Humane Papillomavirusinfektion

Eine Infektion mit humanen Papillomviren ( HPV-Infektion ) wird durch ein DNA-Virus aus der Familie der Papillomaviridae verursacht . ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]} Viele HPV-Infektionen verlaufen symptomlos und heilen in 90 % der Fälle innerhalb von zwei Jahren spontan aus. ^{[ 1 ]} Manchmal persistiert eine HPV-Infektion und führt zu Warzen oder Krebsvorstufen . ^{[ 2 ]} Warzen werden durch HPV verursacht. Diese Läsionen erhöhen, je nach betroffener Stelle, das Risiko für Krebs an Gebärmutterhals , Vulva , Vagina , Penis , Anus , Mundhöhle, Mandeln oder Rachen . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Fast alle Fälle von Gebärmutterhalskrebs sind auf HPV zurückzuführen, wobei die beiden HPV -Typen HPV16 und HPV18 für 70 % aller Fälle verantwortlich sind. ^{[ 1 ] [ 9 ]} HPV16 ist für fast 90 % der HPV-bedingten Karzinome im Mund-, Rachen- oder Mandelbereich verantwortlich . ^{[ 3 ]} Zwischen 60 % und 90 % der oben genannten anderen Karzinome stehen ebenfalls im Zusammenhang mit HPV. ^{[ 9 ]} HPV6 und HPV11 sind häufige Ursachen für Genitalwarzen und Larynxpapillomatose . ^{[ 1 ]}

Mehr als 200 HPV-Typen sind beschrieben. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Eine Person kann mit mehr als einem HPV-Typ infiziert sein ^{[ 12 ]} , und die Erkrankung betrifft ausschließlich Menschen. ^{[ 5 ] [ 13 ]} Mehr als 40 Typen können durch sexuellen Kontakt übertragen werden und Anus und Genitalien infizieren . ^{[ 4 ]} Risikofaktoren für eine persistierende Infektion mit sexuell übertragbaren HPV-Typen sind ein frühes Alter beim ersten Geschlechtsverkehr , häufig wechselnde Sexualpartner, Rauchen und ein geschwächtes Immunsystem . ^{[ 1 ]} Diese Typen werden typischerweise durch direkten Hautkontakt übertragen, wobei vaginaler und analer Geschlechtsverkehr die häufigsten Übertragungswege sind. ^{[ 14 ]} Eine HPV-Infektion kann während der Schwangerschaft von der Mutter auf das Kind übertragen werden . ^{[ 12 ]} Es gibt nur wenige Hinweise darauf, dass HPV indirekt übertragen werden kann, einige Studien legen jedoch nahe, dass eine Übertragung durch Kontakt mit kontaminierten Oberflächen theoretisch möglich ist. ^{[ 15 ]} HPV wird durch handelsübliche Händedesinfektionsmittel oder Desinfektionsmittel nicht abgetötet, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung des Virus durch nicht lebende infektiöse Gegenstände, sogenannte Fomiten , steigt . ^{[ 16 ]}

HPV-Impfstoffe können die häufigsten Infektionsarten verhindern. ^{[ 4 ]} Viele öffentliche Gesundheitsorganisationen testen mittlerweile direkt auf HPV. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Durch das Screening kann eine frühzeitige Behandlung erfolgen, was zu besseren Behandlungsergebnissen führt. ^{[ 1 ]} Nahezu jeder sexuell aktive Mensch infiziert sich im Laufe seines Lebens mit HPV. ^{[ 19 ] [ 4 ]} HPV ist weltweit die häufigste sexuell übertragbare Infektion (STI). ^{[ 5 ]}

Hochrisiko-HPV-Typen verursachen weltweit etwa 5 % aller Krebserkrankungen und jährlich etwa 37.300 Krebsfälle in den Vereinigten Staaten ^{[ 20 ]} . ^{[ 11 ]} Gebärmutterhalskrebs gehört zu den häufigsten Krebsarten weltweit; im Jahr 2020 wurden schätzungsweise 604.000 Neuerkrankungen und 342.000 Todesfälle verzeichnet [ ^{1 ]. Etwa 90 % dieser Neuerkrankungen und Todesfälle durch Gebärmutterhalskrebs traten in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen auf [ 1 ] .} Rund 1 ^{% der sexuell} aktiven Erwachsenen haben Genitalwarzen ^{[ 12 ] .}

HPV ist eine Gruppe von über 200 Viren, die jeweils durch eine Nummer gekennzeichnet werden. ^{[ 21 ] [ 11 ]} Einige HPV-Typen, wie z. B. HPV 5, können lebenslange Infektionen verursachen, ohne klinische Symptome hervorzurufen. HPV-Typen 1 und 2 können bei manchen Infizierten Warzen verursachen. ^{[ 22 ]} HPV-Typen 6 und 11 können Genitalwarzen und Larynxpapillomatose auslösen . ^{[ 1 ]}

Viele HPV-Typen sind krebserregend . ^{[ 23 ]} Etwa zwölf HPV-Typen (darunter die Typen 16, 18, 31 und 45) werden als krebserregend bezeichnet.Hochrisiko-HPV (HR-HPV) wird als „Hochrisiko-HPV“ bezeichnet , da eine persistierende Infektion mit Krebs des Oropharynx ^{[ 3 ]} , des Larynx ^{[ 3 ]} , der Vulva , der Vagina , des Gebärmutterhalses , des Penis und des Anus in Verbindung gebracht wird . ^{[ 11 ] [ 24 ] [ 25 ]} Bei all diesen Krebsarten handelt es sich um eine sexuell übertragene HPV-Infektion des mehrschichtigen Epithelgewebes . ^{[ 1 ] [ 2 ]} HPV-Typ 16 ist der Stamm, der am häufigsten Krebs verursacht und in etwa 47 % aller Gebärmutterhalskarzinome ^{[ 26 ] [ 27 ]} sowie in vielen Vaginal- und Vulvakarzinomen ^{[ 28 ]} , Peniskarzinomen, Analkarzinomen und Kopf-Hals-Tumoren nachweisbar ist.

