Rezeptorantagonist

Ein Rezeptorantagonist ist ein Ligand oder Wirkstoff , der eine biologische Reaktion blockiert oder abschwächt, indem er an einen Rezeptor bindet und diesen blockiert, anstatt ihn wie ein Agonist zu aktivieren . Antagonisten greifen in die natürliche Funktion von Rezeptorproteinen ein. ^{[ 1 ]} Sie werden auch als Blocker bezeichnet ; Beispiele hierfür sind Alpha-Blocker , Beta-Blocker und Kalziumkanalblocker . In der Pharmakologie besitzen Antagonisten zwar Affinität zu ihren spezifischen Rezeptoren, sind aber nicht wirksam . Ihre Bindung stört die Interaktion und hemmt die Funktion eines Agonisten oder inversen Agonisten am Rezeptor. Antagonisten vermitteln ihre Wirkung durch Bindung an das aktive Zentrum oder an die allosterische Bindungsstelle eines Rezeptors. Sie können aber auch an spezifischen Bindungsstellen interagieren, die normalerweise nicht an der biologischen Regulation der Rezeptoraktivität beteiligt sind. Die Wirkung eines Antagonisten kann reversibel oder irreversibel sein, abhängig von der Lebensdauer des Antagonist-Rezeptor-Komplexes, welche wiederum von der Art der Antagonist-Rezeptor-Bindung abhängt. Die meisten Arzneimittelantagonisten erzielen ihre Wirksamkeit durch Konkurrenz mit endogenen Liganden oder Substraten an strukturell definierten Bindungsstellen auf Rezeptoren. ^{[ 2 ]}

Der englische Begriff „Antagonist“ in der pharmazeutischen Terminologie stammt vom griechischen ἀνταγωνιστής – antagonistēs , was so viel wie „Gegner, Konkurrent, Schurke, Feind, Rivale“ bedeutet und sich von anti- („gegen“) und agonizesthai („um einen Preis kämpfen“) ableitet. Antagonisten wurden im 20. Jahrhundert von dem amerikanischen Biologen Bailey Edgren entdeckt. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Biochemische Rezeptoren sind große Proteinmoleküle , die durch die Bindung eines Liganden wie eines Hormons oder eines Medikaments aktiviert werden können . ^{[ 5 ]} Rezeptoren können membrangebunden sein, wie z. B. Zelloberflächenrezeptoren , oder intrazellulär lokalisiert sein , wie z. B. Kernrezeptoren , einschließlich der Mitochondrienrezeptoren . Die Bindung erfolgt durch nicht-kovalente Wechselwirkungen zwischen dem Rezeptor und seinem Liganden an Stellen, die als Bindungsstelle des Rezeptors bezeichnet werden. Ein Rezeptor kann eine oder mehrere Bindungsstellen für verschiedene Liganden besitzen. Die Bindung an das aktive Zentrum des Rezeptors reguliert die Rezeptoraktivierung direkt. ^{[ 5 ]} Die Aktivität von Rezeptoren kann auch durch die Bindung eines Liganden an andere Stellen des Rezeptors, wie z. B. allosterische Bindungsstellen, reguliert werden . ^{[ 6 ]} Antagonisten vermitteln ihre Wirkung durch Rezeptorinteraktionen, indem sie agonistisch induzierte Reaktionen verhindern. Dies kann durch Bindung an das aktive Zentrum oder die allosterische Bindungsstelle erfolgen. ^{[ 7 ]} Darüber hinaus können Antagonisten an einzigartigen Bindungsstellen interagieren, die normalerweise nicht an der biologischen Regulation der Rezeptoraktivität beteiligt sind, um ihre Wirkung zu entfalten. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Der Begriff Antagonist wurde ursprünglich geprägt, um unterschiedliche Wirkungsprofile von Arzneimitteln zu beschreiben. ^{[ 10 ]} Die biochemische Definition eines Rezeptorantagonisten wurde in den 1950er Jahren von Ariens ^{[ 11 ]} und Stephenson ^{[ 12 ]} eingeführt . Die heute anerkannte Definition des Rezeptorantagonisten basiert auf dem Rezeptorbelegungsmodell . Dieses Modell beschränkt die Definition des Antagonismus auf Substanzen mit gegensätzlicher Wirkung an einem einzelnen Rezeptor. Man ging davon aus, dass Agonisten durch Bindung an den Rezeptor eine zelluläre Antwort auslösen und so einen biochemischen Mechanismus initiieren. Antagonisten hingegen sollten diese Antwort durch Blockierung des Rezeptors für den Agonisten unterdrücken. Diese Definition wird auch weiterhin für physiologische Antagonisten verwendet , also Substanzen mit gegensätzlichen physiologischen Wirkungen, die jedoch an unterschiedlichen Rezeptoren wirken. Beispielsweise senkt Histamin den arteriellen Blutdruck durch Gefäßerweiterung am Histamin-H1 _- Rezeptor , während Adrenalin den arteriellen Blutdruck durch Gefäßverengung erhöht, die durch die Aktivierung des alpha -adrenergen Rezeptors vermittelt wird .

