Linker-Histon-H1-Varianten

In der Molekularbiologie ist das Linkerhiston H1 eine Proteinfamilie, die einen wichtigen Bestandteil des eukaryotischen Chromatins bildet . H1-Histone binden an die Linker-DNA, die aus dem Nukleosomenkernpartikel austritt , während die Kernhistone ( H2A , H2B , H3 und H4 ) den Oktamerkern des Nukleosoms bilden, um den die DNA gewickelt ist. ^{[ 1 ]}

H1 bildet eine komplexe Familie verwandter Proteine ​​mit ausgeprägter Spezifität für Gewebe, Entwicklungsstadien und Organismen, in denen sie exprimiert werden. ^{[ 2 ]} Einzelne H1-Proteine ​​werden oft als Isoformen oder Varianten bezeichnet .

Die Entdeckung von H1-Varianten im Kalbsthymus erfolgte vor der Entdeckung von Kernhistonvarianten. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

In menschlichen und Maus-Zellen wurden elf H1-Varianten beschrieben, die von einzelnen Genen kodiert werden. Sechs dieser Varianten werden hauptsächlich während der S-Phase exprimiert und sind daher replikationsabhängig. Sie werden von Genen innerhalb des Histonclusters 1 kodiert, der sich in menschlichen Zellen auf Chromosom 6 befindet. Die fünf weiteren Varianten werden über den gesamten Zellzyklus exprimiert , und ihre kodierenden Gene sind über das gesamte Genom verteilt.

TS – testis-spezifisch, OO – oozyten-spezifische Varianten

Histon H1 unterscheidet sich stark von den Kernhistonen. Es stammt vermutlich nicht von archaischen Histonen ab, sondern entwickelte sich aus einem bakteriellen Protein. ^{[ 6 ]} Im Gegensatz zu den Kernhistonen mit ihrer sogenannten Histonfaltung besitzen H1-Histone typischerweise eine kurze basische N-terminale Domäne, eine globuläre Domäne und eine lysinreiche C-terminale Domäne (die N- und C-Termini werden auch als „Schwänze“ bezeichnet). ^{[ 7 ]} H1-Histone sind zudem weniger konserviert als die Kernhistone. Die H1-Isoformen von Säugetieren sind Paraloge, d. h. ihre kodierenden Gene entstanden durch Genduplikation . Die entsprechenden H1-Varianten zweier verschiedener Spezies, wie z. B. humanes und Maus-H1.4, sind Orthologe – sie hatten ein gemeinsames Vorläufergen und wurden durch die Artbildung getrennt. Innerhalb einer Spezies zeigen die paralogen H1-Varianten eine hohe Konservierung der globulären Kerndomäne, während die N- und C-Termini stärker divergent sind. Gleichzeitig sind H1-Orthologe bei Säugetieren über die gesamte Proteinsequenz hochgradig konserviert; beispielsweise weisen H1.4 von Mensch und Maus eine Sequenzidentität von 93,6 % auf. ^{[ 2 ]}

Inwieweit einzelne H1-Varianten redundant sein können und welche spezifischen Funktionen sie haben, ist noch nicht vollständig geklärt. Die Tatsache, dass viele Mäuse mit Knockout einzelner H1-Varianten lebensfähig sind und eine Kompensation durch andere H1-Varianten zeigen, scheint die Redundanzhypothese zu stützen. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Allerdings deuten zahlreiche Befunde auf spezifische Funktionen der H1-Varianten hin. So zeigen beispielsweise Mäuse mit Knockout einzelner H1-Varianten spezifische Phänotypen und unterschiedliche Auswirkungen auf die Genexpression und die Chromatin-Struktur. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Zudem weisen verschiedene Isoformen unterschiedliche Lokalisationen auf und binden mit unterschiedlicher Affinität an Chromatin. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

Daher wurde ein Modell vorgeschlagen, demzufolge H1-Varianten zwei unterschiedliche Funktionen haben: eine gemeinsame und eine spezifische. ^{[ 2 ]} Einzelne H1-Proteine ​​sind redundant in ihrer Fähigkeit, Chromatin global zu verdichten und übergeordnete Chromatinstrukturen zu stabilisieren. Diese gemeinsame Funktion kann in Mutantenzellen durch eine erhöhte Menge anderer H1-Varianten kompensiert werden. Auf der Ebene der lokalen Chromatinorganisation können einzelne Varianten jedoch eine Untergruppe spezifischer Gene sowohl negativ als auch positiv regulieren. ^{[ 2 ]}

Für Linker-Histonvarianten wurden bereits mehrere (etwa 12) Nomenklaturen vorgeschlagen und in früheren Publikationen verwendet, was den Vergleich verschiedener Studien erheblich erschwert. 1994 versuchten Parseghian et al., ein System zu entwickeln, in dem Variantenbezeichnungen einheitlich auf Orthologe verschiedener Säugetierarten angewendet werden ^{[ 22 ].} Diese Nomenklatur wurde jedoch von anderen Laboren nicht übernommen. Im Jahr 2012 schlug eine diverse Gruppe von Wissenschaftlern verschiedener Institutionen weltweit, die an unterschiedlichen Aspekten der Histonbiologie forschen, eine einheitliche, phylogenetisch basierte Nomenklatur für Histonvarianten, einschließlich H1-Histone, vor, um informative und leicht auffindbare Namen für Histonvarianten zu generieren ^{[ 5 ] .}

• Histon H1
• Histon
• Nukleosom
• Chromatin