Die folgende Tabelle listet häufige Anzeichen einer HPV-Infektion und die zugehörigen HPV-Typen auf.

Eine Hautinfektion („ kutane Infektion“) mit HPV ist häufig ^{[ 32 ] [ 33 ]} und kann gutartige Hautwucherungen, sogenannte Warzen (Verrucae), verursachen. Warzen entstehen durch schnelles Zellwachstum in der äußeren Hautschicht. ^{[ 34 ]}

Obwohl Fälle von Warzen bereits seit dem antiken Griechenland beschrieben wurden, war ihre virale Ursache erst 1907 bekannt, als Dr. Giuseppe Ciuffo ihre virale Natur durch die Inokulation eines Warzenextrakts in die Haut nachwies. ^{[ 35 ]}

Hautwarzen treten am häufigsten im Kindesalter auf und bilden sich typischerweise innerhalb von Wochen bis Monaten spontan zurück. Ein Wiederauftreten ist häufig. ^{[ 36 ]}

Zu den Warzenarten gehören:

• Gewöhnliche Warzen treten üblicherweise an Händen und Füßen auf, können aber auch an anderen Körperstellen wie Ellbogen oder Knien vorkommen. Kutane HPV-Typen können Genitalwarzen verursachen, stehen aber nicht im Zusammenhang mit der Entstehung von Krebs. ^{[ 37 ]}
• Plantarwarzen befinden sich an den Fußsohlen; sie wachsen nach innen und verursachen in der Regel Schmerzen beim Gehen. ^{[ 37 ]}
• Subunguale oder periunguale Warzen bilden sich unter dem Fingernagel (subungual), um den Fingernagel herum oder auf der Nagelhaut (periungual). Sie sind schwieriger zu behandeln als Warzen an anderen Stellen. ^{[ 38 ]}
• Flache Warzen treten am häufigsten an Armen, Gesicht oder Stirn auf. Wie gewöhnliche Warzen kommen auch flache Warzen am häufigsten bei Kindern und Jugendlichen vor. Bei Menschen mit normalem Immunsystem besteht kein Zusammenhang zwischen flachen Warzen und der Entstehung von Krebs. ^{[ 39 ]}

Eine HPV-Infektion der Haut im Genitalbereich ist weltweit die häufigste sexuell übertragbare Infektion. ^{[ 40 ] [ 41 ]} Solche Infektionen gehen mit Genital- oder Analwarzen (medizinisch: Condylomata acuminata oder Feigwarzen) einher, die durch eine visuelle Inspektion diagnostiziert und durch eine Biopsie bestätigt werden können. ^{[ 42 ]}

Die HPV-Stämme, die Genitalwarzen verursachen können, unterscheiden sich in der Regel von denen, die Warzen an anderen Körperstellen hervorrufen. Eine Vielzahl von HPV-Typen kann Genitalwarzen verursachen, wobei die Typen 6 und 11 zusammen für etwa 90 % aller Fälle verantwortlich sind. ^{[ 43 ] [ 44 ]}

Die überwiegende Mehrheit der genitalen HPV-Infektionen verursacht keine offensichtlichen Symptome und wird innerhalb weniger Monate vom Immunsystem eliminiert. Menschen können das Virus auch dann auf andere übertragen, wenn sie keine offensichtlichen Infektionssymptome zeigen. ^{[ 14 ]}

Die meisten Menschen infizieren sich im Laufe ihres Lebens mit genitalen HPV-Viren, und etwa 10 % der Frauen sind derzeit infiziert. ^{[ 40 ]}

Neben Genitalwarzen kann eine Infektion mit den HPV-Typen 6 und 11 eine seltene Erkrankung namens rezidivierende Larynxpapillomatose verursachen , bei der sich Warzen am Kehlkopf ^{[ 45 ]} oder anderen Bereichen der Atemwege bilden. ^{[ 46 ] [ 47 ]} Diese Warzen können häufig wiederkehren, die Atmung beeinträchtigen und in extrem seltenen Fällen zu Krebs führen. Aus diesen Gründen kann eine wiederholte operative Entfernung der Warzen ratsam sein. ^{[ 46 ] [ 48 ]}

Gebärmutterhalskrebs zählt weltweit zu den häufigsten Krebsarten. Schätzungsweise 604.000 Neuerkrankungen und 342.000 Todesfälle wurden im Jahr 2020 verzeichnet. ^{[ 1 ]} Rund 90 % dieser Neuerkrankungen und Todesfälle traten in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen auf , wo Vorsorgeuntersuchungen und die Behandlung von frühen Zellveränderungen am Gebärmutterhals nicht ohne Weiteres verfügbar sind. ^{[ 1 ]}

In den USA macht Gebärmutterhalskrebs 0,7 % aller Krebsneuerkrankungen aus. ^{[ 49 ]} Mundhöhlen- und Rachenkrebs macht 2,9 % aller Krebsneuerkrankungen aus und betrifft überwiegend Männer. ^{[ 50 ]} HPV ist vermutlich für 60 bis 70 % der Oropharynxkarzinome verantwortlich. ^{[ 51 ]} Jährlich treten 37.300 durch HPV verursachte Krebsfälle auf. ^{[ 11 ]}

Bei manchen Infizierten kann das Immunsystem HPV nicht ausreichend kontrollieren. Eine persistierende Infektion mit Hochrisiko-HPV-Typen wie den Typen 16, 18, 31 und 45 kann die Entstehung von Krebs begünstigen. ^{[ 53 ]} Kofaktoren wie Zigarettenrauch können das Risiko für HPV-bedingte Krebserkrankungen ebenfalls erhöhen. ^{[ 54 ] [ 55 ]}

