Diagramm zur Darstellung der Entwicklung verschiedener Blutzellen von der hämatopoetischen Stammzelle bis zur reifen Zelle

Hämatopoese ( / h ɪ ˌ m æ t ə p ɔɪ ˈ iː s ɪ s , ˌ h iː m ə toʊ - , ˌ h ɛ m ə -/ ; [ 1 ] [ 2 ] aus dem Altgriechischen αἷμα ( haîma ) ' Blut ' und ποιεῖν ( poieîn ) ' machen ' ; im US-Englischen auch Hämatopoese [ a ] ​​, manchmal h(a)emopoiesis ) ist die Bildung zellulärer Blutbestandteile. Alle zellulären Blutbestandteile stammen von hämatopoetischen Stammzellen ab . [ 3 ] Bei einem gesunden erwachsenen Menschen werden etwa zehn Milliarden (10 ) dieser Stammzellen gebildet.10 ) bis zu hundert Milliarden (1011 ) Täglich werden neue Blutzellen gebildet, um einen gleichbleibenden Blutspiegel im peripheren Kreislauf aufrechtzuerhalten. [ 4 ] [ 5 ]

Verfahren

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs)

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) befinden sich im Knochenmark und besitzen die einzigartige Fähigkeit, alle verschiedenen reifen Blutzelltypen und Gewebe zu bilden. [ 3 ] HSCs sind selbsterneuerungsfähig: Bei ihrer Differenzierung bleiben mindestens einige ihrer Tochterzellen HSCs, sodass der Stammzellpool nicht erschöpft wird. [ 6 ] Dieses Phänomen wird als asymmetrische Teilung bezeichnet. [ 7 ] Die anderen Tochterzellen der HSCs ( myeloide und lymphoide Vorläuferzellen) können jeden der anderen Differenzierungswege einschlagen, die zur Bildung eines oder mehrerer spezifischer Blutzelltypen führen, sind aber nicht selbsterneuerungsfähig. Der Pool an Vorläuferzellen ist heterogen und lässt sich in zwei Gruppen unterteilen: langfristig selbsterneuernde HSCs und nur vorübergehend selbsterneuernde HSCs, auch Kurzzeit-HSCs genannt. [ 8 ] Dies ist einer der wichtigsten lebenswichtigen Prozesse im Körper.

Zelltypen

Alle Blutzellen lassen sich in drei Zelllinien unterteilen. [ 9 ]

Die Granulopoese (oder Granulozytopoese) ist die Hämatopoese von Granulozyten, mit Ausnahme der Mastzellen , die zwar Granulozyten sind, aber eine extramedulläre Reifung aufweisen. [ 10 ]

Die Thrombopoese ist die Hämatopoese von Thrombozyten (Blutplättchen) .

Terminologie

Zwischen 1948 und 1950 veröffentlichte das Komitee zur Klärung der Nomenklatur der Zellen und Krankheiten des Blutes und der blutbildenden Organe Berichte zur Nomenklatur der Blutzellen. [ 11 ] [ 12 ] Nachfolgend wird ein Überblick über die Terminologie von der frühesten bis zur letzten Entwicklungsstufe dargestellt:

  • [root]blast
  • Pro[Wurzel]zyt
  • [Wurzel]zyt
  • Metazyt
  • Name der reifen Zelle

Die Wurzel für erythrozytenkoloniebildende Einheiten (CFU-E) ist „rubri“, für granulozyten-monozytenkoloniebildende Einheiten (CFU-GM) „granulo“ oder „myelo“ und „mono“, für lymphozytenkoloniebildende Einheiten (CFU-L) „lympho“ und für megakaryozytenkoloniebildende Einheiten (CFU-Meg) „megakaryo“. Gemäß dieser Terminologie wären die Stadien der Erythrozytenbildung: Rubriblast, Prorubricyt, Rubricyt, Metarubricyt und Erythrozyt. Die folgende Nomenklatur scheint jedoch derzeit am weitesten verbreitet zu sein:

Ausschuss"Lympho""rubri""granulo" oder "myelo""Mono""Megakaryo"
AbstammungLymphoidMyeloidMyeloidMyeloidMyeloid
KBECFU-LCFU-GEMM → CFU-ECFU-GEMM→ CFU-GM → CFU-GCFU-GEMM→ CFU-GM → CFU-MCFU-GEMM→ CFU-Meg
VerfahrenLymphozytopoeseErythropoeseGranulozytopoeseMonozytopoeseThrombozytopoese
[root]blastLymphoblastProerythroblastMyeloblastMonoblastMegakaryoblast
Pro[Wurzel]zytProlymphozytenPolychromatischer NormoblastPromyelozytPromonocytePromegakaryozyt
[Wurzel]zyt–NormoblastEosino / neutro / basophiler MyelozytMegakaryozyt
MetazytGroßer LymphozytRetikulozytenEosinophiler/neutrophiler/basophiler Metamyelozyt , eosinophiler/neutrophiler/basophiler StabkernigerFrühe Monozyten-
Name der reifen ZelleKleiner LymphozytErythrozytGranulozyten ( Eosino- / Neutro- / Basophile )MonozytenThrombozyten ( Blutplättchen )