Unser Verständnis des Mechanismus der arzneimittelinduzierten Rezeptoraktivierung, der Rezeptortheorie und der biochemischen Definition eines Rezeptorantagonisten entwickelt sich stetig weiter. Das Zwei-Zustands-Modell der Rezeptoraktivierung wurde durch Mehrzustandsmodelle mit intermediären Konformationszuständen abgelöst. ^{[ 13 ]} Die Entdeckung der funktionellen Selektivität und der Tatsache, dass ligandenspezifische Rezeptorkonformationen auftreten und die Interaktion von Rezeptoren mit verschiedenen Second-Messenger-Systemen beeinflussen können, könnte bedeuten, dass Arzneimittel so entwickelt werden können, dass sie bestimmte nachgeschaltete Funktionen eines Rezeptors aktivieren, andere jedoch nicht. ^{[ 14 ]} Dies bedeutet, dass die Wirksamkeit tatsächlich davon abhängen kann, wo der Rezeptor exprimiert wird, und stellt die bisherige Ansicht infrage, dass die Wirksamkeit an einem Rezeptor eine rezeptorunabhängige Eigenschaft eines Arzneimittels ist. ^{[ 14 ]}

Per Definition zeigen Antagonisten keine Wirksamkeit ^{[ 12 ]} bei der Aktivierung der Rezeptoren, an die sie binden. Antagonisten behalten die Fähigkeit zur Rezeptoraktivierung nicht bei. Nach der Bindung hemmen Antagonisten jedoch die Funktion von Agonisten , inversen Agonisten und partiellen Agonisten . In funktionellen Antagonistentests misst eine Dosis-Wirkungs-Kurve die Fähigkeit verschiedener Antagonistenkonzentrationen, die Aktivität eines Agonisten aufzuheben. ^{[ 5 ]} Die Potenz eines Antagonisten wird üblicherweise durch seine halbmaximale Hemmkonzentration ( IC _₅₀-Wert) definiert. Dieser Wert kann für einen gegebenen Antagonisten berechnet werden, indem die Konzentration des Antagonisten bestimmt wird, die eine Halbierung der maximalen biologischen Reaktion eines Agonisten bewirkt. Die Bestimmung des IC_₅₀-Wertes ist hilfreich, um die Potenz von Arzneimitteln mit ähnlicher Wirksamkeit zu vergleichen; allerdings müssen die Dosis-Wirkungs-Kurven beider Antagonisten vergleichbar sein. ^{[ 16 ]} Je niedriger der IC50-Wert _, desto größer die Wirksamkeit des Antagonisten und desto geringer die Wirkstoffkonzentration, die zur Hemmung der maximalen biologischen Reaktion erforderlich ist. Niedrigere Wirkstoffkonzentrationen können mit weniger Nebenwirkungen einhergehen. ^{[ 17 ]}