Es wird angenommen, dass HPV Krebs verursacht, indem es sein Genom in die nukleäre DNA integriert . Einige der frühen, von HPV exprimierten Gene, wie E6 und E7, wirken als Onkogene , die das Tumorwachstum und die maligne Transformation fördern . ^{[ 35 ]} Die HPV-Genomintegration kann auch durch die Förderung genomischer Instabilität, die mit Veränderungen der DNA-Kopienzahl einhergeht, zur Karzinogenese führen. ^{[ 56 ]}

E6 produziert ein Protein (ebenfalls E6 genannt), das gleichzeitig an zwei Wirtszellproteine, p53 und das E6-assoziierte Protein ( E6-AP ), bindet. E6AP ist eine E3- Ubiquitin-Ligase , ein Enzym, das Proteine ​​posttranslational mit Ubiquitin markiert . Durch die Bindung beider Proteine ​​induziert E6 die Anheftung einer Ubiquitinkette an p53 durch E6AP, wodurch p53 für den proteasomalen Abbau markiert wird. ^{[ 57 ] [ 58 ]} Normalerweise hemmt p53 das Zellwachstum und fördert den Zelltod bei DNA-Schäden. p53 erhöht außerdem die Expression des Proteins p21, welches die Bildung des Cyclin-D/Cdk4 -Komplexes blockiert. Dadurch wird die Phosphorylierung des Retinoblastomproteins (RB) verhindert und der Zellzyklus durch die Verhinderung der Aktivierung von E2F angehalten . Kurz gesagt, ist p53 ein Tumorsuppressorprotein, das den Zellzyklus hemmt und Zellwachstum und -überleben bei DNA-Schäden verhindert. ^{[ 59 ]} Der durch E6 induzierte Abbau von p53 fördert somit unkontrollierte Zellteilung, Zellwachstum und Zellüberleben – allesamt Merkmale von Krebs. ^{[ 60 ]}

Obwohl die Interaktion zwischen E6, E6AP und p53 als erste charakterisiert wurde, interagieren mehrere andere Wirtszellproteine ​​mit E6 und unterstützen so die Krebsentstehung. ^{[ 61 ]}

Studien haben zudem einen Zusammenhang zwischen verschiedenen HPV-Typen und Plattenepithelkarzinomen der Haut aufgezeigt . In solchen Fällen deuten In-vitro -Studien darauf hin, dass das E6-Protein des HPV-Virus die durch ultraviolettes Licht induzierte Apoptose hemmen kann . ^{[ 62 ]}

Nahezu alle Fälle von Gebärmutterhalskrebs sind mit einer HPV-Infektion assoziiert, wobei die beiden Typen HPV16 und HPV18 in 70 % der Fälle nachgewiesen werden. ^{[ 1 ] [ 9 ] [ 26 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]} Im Jahr 2012 stufte die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) zwölf HPV-Typen als krebserregend für Gebärmutterhalskrebs ein : 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59. ^{[ 66 ]} Eine Studie ergab, dass 74 % der Plattenepithelkarzinome und 78 % der Adenokarzinome positiv auf die HPV-Typen 16 oder 18 getestet wurden. ^{[ 67 ]} Eine persistierende HPV-Infektion erhöht das Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken. Zu den Personen mit einer erhöhten Inzidenz dieser Infektionen zählen HIV-positive Frauen, die ein 22-fach erhöhtes Risiko für Gebärmutterhalskrebs aufweisen. ^{[ 68 ] [ 69 ]}

Die karzinogenen HPV-Typen beim Gebärmutterhalskrebs gehören zur Gattung der Alphapapillomaviren . Sie lassen sich weiter in HPV- Klade unterteilen . ^{[ 70 ]} Die beiden wichtigsten karzinogenen HPV-Klade, Alphapapillomavirus-9 (A9) und Alphapapillomavirus-7 (A7), enthalten HPV16 bzw. HPV18 . ^{[ 71 ]} Es zeigte sich, dass diese beiden HPV-Klade unterschiedliche Auswirkungen auf die molekularen Tumoreigenschaften und die Patientenprognose haben, wobei Klade A7 mit aggressiveren Tumorverläufen und einer schlechteren Prognose assoziiert ist. ^{[ 72 ]}

Im Jahr 2020 gab es weltweit etwa 604.000 Neuerkrankungen und 342.000 Todesfälle durch Gebärmutterhalskrebs. Rund 90 % davon traten in Entwicklungsländern auf . ^{[ 1 ]}

Die meisten HPV-Infektionen des Gebärmutterhalses werden vom Immunsystem rasch eliminiert und führen nicht zu Gebärmutterhalskrebs (siehe Abschnitt „Eliminierung“ im Kapitel Virologie ). Da die Umwandlung normaler Gebärmutterhalszellen in Krebszellen langsam verläuft, tritt Gebärmutterhalskrebs bei Menschen auf, die über einen längeren Zeitraum, in der Regel über ein Jahrzehnt oder länger, mit HPV infiziert sind (persistierende Infektion). ^{[ 46 ] [ 73 ]} Darüber hinaus führen sowohl die HPV-Infektion als auch Gebärmutterhalskrebs zu Stoffwechselveränderungen, die mit einer gestörten Regulation von Enzymen in Stoffwechselwegen korrelieren können. ^{[ 74 ]}

Nichteuropäische (NE) HPV16-Varianten sind deutlich karzinogener als europäische (E) HPV16-Varianten. ^{[ 75 ]}

