Funktionelle Selektivität

Funktionelle Selektivität (auch Agonistentransport , selektiver Agonismus , selektive Signalübertragung , Ligandenselektion oder differentielle Bindung genannt ) ist die Liganden -abhängige Selektivität für bestimmte Signaltransduktionswege im Vergleich zu einem Referenzliganden (oft ein endogenes Hormon oder Peptid) am selben Rezeptor . ^{[ 1 ]} Funktionelle Selektivität kann vorliegen, wenn ein Rezeptor mehrere mögliche Signaltransduktionswege aufweist. In welchem ​​Maße jeder Weg aktiviert wird, hängt somit davon ab, welcher Ligand an den Rezeptor bindet. ^{[ 2 ]} Funktionelle Selektivität bzw. selektive Signalübertragung ist am besten an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) charakterisiert. ^{[ 3 ]} Eine Reihe selektiver Agonisten, wie beispielsweise solche an muskarinischen M2-Rezeptoren, die als Analgetika ^{[ 4 ]} oder antiproliferative Wirkstoffe ^{[ 5 ]} getestet wurden, oder solche an Opioidrezeptoren, die Schmerzen vermitteln ^{[ 6 ],} zeigen Potenzial an verschiedenen Rezeptorfamilien, die positiven Eigenschaften zu verstärken und gleichzeitig Nebenwirkungen zu reduzieren. Beispielsweise zeigten präklinische Studien mit G-Protein -selektiven Agonisten am μ-Opioidrezeptor eine gleichwertige Wirksamkeit bei der Schmerzbehandlung bei gleichzeitig reduziertem Risiko für Suchtpotenzial und Atemdepression . ^{[ 1 ] [ 7 ]} Studien innerhalb des Chemokinrezeptorsystems deuten ebenfalls darauf hin, dass GPCR-selektiver Agonismus physiologisch relevant ist. So induzierte beispielsweise ein Beta-Arrestin-selektiver Agonist des Chemokinrezeptors CXCR3 eine stärkere Chemotaxis von T-Zellen als ein G-Protein-selektiver Agonist. ^{[ 8 ]} Im Gegensatz zu einem traditionellen balancierten Antagonisten konnte gezeigt werden, dass ein selektiver Antagonist des Chemokinrezeptors CXCR4 , der die G-Protein-Signalübertragung blockiert, aber die Rekrutierung und Endozytose von Beta-Arrestin ermöglicht, keine Toleranzentwicklung hervorruft. ^{[ 9 ]}

Funktionelle Selektivität wurde vorgeschlagen, um die herkömmlichen Definitionen der Pharmakologie zu erweitern .

Die traditionelle Pharmakologie geht davon aus , dass ein Ligand entweder als Agonist (vollständig oder partiell), Antagonist oder, neuerdings, als inverser Agonist über einen spezifischen Rezeptorsubtyp klassifiziert werden kann und dass diese Eigenschaft für alle Effektor- ( Second-Messenger- )Systeme gilt, die an diesen Rezeptor gekoppelt sind. Obwohl dieses Dogma jahrzehntelang die Grundlage der Ligand-Rezeptor-Interaktionen bildete, deuten neuere Daten darauf hin, dass diese klassische Definition von Ligand-Protein-Assoziationen für eine Reihe von Verbindungen nicht zutrifft; solche Verbindungen können als gemischte Agonisten-Antagonisten bezeichnet werden .

Funktionelle Selektivität besagt, dass ein Ligand über eine einzelne Rezeptorisoform eine Mischung der klassischen Eigenschaften hervorrufen kann, abhängig vom an diesen Rezeptor gekoppelten Signalweg. Beispielsweise lässt sich ein Ligand nicht ohne Weiteres als Agonist oder Antagonist klassifizieren, da er je nach seinen bevorzugten Signaltransduktionswegen sowohl agonistische als auch antagonistische Eigenschaften aufweisen kann. Daher müssen solche Liganden stattdessen anhand ihrer individuellen Wirkungen in der Zelle klassifiziert werden, anstatt sie als Agonisten oder Antagonisten eines Rezeptors einzustufen.

Diese Beobachtungen wurden in einer Reihe unterschiedlicher Expressionssysteme gemacht , daher ist die funktionelle Selektivität nicht nur ein Epiphänomen eines bestimmten Expressionssystems.

