Histon H1

Histon H1 gehört zu den fünf Haupthistonproteinfamilien, die Bestandteile des Chromatins in eukaryotischen Zellen sind. Obwohl es hochkonserviert ist , weist es dennoch die größte Sequenzvariabilität zwischen den Spezies auf.

Metazoen-H1-Proteine ​​zeichnen sich durch eine zentrale globuläre „Flügelhelix“-Domäne und lange C- und kurze N-terminale Enden aus. H1 ist an der Packung der „Perlenketten“-Substrukturen zu einer übergeordneten Struktur beteiligt, deren Details noch nicht vollständig aufgeklärt sind. ^{[ 1 ]} H1-Proteine ​​von Protisten und Bakterien, auch bekannt als Nukleoproteine ​​HC1 und HC2 ( Pfam PF07432 , PF07382 ), besitzen weder die zentrale Domäne noch das N-terminale Ende. ^{[ 2 ]}

H1 ist weniger konserviert als die Kernhistone. Die globuläre Domäne ist der am stärksten konservierte Teil von H1. ^{[ 3 ]}

Im Gegensatz zu den anderen Histonen bildet H1 nicht die „Perle“ des Nukleosoms . Stattdessen liegt es auf der Struktur auf und fixiert die um das Nukleosom gewickelte DNA. H1 ist in der Hälfte der Menge der anderen vier Histone vorhanden, die jeweils zwei Moleküle zu jeder Nukleosomenperle beitragen. Zusätzlich zur Bindung an das Nukleosom bindet das H1-Protein an die Linker-DNA (etwa 20–80 Nukleotide lang) zwischen den Nukleosomen und trägt so zur Stabilisierung der zickzackförmigen, 30 nm breiten Chromatinfaser bei. ^{[ 4 ]} Studien an gereinigten Chromatinfasern haben viele Erkenntnisse über Histon H1 geliefert . Die ionische Extraktion von Linker-Histonen aus nativem oder rekonstituiertem Chromatin fördert dessen Entfaltung unter hypotonischen Bedingungen von 30 nm breiten Fasern zu perlschnurartigen Nukleosomenanordnungen. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Es ist unklar, ob H1 eine solenoidartige Chromatinfaser fördert, in der die exponierte Linker-DNA verkürzt ist, oder ob es lediglich den Winkel benachbarter Nukleosomen verändert, ohne die Linkerlänge zu beeinflussen ^{[ 8 ].} Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Linker-Histone die Kompaktierung von Chromatinfasern vorantreiben, die in vitro mithilfe synthetischer DNA-Arrays des starken Nukleosomen-Positionierungselements „601“ rekonstituiert wurden ^{[ 9 ].} Nukleaseverdau und DNA-Footprinting-Experimente legen nahe, dass die globuläre Domäne von Histon H1 in der Nähe der Nukleosomen-Dyade lokalisiert ist, wo sie etwa 15–30 Basenpaare zusätzlicher DNA schützt ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ].} Darüber hinaus zeigen Experimente an rekonstituiertem Chromatin ein charakteristisches Stammmotiv an der Dyade in Gegenwart von H1. ^{[ 14 ]} Trotz bestehender Wissenslücken hat sich ein allgemeines Modell herausgebildet, in dem die globuläre Domäne von H1 das Nukleosom durch Vernetzung von ein- und austretender DNA verschließt, während der Schwanz an die Linker-DNA bindet und deren negative Ladung neutralisiert. ^{[ 8 ] [ 12 ]}

Zahlreiche Experimente zur Funktion von H1 wurden an gereinigtem, prozessiertem Chromatin unter salzarmen Bedingungen durchgeführt, doch die Rolle von H1 in vivo ist weniger klar. Zelluläre Studien haben gezeigt, dass eine Überexpression von H1 zu einer veränderten Kernmorphologie und Chromatin-Struktur führen kann und dass H1 je nach Gen sowohl als positiver als auch als negativer Regulator der Transkription fungieren kann. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} In Xenopus- Eizellextrakten führt die Reduktion von Linkerhistonen zu einer etwa zweifachen Längenverlängerung der mitotischen Chromosomen, während eine Überexpression eine Hyperkompaktierung der Chromosomen zu einer untrennbaren Masse bewirkt. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Ein vollständiger Knockout von H1 in vivo konnte in vielzelligen Organismen aufgrund der Existenz mehrerer Isoformen, die in verschiedenen Genclustern vorkommen können, bisher nicht erreicht werden. Verschiedene Linker-Histon-Isoformen wurden jedoch in Tetrahymena , C. elegans, Arabidopsis, der Fruchtfliege und der Maus in unterschiedlichem Ausmaß reduziert, was zu verschiedenen organismenspezifischen Defekten in der Kernmorphologie, der Chromatin-Struktur, der DNA-Methylierung und/oder der Expression spezifischer Gene führte. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