Gebärmutterhalskrebs verläuft anfangs oft symptomlos . Zu den Symptomen eines fortgeschrittenen Gebärmutterhalskrebses gehören Schmerzen beim Geschlechtsverkehr, ungewöhnliche vaginale Blutungen , Veränderungen des vaginalen Ausflusses, Schmerzen im unteren Rücken und im Beckenbereich. ^{[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}

Frauen und Männer mit einer HPV-Infektion haben ein erhöhtes Risiko, an Analkrebs zu erkranken. In den meisten Fällen (90 %) steht die Erkrankung im Zusammenhang mit einer HPV-Infektion. ^{[ 80 ] [ 81 ]}

Das Risiko für Analkrebs ist bei HIV-positiven Personen mit einer Koinfektion mit Hochrisiko-HPV 17- bis 31-mal höher und bei HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern haben, 80-mal höher. ^{[ 82 ]}

Eine Literaturübersicht und Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass HPV16 unabhängig vom HIV- Status am karzinogensten ist und dass der Nachweis von HPV16 eine Priorität für die Prävention von Analkrebs sein sollte. ^{[ 83 ]}

HPV ist an etwa 50 % der Peniskarzinome beteiligt . In den Vereinigten Staaten macht Peniskrebs etwa 0,5 % aller Krebsfälle bei Männern aus. HPV16 ist der am häufigsten nachgewiesene HPV-Typ. Das Risiko für Peniskrebs erhöht sich um das Zwei- bis Dreifache bei Personen, die sowohl mit HIV als auch mit HPV infiziert sind. ^{[ 82 ]}

Eine orale Infektion mit Hochrisiko-HPV-Typen, die Krebs auslösen können (am häufigsten HPV 16) ^{[ 52 ]} , ist mit einer Zunahme von Kopf-Hals-Tumoren assoziiert . ^{[ 84 ] [ 64 ] [ 85 ] [ 86 ]} Dieser Zusammenhang besteht unabhängig von Tabak- und Alkoholkonsum . ^{[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]}

Der lokale Prozentsatz variiert stark, von 70 % in den Vereinigten Staaten ^{[ 89 ]} bis 4 % in Brasilien. ^{[ 90 ]} Anal- oder Oralverkehr mit einem HPV-infizierten Partner kann das Risiko, an diesen Krebsarten zu erkranken, erhöhen. ^{[ 85 ]}

In den Vereinigten Staaten hat die Zahl der neu diagnostizierten, HPV-bedingten Kopf-Hals-Tumoren die Zahl der Gebärmutterhalskrebsfälle übertroffen. ^{[ 84 ]} Die Inzidenzrate dieser Krebsarten stieg von geschätzten 0,8 Fällen pro 100.000 Einwohner im Jahr 1988 ^{[ 91 ]} auf 4,5 Fälle pro 100.000 im Jahr 2012 ^{[ 52 ]} und ist bis 2021 weiter gestiegen. ^{[ 92 ]} Forscher erklären diese Entwicklung mit einem Anstieg des Oralverkehrs. Diese Krebsart tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf. ^{[ 93 ]}

Das Mutationsprofil von HPV-positivem und HPV-negativem Kopf-Hals-Karzinom wurde bereits beschrieben, was weiter belegt, dass es sich um grundlegend unterschiedliche Erkrankungen handelt. ^{[ 94 ]}

Es gibt Hinweise darauf, dass HPV mit gutartigen und bösartigen Tumoren der oberen Atemwege in Zusammenhang steht. Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) fand heraus, dass Lungenkrebspatienten deutlich häufiger Antikörper gegen verschiedene Hochrisiko-HPV-Typen aufwiesen als Personen ohne Lungenkrebs. ^{[ 95 ]} Forscher, die 1.633 Lungenkrebspatienten und 2.729 gesunde Personen auf HPV untersuchten, stellten fest, dass Lungenkrebspatienten mehr HPV-Typen aufwiesen als die Kontrollgruppe. Bei Lungenkrebspatienten war die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von acht gefährlichen HPV-Typen signifikant erhöht. ^{[ 96 ]} Darüber hinaus deuten immunhistochemische und In-vitro -Studien zur Expression von HPV-Strukturproteinen auf das Vorhandensein von HPV in Bronchialkarzinomen und deren Vorläuferläsionen hin. ^{[ 97 ]} Eine weitere Studie wies HPV im Atemkondensat (EBC), im Bronchialabstrich und im neoplastischen Lungengewebe von Patienten nach und fand eine HPV-Infektion bei 16,4 % der an nicht-kleinzelligem Lungenkrebs erkrankten Personen, jedoch bei keiner der Kontrollpersonen. ^{[ 98 ]} Die berichteten durchschnittlichen HPV-Häufigkeiten bei Lungenkrebs betrugen 17 % in Europa und 15 % in Amerika. Die mittlere HPV-Häufigkeit in asiatischen Lungenkrebsproben lag bei 35,7 %, wobei erhebliche Unterschiede zwischen einzelnen Ländern und Regionen bestanden. ^{[ 99 ]}

In sehr seltenen Fällen kann HPV bei immungeschwächten Personen eine Epidermodysplasia verruciformis (EV) verursachen . Das Virus führt, wenn es nicht vom Immunsystem kontrolliert wird, zu einer Überproduktion von Keratin in den Hautzellen . Dies resultiert in Läsionen, die Warzen oder Hauthörnern ähneln und sich letztendlich zu Hautkrebs entwickeln können . Die genauen Mechanismen sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. ^{[ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]} Die mit EV assoziierten HPV-Typen sind HPV5, HPV8 und HPV14. ^{[ 101 ]}