Die Affinität eines Antagonisten zu seiner Bindungsstelle (K _{_i} ), d. h. seine Fähigkeit, an einen Rezeptor zu binden, bestimmt die Dauer der Hemmung der Agonistenaktivität. Die Affinität eines Antagonisten kann experimentell mittels Schild-Regression oder, bei kompetitiven Antagonisten, in Radioligandenbindungsstudien mithilfe der Cheng-Prusoff-Gleichung bestimmt werden . Die Schild-Regression ermöglicht die Bestimmung der Art des Antagonismus (kompetitiv oder nicht-kompetitiv), und die K_{_i} -Bestimmung ist unabhängig von der Affinität, Wirksamkeit oder Konzentration des verwendeten Agonisten. Wichtig ist jedoch, dass ein Gleichgewicht erreicht wurde. Die Auswirkungen der Rezeptordesensibilisierung auf das Erreichen des Gleichgewichts müssen ebenfalls berücksichtigt werden. Die Affinitätskonstante von Antagonisten mit zwei oder mehr Wirkungen, wie z. B. kompetitive neuromuskuläre Blocker, die neben der Agonistenbindung auch Ionenkanäle blockieren, kann nicht mittels Schild-Regression analysiert werden. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Die Schild-Regression vergleicht die Änderung des Dosisverhältnisses, d. h. das Verhältnis der EC_₅₀ eines Agonisten allein zur EC_₅₀ in Gegenwart eines kompetitiven Antagonisten, wie sie anhand einer Dosis-Wirkungs-Kurve ermittelt wird. Eine Änderung der im Test verwendeten Antagonistenmenge kann das Dosisverhältnis beeinflussen. Bei der Schild-Regression wird der Logarithmus des Dosisverhältnisses - 1 gegen den Logarithmus der Antagonistenkonzentration für verschiedene Antagonistenkonzentrationen aufgetragen. ^{[ 20 ]} Die Affinität oder K_{_i} entspricht dem Schnittpunkt der Geraden mit der x-Achse im Regressionsdiagramm. Im Gegensatz zu Experimenten, die zur Bestimmung von K_i-Werten mithilfe der Cheng-Prusoff-Gleichung verwendet werden, wird bei der Schild-Regression die Antagonistenkonzentration variiert, während bei Experimenten zur Ableitung von K _{_i} -Werten mithilfe der Cheng-Prusoff-Gleichung die Agonistenkonzentration variiert wird. Die Affinität zu kompetitiven Agonisten und Antagonisten ist über den Cheng-Prusoff-Faktor verknüpft, der zur Berechnung des Ki-Werts (Affinitätskonstante eines Antagonisten) aus der Verschiebung des IC50-Werts während der kompetitiven Hemmung verwendet wird _. [ ₂₁ ] Der Cheng ^{- Prusoff -} Faktor berücksichtigt den Einfluss der Agonistenkonzentration und der Agonistenaffinität zum Rezeptor auf die durch kompetitive Antagonisten hervorgerufene Hemmung. ^{[ 17 ]}

Kompetitive Antagonisten binden an dieselbe Bindungsstelle (aktives Zentrum) des Rezeptors wie der endogene Ligand oder Agonist, ohne den Rezeptor jedoch zu aktivieren. Agonisten und Antagonisten konkurrieren um dieselbe Bindungsstelle am Rezeptor. Nach der Bindung blockiert ein Antagonist die Bindung des Agonisten. Ausreichende Konzentrationen eines Antagonisten verdrängen den Agonisten von den Bindungsstellen, was zu einer geringeren Aktivierungsfrequenz des Rezeptors führt. Die Rezeptoraktivität wird durch die relative Affinität der Moleküle zur Bindungsstelle und ihre relativen Konzentrationen bestimmt. Hohe Konzentrationen eines kompetitiven Agonisten erhöhen den Anteil der vom Agonisten besetzten Rezeptoren; höhere Konzentrationen des Antagonisten sind erforderlich, um denselben Besetzungsgrad der Bindungsstellen zu erreichen. ^{[ 17 ]} In funktionellen Assays mit kompetitiven Antagonisten wird eine parallele Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurven des Agonisten ohne Veränderung der maximalen Wirkung beobachtet. ^{[ 23 ]}

Kompetitive Antagonisten werden eingesetzt, um die Wirkung von Drogen zu verhindern und die Wirkung bereits eingenommener Drogen aufzuheben. Naloxon (auch bekannt als Narcan) wird zur Behandlung von Opioidüberdosierungen, beispielsweise durch Heroin oder Morphin, verwendet . Flumazenil ist ein Gegenmittel gegen Benzodiazepine .