Ein bemerkenswertes Beispiel für funktionelle Selektivität findet sich beim 5-HT _{_2A} -Rezeptor sowie beim 5-HT _{_2C} -Rezeptor . Serotonin , der wichtigste endogene Ligand der 5-HT-Rezeptoren , ist ein funktionell selektiver Agonist an diesem Rezeptor. Es aktiviert die Phospholipase C (was zu einer Akkumulation von Inositoltriphosphat führt ), jedoch nicht die Phospholipase A₂ , was eine Arachidonsäure -Signalübertragung zur Folge hätte. Die andere endogene Verbindung Dimethyltryptamin hingegen aktiviert die Arachidonsäure-Signalübertragung am 5-HT _{_2A} -Rezeptor, ebenso wie viele exogene Halluzinogene wie DOB und Lysergsäurediethylamid (LSD). Bemerkenswerterweise aktiviert LSD die IP_₃ -Signalübertragung über diesen Rezeptor nicht in nennenswertem Umfang. (Umgekehrt besitzt LSD, anders als Serotonin, eine vernachlässigbare Affinität zur 5-HT _{_2C-VGV-} Isoform, kann die Kalziumfreisetzung nicht fördern und ist daher funktionell selektiv an 5-HT _{_2C} . ^{[ 10 ]} ) Oligomere, insbesondere 5-HT_{_2A} – mGluR2Tooltip metabotroper Glutamatrezeptor 2Heteromere vermitteln diesen Effekt. Dies könnte erklären, warum einige direkte 5-HT₂ _- Rezeptoragonisten psychedelische Wirkungen haben, während Verbindungen, die die Serotonin-Signalübertragung an den 5-HT₂-Rezeptoren indirekt erhöhen, dies _im Allgemeinen nicht tun, zum Beispiel: selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs) und Medikamente, die 5- _HT₂A -Rezeptoragonisten verwenden, die keine konstitutive Aktivität am mGluR₂- Dimer aufweisen , wie z. B. Lisurid . ^{[ 11 ]}

Es wird angenommen, dass Tianeptin , ein atypisches Antidepressivum , eine funktionelle Selektivität am μ-Opioidrezeptor aufweist , um seine antidepressiven Wirkungen zu vermitteln. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Oliceridin ist ein μ-Opioidrezeptor-Agonist, der laut Literaturangaben selektiv an G-Proteine ​​bindet und β-Arrestin2-Signalwege hemmt. ^{[ 14 ]} Neuere Berichte zeigen jedoch, dass dieser Agonist weniger durch funktionelle Selektivität oder eine „G-Protein-Präferenz“ als vielmehr durch eine geringe intrinsische Wirksamkeit charakterisiert ist. ^{[ 15 ]} In vivo wurde eine Schmerzlinderung ohne Toleranzentwicklung oder gastrointestinale Nebenwirkungen beobachtet.

Die Delta-Opioidrezeptor- Agonisten SNC80 und ARM390 weisen eine funktionelle Selektivität auf, die vermutlich auf ihrer unterschiedlichen Fähigkeit zur Rezeptorinternalisierung beruht . ^{[ 16 ]} Während SNC80 die Internalisierung von Delta-Opioidrezeptoren bewirkt, ist diese bei ARM390 sehr gering. ^{[ 16 ]} Funktionell bedeutet dies, dass die Wirkungen von SNC80 (z. B. Analgesie ) nach einer Folgedosis nicht mehr auftreten, während die Wirkungen von ARM390 anhalten. ^{[ 16 ]} Allerdings entwickelt sich nach wiederholter Gabe von ARM390 mit der Zeit eine Toleranz gegenüber der analgetischen Wirkung, allerdings über einen Mechanismus, der nicht mit der Rezeptorinternalisierung zusammenhängt. ^{[ 16 ]} Interessanterweise bleiben die anderen Wirkungen von ARM390 (z. B. die Reduktion von Angstzuständen) auch nach Eintritt der Toleranz gegenüber der analgetischen Wirkung bestehen. ^{[ 16 ]}

Ein Beispiel für die funktionelle Selektivität zur Beeinflussung des Stoffwechsels wurde für das Elektronentransferprotein Cytochrom P450-Reduktase (POR) demonstriert, wobei die Bindung von niedermolekularen Liganden die Proteinkonformation und die Interaktion mit verschiedenen Redoxpartnerproteinen von POR veränderte. ^{[ 17 ]}

• Signalübertragung
• Zweiter-Messenger-System