Sexuell übertragbare HPV-Viren werden in zwei Kategorien unterteilt: Niedrigrisiko- und Hochrisiko-HPV. Niedrigrisiko-HPV verursachen Warzen an oder um die Genitalien. Die Typen 6 und 11 sind für 90 % aller Genitalwarzen sowie für die rezidivierende respiratorische Papillomatose verantwortlich, die gutartige Tumore in den Atemwegen verursacht. Hochrisiko-HPV verursachen Krebs und umfassen etwa zwölf identifizierte Typen. ^{[ 11 ]} Die Typen 16 und 18 sind für die meisten HPV-bedingten Krebserkrankungen verantwortlich. Diese Hochrisiko-HPV verursachen 5 % aller Krebserkrankungen weltweit. In den Vereinigten Staaten verursachen Hochrisiko-HPV 3 % aller Krebsfälle bei Frauen und 2 % bei Männern. ^{[ 103 ]}

Risikofaktoren für persistierende genitale HPV-Infektionen, die das Krebsrisiko erhöhen, sind ein frühes Alter beim ersten Geschlechtsverkehr, häufig wechselnde Sexualpartner, Rauchen und Immunsuppression. ^{[ 1 ]} Genitales HPV wird durch anhaltenden direkten Hautkontakt übertragen, wobei vaginaler, analer und oraler Geschlechtsverkehr die häufigsten Übertragungswege sind. ^{[ 4 ] [ 24 ]} Gelegentlich kann es auch durch manuellen Geschlechtsverkehr oder von der Mutter auf ihr Kind während der Schwangerschaft übertragen werden . ^{[ 104 ] [ 105 ]} HPV lässt sich mit Standard-Desinfektionsverfahren im Krankenhaus nur schwer entfernen und kann im Gesundheitswesen über wiederverwendbare gynäkologische Instrumente, wie z. B. vaginale Ultraschallköpfe, übertragen werden. Die Dauer der Ansteckungsfähigkeit ist noch nicht vollständig geklärt, beträgt aber wahrscheinlich mindestens so lange, wie sichtbare HPV-Läsionen bestehen. HPV kann auch nach der Behandlung der Läsionen und dem Verschwinden der Läsionen weiterhin übertragen werden. ^{[ 106 ]}

Obwohl genitale HPV-Typen während der Geburt von der Mutter auf das Kind übertragen werden können, treten HPV-bedingte Erkrankungen im Genitalbereich bei Neugeborenen selten auf. Das Fehlen von Symptomen schließt jedoch eine asymptomatische latente Infektion nicht aus, da das Virus nachweislich jahrzehntelang unentdeckt bleiben kann. Eine perinatale Übertragung der HPV-Typen 6 und 11 kann zur Entwicklung einer juvenilen rezidivierenden respiratorischen Papillomatose (JORRP) führen. JORRP ist sehr selten und tritt in den Vereinigten Staaten mit einer Inzidenz von etwa 2 Fällen pro 100.000 Kindern auf. ^{[ 46 ]} Obwohl die JORRP-Rate deutlich höher ist, wenn eine Frau zum Zeitpunkt der Geburt Genitalwarzen aufweist, liegt das Risiko für JORRP in solchen Fällen dennoch unter 1 %. ^{[ 107 ]}

Genitale HPV-Infektionen werden hauptsächlich durch Kontakt mit den Genitalien, dem Anus oder dem Mund eines infizierten Sexualpartners übertragen. ^{[ 108 ]}

Von den 120 bekannten humanen Papillomviren infizieren 51 Spezies und drei Subtypen die Genitalschleimhaut. ^{[ 109 ]} Fünfzehn werden als Hochrisiko-Typen (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82), drei als wahrscheinlich Hochrisiko-Typen (26, 53 und 66) und zwölf als Niedrigrisiko-Typen (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 und 89) eingestuft. ^{[ 23 ]}

Kondome bieten keinen vollständigen Schutz vor dem Virus, da die Bereiche um die Genitalien, einschließlich der Innenseiten der Oberschenkel, nicht bedeckt sind und somit mit der Haut der infizierten Person in Kontakt kommen. ^{[ 110 ] [ 111 ]}

Studien haben gezeigt, dass HPV zwischen den Händen und Genitalien derselben Person und zwischen Sexualpartnern übertragen werden kann. Hernandez testete die Genitalien und die dominante Hand beider Partner in 25 heterosexuellen Paaren durchschnittlich sieben Monate lang alle zwei Monate. Sie fand zwei Paare, bei denen die Genitalien des Mannes die Hand der Frau mit Hochrisiko-HPV infizierten, zwei, bei denen ihre Hand seine Genitalien infizierte, ein Paar, bei dem ihre Genitalien seine Hand infizierten, und jeweils zwei Paare, bei denen er seine eigene Hand und sie ihre eigene Hand infizierte. Die Hände waren zwar nicht die Hauptübertragungsquelle in diesen 25 Paaren, spielten aber eine bedeutende Rolle. ^{[ 112 ]}

Partridge berichtet, dass bei Männern die Fingerkuppen mit mehr als der Hälfte der Häufigkeit (26 % pro zwei Jahre) positiv auf Hochrisiko-HPV getestet wurden als ihre Genitalien (48 %). ^{[ 113 ]} Winer berichtet, dass 14 % der Fingerkuppenproben von sexuell aktiven Frauen positiv waren. ^{[ 114 ]}

Nicht-sexueller Handkontakt scheint bei der HPV-Übertragung keine oder nur eine geringe Rolle zu spielen. Winer fand zu Beginn ihrer Fingerkuppenstudie alle vierzehn Fingerkuppenproben von Jungfrauen negativ. ^{[ 114 ]} In einem anderen Bericht über genitale HPV-Infektionen wurde bei 1 % der Jungfrauen (1 von 76) ohne sexuellen Kontakt ein positives Ergebnis für HPV festgestellt, während bei 10 % der Jungfrauen, die nicht-penetrativen sexuellen Kontakt angaben, ein positives Ergebnis vorlag (7 von 72). ^{[ 115 ]}