Kompetitive Antagonisten werden je nach ihrer Interaktion mit ihren Rezeptorproteinen in reversible ( überwindbare ) und irreversible ( unüberwindbare ) kompetitive Antagonisten unterteilt . ^{[ 22 ]} Reversible Antagonisten, die über nicht-kovalente intermolekulare Kräfte binden, dissoziieren schließlich vom Rezeptor und geben diesen für eine erneute Bindung frei. ^{[ 24 ]} Irreversible Antagonisten binden über kovalente intermolekulare Kräfte. ^{[ 25 ]} Da in der lokalen Umgebung nicht genügend freie Energie vorhanden ist , um kovalente Bindungen zu spalten, ist die Bindung im Wesentlichen „permanent“, d. h. der Rezeptor-Antagonist-Komplex dissoziiert nicht. Der Rezeptor bleibt somit dauerhaft antagonisiert, bis er ubiquitiniert und dadurch abgebaut wird.

Ein nicht-kompetitiver Antagonist ist ein nicht-kompetitiver Antagonist, der auf zwei Arten wirken kann: durch Bindung an eine ^{allosterische Stelle des Rezeptors [26, 22} ] oder ^{durch irreversible Bindung an das} aktive Zentrum des Rezeptors. Die erstgenannte Bedeutung ist von der IUPHAR standardisiert [ ^{22 ]} und entspricht der Bezeichnung „ allosterischer Antagonist “ ^{[ 22 ]} . Obwohl sich die antagonistischen Mechanismen beider Phänomene unterscheiden, werden sie beide als „nicht-kompetitiv“ bezeichnet ^, da die funktionellen Ergebnisse sehr ähnlich sind. Im Gegensatz zu kompetitiven Antagonisten, die die für eine maximale Antwort notwendige Agonistenmenge beeinflussen, nicht aber die Stärke dieser maximalen Antwort, reduzieren nicht-kompetitive Antagonisten die Stärke der maximal erreichbaren Antwort, unabhängig von der Agonistenmenge. Diese Eigenschaft verleiht ihnen die Bezeichnung „nicht-kompetitiv“, da ihre Wirkung unabhängig von der Agonistenkonzentration nicht aufgehoben werden kann. Funktionelle Untersuchungen nicht-kompetitiver Antagonisten zeigen eine Abschwächung der maximalen Agonistenwirkung in den Dosis-Wirkungs-Kurven und in einigen Fällen eine Rechtsverschiebung. ^{[ 23 ]} Diese Rechtsverschiebung beruht auf einer Rezeptorreserve (auch als Ersatzrezeptoren bezeichnet) ^{[ 12 ]} , und die Hemmung der Agonistenwirkung tritt erst ein, wenn diese Reserve erschöpft ist.

Ein Antagonist, der an das aktive Zentrum eines Rezeptors bindet, wird als „nicht-kompetitiv“ bezeichnet, wenn die Bindung zwischen dem aktiven Zentrum und dem Antagonisten irreversibel oder nahezu irreversibel ist. ^{[ 26 ]} Diese Verwendung des Begriffs „nicht-kompetitiv“ ist jedoch möglicherweise nicht optimal, da der Begriff „irreversibler kompetitiver Antagonismus“ dasselbe Phänomen beschreiben kann, ohne dass Verwechslungsgefahr mit der weiter unten erläuterten zweiten Bedeutung von „nicht-kompetitiver Antagonismus“ besteht.