Osteoklasten entstehen auch aus hämatopoetischen Zellen der Monozyten/Neutrophilen-Linie, insbesondere aus CFU-GM.

Standort

Orte der Blutbildung (beim Menschen) in der pränatalen und postnatalen Phase

In sich entwickelnden Embryonen findet die Blutbildung in Ansammlungen von Blutzellen im Dottersack, den sogenannten Blutinseln , statt . Mit fortschreitender Entwicklung erfolgt die Blutbildung in Milz , Leber und Lymphknoten . [ 13 ] Mit der Entwicklung des Knochenmarks übernimmt dieses schließlich die Hauptaufgabe der Blutbildung für den gesamten Organismus. [ 3 ] Reifung, Aktivierung und teilweise Proliferation von Lymphozyten finden jedoch in Milz, Thymus und Lymphknoten statt. Bei Kindern erfolgt die Hämatopoese im Knochenmark der langen Röhrenknochen wie Oberschenkelknochen und Schienbein. Bei Erwachsenen findet sie hauptsächlich im Becken, Schädel, den Wirbeln und dem Brustbein statt. [ 14 ]

Extramedullär

In einigen Fällen können Leber, Thymus und Milz bei Bedarf ihre blutbildende Funktion wieder aufnehmen. Dies wird als extramedulläre Hämatopoese bezeichnet . Sie kann zu einer deutlichen Vergrößerung dieser Organe führen. Da sich Knochen und damit das Knochenmark während der Fetalentwicklung erst später entwickeln, fungiert die Leber als Hauptorgan der Blutbildung. Daher ist die Leber während der Entwicklung vergrößert. [ 15 ] Extramedulläre Hämatopoese und Myelopoese können im Erwachsenenalter bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Entzündungen Leukozyten bereitstellen . [ 16 ] [ 17 ] Milzmakrophagen und Adhäsionsmoleküle könnten an der Regulation der extramedullären Bildung myeloischer Zellen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt sein . [ 18 ] [ 19 ]

Reifung

Ein detaillierteres und umfassenderes Diagramm, das die Entwicklung verschiedener Blutzellen beim Menschen zeigt:
  • Die morphologischen Merkmale der hämatopoetischen Zellen werden in Wright-, May-Giemsa- oder May-Grünwald-Giemsa-Färbungen dargestellt. Alternative Bezeichnungen bestimmter Zellen sind in Klammern angegeben.
  • Bestimmte Zellen können mehrere charakteristische Erscheinungsbilder aufweisen. In diesen Fällen wurden mehrere Darstellungen derselben Zelle eingefügt.
  • Zusammen bilden die Monozyten und die Lymphozyten die Agranulozyten, im Gegensatz zu den Granulozyten (Basophile, Neutrophile und Eosinophile), die während der Granulopoese entstehen.
  • B, N und E stehen für basophil, neutrophil bzw. eosinophil – wie beispielsweise bei basophilem Promyelozyt. Bei Lymphozyten sind T und B die eigentlichen Bezeichnungen.
  1. Der polychromatische Erythrozyt (Retikulozyt) auf der rechten Seite zeigt sein charakteristisches Aussehen bei Anfärbung mit Methylenblau oder Azur B.
  2. Das Erythrozyt auf der rechten Seite gibt sein tatsächliches Aussehen unter dem Mikroskop genauer wieder.
  3. Weitere Zellen, die aus dem Monozyten entstehen: Osteoklasten, Mikroglia (Zentralnervensystem), Langerhans-Zellen (Epidermis), Kupffer-Zellen (Leber).
  4. Zur besseren Veranschaulichung werden die T- und B-Lymphozyten getrennt dargestellt, um deutlicher zu machen, dass die Plasmazelle aus der B-Zelle entsteht. Beachten Sie, dass B- und T-Zellen ohne spezifische Färbung keinen Unterschied im Erscheinungsbild aufweisen.