Die gemeinsame Nutzung möglicherweise kontaminierter Gegenstände, beispielsweise Rasierklingen, ^{[ 106 ]} kann HPV übertragen. ^{[ 116 ] [ 117 ] [ 118 ]} Obwohl eine Übertragung auf anderen Wegen als beim Geschlechtsverkehr möglich ist, ist sie bei genitalen HPV-Infektionen bei Frauen seltener. ^{[ 108 ]} Der Kontakt zwischen Fingern und Genitalien ist ein möglicher Übertragungsweg, stellt aber wahrscheinlich keine bedeutende Infektionsquelle dar. ^{[ 114 ] [ 119 ]}

Obwohl man traditionell annahm, dass HPV nicht über Blut übertragbar ist, da es vermutlich nur Haut- und Schleimhautgewebe infiziert, haben neuere Studien diese Annahme infrage gestellt. HPV-DNA wurde bereits im Blut von Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs nachgewiesen. ^{[ 120 ]} Im Jahr 2005 berichtete eine Forschergruppe, dass in gefrorenen Blutproben von 57 sexuell unerfahrenen Kindern und Jugendlichen mit vertikaler oder transfusionsbedingter HIV-Infektion 8 (14,0 %) dieser Proben auch positiv auf HPV-16 getestet wurden. ^{[ 121 ]} Dies scheint darauf hinzudeuten, dass eine HPV-Übertragung durch Bluttransfusionen möglich sein könnte . Da jedoch nicht-sexuelle HPV-Übertragungen auf anderem Wege nicht selten sind, konnte dies nicht endgültig bewiesen werden. Im Jahr 2009 untersuchte eine Forschergruppe Blutproben des Australischen Roten Kreuzes von 180 gesunden männlichen Spendern auf HPV und fand anschließend in 15 (8,3 %) der Proben DNA eines oder mehrerer Virusstämme. ^{[ 122 ]} Der Nachweis von HPV-DNA im Blut ist jedoch nicht gleichbedeutend mit dem Nachweis des Virus selbst. Es ist weiterhin unklar, ob das Virus im Blut infizierter Personen nachweisbar ist. Daher muss noch geklärt werden, ob HPV über Blut übertragen werden kann. ^{[ 120 ]} Dies ist besorgniserregend, da Blutspenden derzeit nicht auf HPV getestet werden und zumindest einige Organisationen, wie das Amerikanische Rote Kreuz und andere Rotkreuzgesellschaften, HPV-positive Personen aktuell nicht von der Blutspende ausschließen. ^{[ 123 ]}

Die Übertragung von HPV im Krankenhaus, insbesondere auf OP-Personal, ist dokumentiert. Chirurgen, einschließlich Urologen, und/oder alle anderen Anwesenden im OP-Saal können sich durch Einatmen schädlicher Viruspartikel während der Elektrokoagulation oder Laserablation von Kondylomen (Warzen) mit HPV infizieren. ^{[ 124 ]} Es wurde ein Fallbericht über einen Laserchirurgen veröffentlicht, der nach der Laserablation von Patienten mit anogenitalen Kondylomen eine ausgedehnte Larynxpapillomatose entwickelte. ^{[ 124 ]}

Die HPV-Infektion beschränkt sich auf die Basalzellen des mehrschichtigen Epithels , dem einzigen Gewebe, in dem sich die Viren vermehren. ^{[ 126 ]} Das Virus kann intaktes Gewebe weder effizient infizieren noch daran binden; stattdessen infiziert es Epithelgewebe durch Mikroverletzungen oder andere Epitheltraumata, die Abschnitte der Basalmembran freilegen . ^{[ 126 ]} Der Infektionsprozess verläuft langsam; die Transkriptionsinitiierung dauert 12–24 Stunden. Es wird angenommen, dass die beteiligten Antikörper eine wichtige neutralisierende Rolle spielen, solange die Virionen auf der Basalmembran und den Zelloberflächen verbleiben. ^{[ 126 ]}

HPV-Läsionen entstehen vermutlich durch die Vermehrung infizierter basaler Keratinozyten . Die Infektion erfolgt typischerweise, wenn basale Zellen des Wirts durch eine gestörte Epithelbarriere mit dem infektiösen Virus in Kontakt kommen, beispielsweise beim Geschlechtsverkehr oder nach kleineren Hautabschürfungen. HPV-Infektionen sind nicht zytolytisch ; vielmehr werden Viruspartikel durch die Degeneration abschilfernder Zellen freigesetzt. HPV kann ohne Wirt viele Monate und bei niedrigen Temperaturen überleben; daher kann eine Person mit Fußwarzen das Virus durch Barfußlaufen verbreiten. ^{[ 44 ]}

HPV ist ein kleines, doppelsträngiges, zirkuläres DNA-Virus mit einem Genom von etwa 8000 Basenpaaren. ^{[ 24 ] [ 127 ]} Der HPV-Lebenszyklus folgt strikt dem Differenzierungsprogramm der Wirtskeratinozyten. Man geht davon aus, dass das HPV- Virion Epithelgewebe durch Mikroverletzungen infiziert , wobei es an mutmaßliche Rezeptoren wie α- Integrine , Laminine und Annexin A2 bindet ^{[ 128 ].} Dies führt zum Eintritt der Virionen in basale Epithelzellen durch Clathrin- und /oder Caveolin -vermittelte Endozytose , abhängig vom HPV-Typ. ^{[ 129 ]} Anschließend wird das virale Genom durch unbekannte Mechanismen in den Zellkern transportiert und siedelt sich dort mit einer Kopienzahl von 10–200 viralen Genomen pro Zelle an. Anschließend setzt eine komplexe Transkriptionskaskade ein, wenn sich die Keratinozyten des Wirts zu teilen beginnen und sich in den oberen Epithelschichten zunehmend differenzieren. ^{[ 130 ]}