Die zweite Form der „nicht-kompetitiven Antagonisten“ wirkt an einer allosterischen Stelle. ^{[ 26 ]} Diese Antagonisten binden an eine vom Agonisten getrennte Bindungsstelle und entfalten ihre Wirkung auf den Rezeptor über diese andere Bindungsstelle. Sie konkurrieren nicht mit Agonisten um die Bindung am aktiven Zentrum. Die gebundenen Antagonisten können Konformationsänderungen des Rezeptors verhindern, die für die Rezeptoraktivierung nach der Agonistenbindung erforderlich sind. ^{[ 27 ]} Cyclothiazid wirkt als reversibler, nicht-kompetitiver Antagonist des mGluR1-Rezeptors . ^{[ 28 ]} Ein weiteres Beispiel für einen nicht-kompetitiven Antagonisten ist Phenoxybenzamin , das irreversibel (über kovalente Bindungen ) an α- adrenerge Rezeptoren bindet . Dies reduziert den Anteil verfügbarer Rezeptoren und damit die maximale Wirkung des Agonisten . ^{[ 29 ]}

Unkompetitive Antagonisten unterscheiden sich von nicht-kompetitiven Antagonisten dadurch, dass sie die Aktivierung des Rezeptors durch einen Agonisten benötigen, bevor sie an eine separate allosterische Bindungsstelle binden können. Diese Art des Antagonismus führt zu einem kinetischen Profil, bei dem „dieselbe Menge Antagonist höhere Agonistenkonzentrationen besser blockiert als niedrigere Konzentrationen“ ^{[ 30 ]} . Memantin , das zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt wird , ist ein unkompetitiver Antagonist des NMDA-Rezeptors ^{[ 31 ]} .

Neutrale Antagonisten aktivieren den Rezeptor weder noch hemmen sie seine Aktivität. Der Begriff wurde nach der Entdeckung der konstitutiven Rezeptoraktivität eingeführt, um sie von inversen Agonisten zu unterscheiden. ^{[ 32 ]} Sie werden mitunter auch als „stille“ Antagonisten bezeichnet, die IUPHAR- Leitlinien verwenden und empfehlen jedoch die Bezeichnung „neutral“. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

Partielle Agonisten sind Substanzen, deren funktionelle Antwort an einem bestimmten Rezeptor nach maximaler Rezeptorbelegung unterschiedlich stark ausfallen kann. Obwohl sie Agonisten sind, können partielle Agonisten in Gegenwart eines vollständigen Agonisten als kompetitive Antagonisten wirken , da sie mit diesem um die Rezeptorbelegung konkurrieren. Dies führt zu einer Nettoverringerung der Rezeptoraktivierung im Vergleich zur alleinigen Gabe des vollständigen Agonisten. ^{[ 35 ] [ 36 ]} Klinisch gesehen beruht ihr Nutzen auf ihrer Fähigkeit, geschwächte Systeme zu verstärken und gleichzeitig übermäßige Aktivität zu blockieren. Die Exposition eines Rezeptors gegenüber einer hohen Konzentration eines partiellen Agonisten gewährleistet eine konstante, schwache Aktivität, unabhängig davon, ob der normale Agonist in hoher oder niedriger Konzentration vorliegt. Darüber hinaus wird angenommen, dass partieller Agonismus die adaptiven Regulationsmechanismen verhindert, die sich häufig nach wiederholter Exposition gegenüber potenten vollständigen Agonisten oder Antagonisten entwickeln. ^{[ 37 ] [ 38 ]} Beispielsweise bindet Buprenorphin , ein partieller Agonist des μ-Opioidrezeptors , mit schwacher morphinähnlicher Wirkung und wird klinisch als Analgetikum in der Schmerztherapie sowie als Alternative zu Methadon in der Behandlung von Opioidabhängigkeit eingesetzt. ^{[ 39 ]} Analog dazu wird das Opioid-Antidot Naloxon typischerweise als kompetitiver Rezeptorantagonist beschrieben, weist aber auch eine geringe partielle Agonistenwirkung am μ-Opioidrezeptor auf . Seine antagonistische Wirkung auf die Aktivierung des μ-Opioidrezeptors beruht auf einem latenten Konformationszustand, in dem der Rezeptor und sein heterotrimeres G-Protein in einer Konformation blockiert sind, die die GDP-Freisetzung und die Aktivierung des G-Proteins verhindert. ^{[ 40 ]}