Während der Reifung einer Stammzelle verändert sich ihre Genexpression. Dies schränkt die Zelltypen ein, zu denen sie sich entwickeln kann, und führt sie in Richtung eines bestimmten Zelltyps ( Zelldifferenzierung ). Diese Veränderungen lassen sich häufig durch die Beobachtung von Proteinen auf der Zelloberfläche verfolgen. Jede weitere Veränderung bringt die Zelle dem endgültigen Zelltyp näher und schränkt ihr Potenzial, sich zu einem anderen Zelltyp zu entwickeln, weiter ein.

Zellschicksalsbestimmung

Es wurden zwei Modelle der Hämatopoese vorgeschlagen: der Determinismus und die stochastische Theorie. [ 20 ] Für Stammzellen und andere undifferenzierte Blutzellen im Knochenmark wird die Differenzierung im Allgemeinen durch die deterministische Theorie der Hämatopoese erklärt. Diese besagt, dass Kolonie-stimulierende Faktoren und andere Faktoren der hämatopoetischen Mikroumgebung die Zellen dazu bringen, einem bestimmten Differenzierungsweg zu folgen. [ 3 ] Dies ist die klassische Beschreibung der Hämatopoese. In der stochastischen Theorie differenzieren sich undifferenzierte Blutzellen zufällig zu spezifischen Zelltypen. Diese Theorie wird durch Experimente gestützt, die zeigen, dass innerhalb einer Population von hämatopoetischen Vorläuferzellen der Maus die zugrunde liegende stochastische Variabilität in der Verteilung von Sca-1 , einem Stammzellfaktor , die Population in Gruppen mit unterschiedlichen Differenzierungsraten unterteilt . Unter dem Einfluss von Erythropoietin (einem Erythrozyten-Differenzierungsfaktor) differenzierte sich beispielsweise eine Zellsubpopulation (definiert durch den Sca-1-Spiegel) siebenmal schneller zu Erythrozyten als der Rest der Population. [ 21 ] Weiterhin konnte gezeigt werden, dass diese Subpopulation, wenn sie wachsen durfte, die ursprüngliche Zellsubpopulation wiederherstellte. Dies stützt die Theorie, dass es sich um einen stochastischen, reversiblen Prozess handelt. Auch bei Apoptose und Selbsterneuerung spielt Stochastizität eine wichtige Rolle. Hierbei beeinflusst die hämatopoetische Mikroumgebung das Überleben einiger Zellen, während andere Apoptose durchführen und absterben. [ 3 ] Durch die Regulation dieses Gleichgewichts zwischen verschiedenen Zelltypen kann das Knochenmark die Menge der letztendlich produzierten Zellen steuern. [ 22 ]

Wachstumsfaktoren

Diagramm mit einigen wichtigen Zytokinen, die die Bildung verschiedener Blutzelltypen bestimmen. [ 23 ] SCF = Stammzellfaktor ; Tpo = Thrombopoietin ; IL = Interleukin ; GM-CSF = Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor ; Epo = Erythropoietin ; M-CSF = Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor ; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor ; SDF-1 = Stromazell-abgeleiteter Faktor-1 ; FLT-3-Ligand = FMS-ähnlicher Tyrosinkinase-3-Ligand; TNF-α = Tumornekrosefaktor-alpha ; TGFβ = Transformierender Wachstumsfaktor beta [ 23 ] [ 24 ]

Die Produktion roter und weißer Blutkörperchen wird bei gesunden Menschen hochpräzise reguliert, und die Leukozytenproduktion steigt bei Infektionen rapide an. Die Proliferation und Selbsterneuerung dieser Zellen hängen von Wachstumsfaktoren ab. Einer der Schlüsselfaktoren für die Selbsterneuerung und Entwicklung hämatopoetischer Zellen ist der Stammzellfaktor (SCF) [ 25 ] , der an den c-kit-Rezeptor auf den hämatopoetischen Stammzellen (HSC) bindet. Ein Mangel an SCF ist letal. Weitere wichtige Glykoprotein- Wachstumsfaktoren, die Proliferation und Reifung regulieren, sind die Interleukine IL-2 , IL-3 , IL-6 und IL-7 . Andere Faktoren, sogenannte Kolonie-stimulierende Faktoren (CSFs), stimulieren spezifisch die Produktion differenzierter Zellen. Drei CSFs sind der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie -stimulierende Faktor (GM-CSF), der Granulozyten-Kolonie -stimulierende Faktor (G-CSF) und der Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (M-CSF). [ 26 ] Diese stimulieren die Granulozytenbildung und sind entweder auf Vorläuferzellen oder auf Endproduktzellen aktiv.