Die Phylogenie der HPV-Stämme spiegelt im Allgemeinen die Migrationsmuster des Homo sapiens wider und legt nahe, dass sich HPV parallel zur menschlichen Bevölkerung diversifiziert haben könnte. Studien deuten darauf hin, dass sich HPV entlang fünf Hauptzweigen entwickelt hat, die die ethnische Zugehörigkeit der menschlichen Wirte widerspiegeln und sich mit der menschlichen Bevölkerung diversifiziert haben. ^{[ 131 ]}

Forscher identifizierten zunächst zwei Hauptvarianten von HPV16: die europäische (HPV16-E) und die nicht-europäische (HPV16-NE). ^{[ 132 ]} Neuere Analysen, die auf Tausenden von HPV16-Genomen basieren, zeigen, dass tatsächlich zwei Hauptkladen existieren, die weiter in vier Linien (bezeichnet als AD) und nochmals in 16 Sublinien (A1–4, B1–4, C1–4 und D1–4) unterteilt sind. ^{[ 133 ] [ 134 ]} Die Sublinien A1–A3 bilden die europäische Variante, A4 die asiatische, B1–B4 die afrikanische Variante Typ I, C1–C4 die afrikanische Variante Typ II, D1 die nordamerikanische, D2 die asiatisch-amerikanische Variante Typ I und D3 die asiatisch-amerikanische Variante Typ II. ^{[ 133 ]} Die verschiedenen Linien und Sublinien weisen ein unterschiedliches onkogenes Potenzial auf, wobei die nicht-europäischen Linien insgesamt als krebserregend gelten. ^{[ 135 ]} Obwohl HPV16 ein DNA-Virus ist, gibt es Hinweise auf Rekombination zwischen den verschiedenen Linien. ^{[ 134 ] [ 136 ]} Basierend auf einer Analyse von über 3600 Genomen könnten zwischen 0,3 und 1,2 % davon rekombinant sein. ^{[ 134 ]} Daher sollte die Genotypisierung von HPV16 (zur Krebsrisikobewertung) idealerweise nicht nur auf bestimmten Genen, sondern auf allen Genen des gesamten Genoms basieren. ^{[ 134 ]}

Ein Bioinformatik-Tool namens HPV16-Genotyper führt i) die HPV16-Linien-Genotypisierung durch, ii) erkennt potenzielle Rekombinationsereignisse und iii) identifiziert in den eingereichten Sequenzen Mutationen/SNPs, die laut Literaturangaben das Krebsrisiko erhöhen. ^{[ 134 ]}

Die beiden primären Onkoproteine ​​von Hochrisiko-HPV-Typen sind E6 und E7. Das „E“ kennzeichnet diese beiden Proteine ​​als frühe Proteine ​​(sie werden früh im HPV-Lebenszyklus exprimiert). Das „L“ kennzeichnet sie als späte Proteine ​​(späte Expression). ^{[ 64 ]} Das HPV-Genom besteht aus sechs frühen (E1, E2, E4, E5, E6 und E7) offenen Leserahmen (ORFs), zwei späten (L1 und L2) ORFs und einer nicht-kodierenden langen Kontrollregion (LCR). ^{[ 138 ]} Nach der Infektion der Wirtszelle wird der virale frühe Promotor aktiviert. Eine polycistronische primäre RNA, die alle sechs frühen ORFs enthält, wird transkribiert. Diese polycistronische RNA wird anschließend durch aktives RNA-Spleißen in verschiedene mRNA- Isoformen umgewandelt . ^{[ 139 ]} Eine dieser gespleißten Isoformen, E6*I, dient als E7-mRNA für die Translation des E7-Proteins. ^{[ 140 ]} Die frühe virale Transkription unterliegt jedoch der Regulation durch das virale E2-Protein, und hohe E2-Konzentrationen hemmen die Transkription. HPV-Genome integrieren sich in das Wirtsgenom, indem sie den E2-ORF unterbrechen und so die E2-vermittelte Repression von E6 und E7 verhindern. Die Integration des viralen Genoms in die Wirts-DNA führt somit zu einer erhöhten Expression von E6 und E7, indem sie die Zellproliferation und das Malignitätsrisiko steigert. Der Grad der E6- und E7-Expression korreliert mit dem Typ der Zervixläsion, die sich letztendlich entwickeln kann. ^{[ 127 ]}