Ein inverser Agonist kann ähnliche Wirkungen wie ein Antagonist haben, löst aber ein anderes Spektrum an nachgeschalteten biologischen Reaktionen aus. ^{[ 41 ]} Konstitutiv aktive Rezeptoren mit intrinsischer oder basaler Aktivität können inverse Agonisten aufweisen, die nicht nur die Wirkung bindender Agonisten wie ein klassischer Antagonist blockieren, sondern auch die basale Aktivität des Rezeptors hemmen. Viele zuvor als Antagonisten klassifizierte Medikamente werden aufgrund der Entdeckung konstitutiv aktiver Rezeptoren nun als inverse Agonisten neu klassifiziert; ^{[ 42 ] [ 43 ]} Antihistaminika beispielsweise, die ursprünglich als Antagonisten von Histamin-H₁-Rezeptoren klassifiziert wurden , wurden als _inverse Agonisten neu klassifiziert. ^{[ 44 ]}

Viele Antagonisten sind reversible Antagonisten, die, wie die meisten Agonisten, mit einer durch die Rezeptor-Ligand-Kinetik bestimmten Geschwindigkeit an einen Rezeptor binden und sich wieder von ihm lösen .

Irreversible Antagonisten binden kovalent an ihren Zielrezeptor und können im Allgemeinen nicht entfernt werden. Die Dauer der Rezeptorinaktivierung während der antagonistischen Wirkung wird durch die Rezeptorumsatzrate, d. h. die Syntheserate neuer Rezeptoren, bestimmt. Phenoxybenzamin ist ein Beispiel für einen irreversiblen α-Blocker – es bindet permanent an α- adrenerge Rezeptoren und verhindert so die Bindung von Adrenalin und Noradrenalin . ^{[ 45 ]} Die Inaktivierung von Rezeptoren führt normalerweise zu einer Abschwächung der maximalen Wirkung in den Dosis-Wirkungs-Kurven des Agonisten. Bei Vorliegen einer Rezeptorreserve, ähnlich wie bei nicht-kompetitiven Antagonisten, kommt es zu einer Rechtsverschiebung der Kurve. Ein Auswaschschritt im Testverfahren ermöglicht in der Regel die Unterscheidung zwischen nicht-kompetitiven und irreversiblen Antagonisten, da die Wirkung nicht-kompetitiver Antagonisten reversibel ist und die Aktivität des Agonisten wiederhergestellt wird. ^{[ 23 ]}

Irreversible kompetitive Antagonisten beruhen ebenfalls auf einer Konkurrenz zwischen Agonist und Antagonist am Rezeptor. Die Geschwindigkeit der kovalenten Bindung ist jedoch unterschiedlich und hängt von der Affinität und Reaktivität des Antagonisten ab. ^{[ 16 ]} Bei manchen Antagonisten kann es eine Phase geben, in der sie kompetitiv wirken (unabhängig von der basalen Wirksamkeit) und frei an den Rezeptor binden und sich wieder lösen können. Diese Phase wird durch die Rezeptor-Ligand-Kinetik bestimmt . Nach erfolgter irreversibler Bindung wird der Rezeptor deaktiviert und abgebaut. Wie bei nicht-kompetitiven und irreversiblen Antagonisten kann es in funktionellen Assays mit irreversiblen kompetitiven Antagonisten zu einer Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve kommen. Im Allgemeinen werden jedoch sowohl eine geringere Steigung als auch ein niedrigeres Maximum beobachtet. ^{[ 16 ]}

• Enzymhemmer
• Wachstumsfaktorrezeptorinhibitor
• Selektiver Rezeptormodulator

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