Während der größte Teil des Histons H1 im Zellkern an Chromatin gebunden ist, pendeln H1-Moleküle mit relativ hoher Geschwindigkeit zwischen verschiedenen Chromatinregionen. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

Es ist schwer nachzuvollziehen, wie ein so dynamisches Protein ein struktureller Bestandteil des Chromatins sein kann. Es wird jedoch vermutet, dass das Gleichgewicht im Zellkern die Assoziation zwischen H1 und Chromatin weiterhin stark begünstigt. Dies bedeutet, dass trotz seiner Dynamik der größte Teil von H1 zu jedem Zeitpunkt an Chromatin gebunden ist. ^{[ 25 ]} H1 verdichtet und stabilisiert die DNA unter Krafteinwirkung und während der Chromatinbildung. Dies legt nahe, dass die dynamische Bindung von H1 die DNA in Situationen schützen könnte, in denen Nukleosomen entfernt werden müssen. ^{[ 26 ]}

Zytoplasmatische Faktoren scheinen für den dynamischen Austausch von Histon H1 am Chromatin notwendig zu sein, sind aber noch nicht spezifisch identifiziert worden. ^{[ 27 ]} Die Dynamik von H1 wird möglicherweise teilweise durch O-Glykosylierung und Phosphorylierung vermittelt. Die O-Glykosylierung von H1 kann die Kondensation und Kompaktierung des Chromatins fördern. Es wurde gezeigt, dass die Phosphorylierung während der Interphase die Affinität von H1 zum Chromatin verringert und die Dekondensation des Chromatins sowie die aktive Transkription fördern kann. Während der Mitose hingegen erhöht die Phosphorylierung die Affinität von H1 zu den Chromosomen und fördert somit die mitotische Chromosomenkondensation. ^{[ 19 ]}

Die H1-Familie bei Tieren umfasst mehrere Varianten des Linker-Histons H1 . Diese Varianten oder Isoformen können in verschiedenen oder sich überschneidenden Geweben und Entwicklungsstadien innerhalb eines Organismus exprimiert werden. Der Grund für diese multiplen Isoformen ist noch unklar, doch sowohl ihre evolutionäre Konservierung vom Seeigel bis zum Menschen als auch signifikante Unterschiede in ihren Aminosäuresequenzen deuten darauf hin, dass sie nicht funktionell äquivalent sind. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 3 ]} Eine Isoform, Histon H5 , kommt ausschließlich in roten Blutkörperchen von Vögeln vor , die im Gegensatz zu denen von Säugetieren einen Zellkern besitzen . Eine weitere Isoform ist die oozytäre/ zygotische H1M-Isoform (auch bekannt als B4 oder H1foo), die in Seeigeln, Fröschen, Mäusen und Menschen vorkommt und im Embryo durch die somatischen Isoformen H1A–E und H10, das H5 ähnelt, ersetzt wird. ^{[ 3 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} Obwohl H1M mehr negative Ladungen als somatische Isoformen aufweist, bindet es in Xenopus- Eizellextrakten mit höherer Affinität an mitotische Chromosomen. ^{[ 19 ]}

Wie andere Histone wird auch die Histon-H1-Familie umfangreich posttranslational modifiziert (PTM). Dies umfasst Serin- und Threoninphosphorylierung, Lysinacetylierung, Lysinmethylierung und Ubiquitinierung. ^{[ 33 ]} Diese PTMs erfüllen vielfältige Funktionen, sind aber weniger gut erforscht als die PTMs anderer Histone.

• Weitere Histonproteine , die am Chromatin beteiligt sind:
  • H2A
  • H2B
  • H3
  • H4