil des Duodenums . 95 % der in das Duodenum abgegebenen Gallensäuren werden durch den enterohepatischen Kreislauf recycelt.
Aufgrund des pH-Werts im Dünndarm liegen die meisten Gallensäuren ionisiert und überwiegend als Natriumsalze vor, die dann als „primäre konjugierte Gallensäuren“ bezeichnet werden. Im unteren Dünndarm und im Dickdarm dehydroxylieren Bakterien einen Teil der primären Gallensäuren zu sekundären konjugierten Gallensäuren (die weiterhin wasserlöslich sind). Entlang des proximalen und distalen Ileums werden diese konjugierten primären Gallensäuren aktiv in den Pfortaderkreislauf rückresorbiert. Bakterien dekonjugieren einen Teil der primären und sekundären konjugierten Gallensäuren zurück zu fettlöslichen Gallensäuren, die passiv in den Pfortaderkreislauf resorbiert werden. Schließlich werden die verbleibenden, nicht ionisierten konjugierten Gallensäuren passiv resorbiert.
Das venöse Blut aus dem Ileum gelangt direkt in die Pfortader und dann in die Lebersinusoide . Dort extrahieren die Hepatozyten die Gallensäuren sehr effizient, und nur wenig gelangt aus der gesunden Leber in den systemischen Kreislauf.
Der Nettoeffekt des enterohepatischen Kreislaufs besteht darin, dass jedes Gallensalzmolekül etwa 20 Mal wiederverwendet wird, oft sogar mehrmals während einer einzigen Verdauungsphase.
Funktion
Das Vorhandensein von Gallensäuren im Darm trägt zur Absorption von Fetten und anderen Substanzen bei. [ 1 ]
Bilirubin
Bilirubin wird in der Leber durch das Enzym Glucuronyltransferase mit Glucuronsäure konjugiert und dadurch wasserlöslich. Ein Großteil davon gelangt in die Galle und somit in den Dünndarm. Obwohl 20 % der sezernierten bilirubinoidhaltigen Galle im Dünndarm rückresorbiert werden, findet konjugiertes Bilirubin dort keine Rückresorption statt. Im Dickdarm wird das gesamte konjugierte Bilirubin von Darmbakterien zu Urobilinogen metabolisiert , welches anschließend zu Urobilin und Stercobilin oxidiert wird . Urobilin, Stercobilin und ihre Abbauprodukte verleihen dem Stuhl seine braune Farbe. [ 2 ] Wie die Galle wird jedoch auch ein Teil des rückresorbierten Urobilinogens wieder in die Galle ausgeschieden, die ebenfalls Teil des enterohepatischen Kreislaufs ist. Der Rest des rückresorbierten Urobilinogens wird im Urin ausgeschieden, wo es in eine oxidierte Form, Urobilin , umgewandelt wird , welches dem Urin seine charakteristische gelbe Farbe verleiht.
Drogen
Chloramphenicol , Aspirin , Paracetamol , Diazepam , Lorazepam , Morphin , Metronidazol . Nicht nur Arzneimittel, sondern auch endogene Substrate wie Bilirubin, Steroidhormone und Thyroxin nutzen diesen Stoffwechselweg.
Der enterohepatische Kreislauf beschreibt den Prozess, bei dem Arzneimittel in der Leber an Glucuronsäure konjugiert, über die Galle ausgeschieden, von Darmbakterien wieder in die freie Form metabolisiert und anschließend ins Plasma resorbiert werden. Bei vielen Arzneimitteln, die diesem Prozess unterliegen, können niedrigere Dosen therapeutisch wirksam sein, da die Elimination durch das „Recycling“ des Arzneimittels reduziert wird. Bei wenigen, sehr darmtoxischen Arzneimitteln (z. B. Irinotecan ) kann es jedoch aufgrund dieses Prozesses zu einer Toxizität kommen, die ansonsten nicht sehr hoch wäre. Daher kann die Hemmung dieses Schrittes protektiv wirken. Bei den meisten nicht darmtoxischen Arzneimitteln, die dem enterohepatischen Kreislauf unterliegen, führt die Hemmung dieses Prozesses zu einer Reduktion der Arzneimittelkonzentration und einer verminderten therapeutischen Wirkung. Beispielsweise reduzieren Antibiotika, die Darmbakterien abtöten, häufig den enterohepatischen Kreislauf. Dies erfordert eine vorübergehende Dosiserhöhung, bis die Antibiotikatherapie beendet ist und sich die Darmflora wieder erholt hat. Dieser Effekt von Antibiotika auf den enterohepatischen Kreislauf anderer Arzneimittel ist eine von mehreren Arten von Arzneimittelwechselwirkungen.
Pharmakokinetische Modelle des enterohepatischen Kreislaufs
Pharmakokinetische Modelle des enterohepatischen Kreislaufs wurden in einem kürzlich erschienenen Artikel zusammengefasst. [ 3 ]
Siehe auch
Referenzen
- ^ Lipoproteine: Lipidverdauung und -transport. Archiviert am 4. Juli 2017 im Internetarchiv (Wayback Machine) von Joyce J. Diwan. Rensselaer Polytechnic Institute. Abgerufen im Juni 2012.
- ^ Kuntz, Erwin (2008). Hepatologie: Lehrbuch und Atlas . Deutschland: Springer. S. 38. ISBN 978-3-540-76838-8Die
- ^ Okour, Malek; Brundage, Richard C. (Oktober 2017). „Modellierung des enterohepatischen Kreislaufs“. Current Pharmacology Reports . 3 (5): 301–313 . doi : 10.1007/s40495-017-0096-z .