Erythropoietin ist für die Differenzierung einer myeloiden Vorläuferzelle zu einem Erythrozyten erforderlich. [ 23 ] Thrombopoietin hingegen bewirkt die Differenzierung myeloider Vorläuferzellen zu Megakaryozyten ( Thrombozyten -bildenden Zellen). [ 23 ] Die Abbildung rechts zeigt Beispiele für Zytokine und die von ihnen hervorgerufenen differenzierten Blutzellen. [ 27 ]

Transkriptionsfaktoren

Wachstumsfaktoren initiieren Signaltransduktionswege , die zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren führen . Je nach Kombination der Faktoren und Differenzierungsstadium der Zelle rufen Wachstumsfaktoren unterschiedliche Wirkungen hervor. Beispielsweise führt die Langzeitexpression von PU.1 zur myeloiden Differenzierung, während die kurzfristige Induktion der PU.1-Aktivität die Bildung unreifer Eosinophiler zur Folge hat. [ 28 ] Kürzlich wurde berichtet, dass Transkriptionsfaktoren wie NF-κB in der Hämatopoese durch microRNAs (z. B. miR-125b) reguliert werden können . [ 29 ]

Der erste Schlüsselfaktor bei der Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) zu multipotenten Vorläuferzellen (MPPs) ist der Transkriptionsfaktor CCAAT-Enhancer-bindendes Protein α ( C/EBPα ). Mutationen in C/EBPα sind mit akuter myeloischer Leukämie assoziiert . [ 30 ] Von diesem Zeitpunkt an können sich die Zellen entweder entlang der erythroid-megakaryozytären Linie oder entlang der lymphoiden und myeloiden Linie differenzieren, die eine gemeinsame Vorläuferzelle, die sogenannte lymphoid-primierte multipotente Vorläuferzelle, besitzen. Es gibt zwei Haupttranskriptionsfaktoren: PU.1 für die erythroid-megakaryozytäre Linie und GATA-1 , das zur Differenzierung in eine lymphoid-primierte multipotente Vorläuferzelle führt. [ 31 ]

Weitere Transkriptionsfaktoren sind Ikaros [ 32 ] ( B-Zell -Entwicklung) und Gfi1 [ 33 ] (fördert die Th2 -Entwicklung und hemmt Th1) oder IRF8 [ 34 ] ( Basophile und Mastzellen ). Bestimmte Faktoren rufen in verschiedenen Stadien der Hämatopoese unterschiedliche Reaktionen hervor. Beispiele hierfür sind CEBPα in der Neutrophilenentwicklung oder PU.1 in der Monozyten- und dendritischen Zellentwicklung. Die Prozesse verlaufen nicht unidirektional: Differenzierte Zellen können Eigenschaften von Vorläuferzellen wiedererlangen. [ 1 ]

Ein Beispiel hierfür ist der PAX5- Faktor, der für die B-Zell-Entwicklung wichtig ist und mit Lymphomen in Verbindung gebracht wird. [ 35 ] Überraschenderweise ermöglichte ein konditionelles PAX5-Knockout bei Mäusen die Dedifferenzierung peripherer reifer B-Zellen zu frühen Knochenmark-Vorläuferzellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Transkriptionsfaktoren nicht nur als Initiatoren, sondern auch als Regulatoren des Differenzierungsgrades fungieren. [ 36 ]

Mutationen in Transkriptionsfaktoren stehen in engem Zusammenhang mit Blutkrebsarten wie der akuten myeloischen Leukämie (AML) oder der akuten lymphatischen Leukämie (ALL). Beispielsweise ist bekannt, dass Ikaros zahlreiche biologische Prozesse reguliert. Mäusen ohne Ikaros fehlen B-Zellen , natürliche Killerzellen und T-Zellen . [ 37 ] Ikaros besitzt sechs Zinkfingerdomänen , von denen vier konservierte DNA-Bindungsdomänen und zwei für die Dimerisierung sind . [ 38 ] Eine wichtige Erkenntnis ist, dass verschiedene Zinkfinger an unterschiedliche Stellen der DNA binden. Dies erklärt die pleiotrope Wirkung von Ikaros und seine unterschiedliche Beteiligung an Krebserkrankungen. Mutationen in diesem Gen sind hauptsächlich mit BCR-Abl-positiven Patienten assoziiert und gelten als ungünstiger prognostischer Marker. [ 39 ]

Andere Tiere

Bei einigen Wirbeltieren kann die Hämatopoese überall dort stattfinden, wo ein lockeres Stroma aus Bindegewebe und eine langsame Blutversorgung vorhanden sind, wie beispielsweise im Darm , in der Milz oder in der Niere . [ 40 ]

Im Gegensatz zu höheren Säugetieren ist die Leber neugeborener Beuteltiere aktiv blutbildend. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Siehe auch

Anmerkungen

Referenzen

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Weiterführende Literatur