Rolle bei Krebs

Manchmal finden sich Papillomavirus-Genome integriert im Wirtsgenom, was besonders bei onkogenen HPVs auffällig ist. ^{[ 141 ]} Die Proteine ​​E6/E7 inaktivieren zwei Tumorsuppressorproteine, p53 (inaktiviert durch E6) und pRb (inaktiviert durch E7). ^{[ 142 ]} Es wird angenommen, dass die viralen Onkogene E6 und E7 ^{[ 143 ]} den Zellzyklus so verändern, dass die differenzierende Wirtskeratinozyte in einem Zustand verbleibt, der die Amplifikation der viralen Genomreplikation und die daraus resultierende späte Genexpression begünstigt. E6 ubiquitiniert in Verbindung mit dem Wirts-E6-assoziierten Protein, das Ubiquitin-Ligase-Aktivität besitzt, p53, was zu dessen proteasomaler Degradation führt. E7 (in onkogenen HPVs) fungiert als primäres Transformationsprotein. E7 konkurriert mit dem Retinoblastomprotein (pRb) um die Bindung und setzt so den Transkriptionsfaktor E2F für die Transaktivierung seiner Zielgene frei; dadurch wird der Zellzyklus vorangetrieben. Alle HPV-Stämme können eine vorübergehende Proliferation induzieren, aber nur die Stämme 16 und 18 können Zelllinien in vitro immortalisieren . Es wurde auch gezeigt, dass HPV 16 und 18 primäre Rattenzellen nicht allein immortalisieren können; hierfür ist die Aktivierung des ras- Onkogens erforderlich. In den oberen Schichten des Wirtsepithels werden die späten Gene L1 und L2 transkribiert/translatiert und dienen als Strukturproteine, die die amplifizierten viralen Genome verkapseln. Sobald das Genom verkapselt ist, durchläuft das Kapsid offenbar einen redoxabhängigen Assemblierungs-/Reifungsprozess, der an einen natürlichen Redoxgradienten gekoppelt ist, der sich über die suprabasalen und verhornten Epithelschichten erstreckt. Dieser Assemblierungs-/Reifungsprozess stabilisiert die Virionen und erhöht ihre spezifische Infektiosität. ^{[ 144 ]} Die Virionen können dann mit den abgestorbenen Epithelzellen des Wirts abgeschilfert werden , und der virale Lebenszyklus setzt sich fort. ^{[ 145 ]} Eine Studie aus dem Jahr 2010 hat gezeigt, dass E6 und E7 an der nukleären Akkumulation von β-Catenin und der Aktivierung des Wnt-Signalwegs bei HPV-induzierten Tumoren beteiligt sind. ^{[ 146 ]}

Sobald ein HPV-Virion in eine Zelle eindringt, kommt es zu einer aktiven Infektion, und das Virus kann übertragen werden. Es können mehrere Monate bis Jahre vergehen, bis sich intraepitheliale Plattenepithel-Läsionen (SIL) entwickeln und klinisch nachweisbar sind. Die Zeitspanne zwischen aktiver Infektion und klinisch nachweisbarer Erkrankung kann es Epidemiologen erschweren, den Infektionspartner zu ermitteln. ^{[ 124 ]}

Die meisten Menschen heilen HPV-Infektionen ohne medizinische Behandlung oder Folgen aus. Die Tabelle enthält Daten zu Hochrisiko-HPV-Typen (d. h. den Typen, die bei Krebserkrankungen vorkommen). ^{[ 147 ]}

Die Ausheilung einer Infektion führt nicht immer zu Immunität, wenn eine neue oder fortbestehende Infektionsquelle besteht. Hernandez berichtet in seiner Studie von 2005/06 an 25 Paaren: „In einigen Fällen kam es nach der Viruselimination zu einer offensichtlichen Reinfektion [durch den Partner].“ ^{[ 112 ]}

Forscher haben über 200 HPV-Typen identifiziert und klassifizieren sie anhand von Nummern. ^{[ 11 ] [ 7 ] [ 142 ]} Sie lassen sich in „Niedrigrisiko“- und „Hochrisiko“-Typen unterteilen. Niedrigrisiko-Typen verursachen Warzen, Hochrisiko-Typen können Läsionen oder Krebs hervorrufen. ^{[ 149 ] [ 150 ]}

Die Leitlinien der American Cancer Society ( ACS) empfehlen unterschiedliche Screening-Strategien für Gebärmutterhalskrebs, die auf dem Alter der Frau, ihrer Screening-Historie, ihren Risikofaktoren und der Wahl der Tests basieren. ^{[ 151 ]} Aufgrund des Zusammenhangs zwischen HPV und Gebärmutterhalskrebs empfiehlt die ACS derzeit die Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs bei asymptomatischen Erwachsenen mit durchschnittlichem Risiko, primär mittels zytologischer Untersuchung (Pap-Abstrich), unabhängig vom HPV-Impfstatus. Frauen zwischen 30 und 65 Jahren sollten sich vorzugsweise alle fünf Jahre sowohl einem HPV-Test als auch einem Pap-Abstrich unterziehen. In anderen Altersgruppen kann ein Pap-Abstrich allein ausreichen, es sei denn, es wurde eine atypische Plattenepithelzell-Diagnose unklarer Signifikanz (ASC-US) gestellt. ^{[ 152 ]} Die gleichzeitige Durchführung eines Pap-Abstrichs und eines HPV-Tests wird empfohlen, da sie die Rate falsch-negativer Ergebnisse verringert. Laut dem Nationalen Krebsinstitut (NCI) weist der gängigste Test DNA verschiedener Hochrisiko-HPV-Typen nach, kann aber die genauen Typen nicht bestimmen. Ein weiterer Test ist spezifisch für die DNA der HPV-Typen 16 und 18, den beiden Typen, die die meisten HPV-bedingten Krebserkrankungen verursachen. Ein dritter Test kann DNA verschiedener Hochrisiko-HPV-Typen nachweisen und anzeigen, ob HPV-16 oder HPV-18 vorhanden ist. Ein vierter Test weist RNA der häufigsten Hochrisiko-HPV-Typen nach. Diese Tests können HPV-Infektionen erkennen, bevor Zellveränderungen sichtbar werden.

„Theoretisch könnten die HPV-DNA- und -RNA-Tests zur Identifizierung von HPV-Infektionen in Zellen aus beliebigen Körperregionen eingesetzt werden. Die Tests sind jedoch von der FDA nur für zwei Indikationen zugelassen: für Nachuntersuchungen bei Frauen mit auffälligen Pap-Test-Ergebnissen und für das Zervixkarzinom-Screening in Kombination mit einem Pap-Test bei Frauen über 30 Jahren.“ ^{[ 153 ]}

Die Leitlinien der Preventive Services Task Force und der American Dental Association in den USA zum Screening auf Oropharynxkarzinome empfehlen die konventionelle visuelle Untersuchung. Da einige Bereiche des Oropharynx schwer einsehbar sind, wird diese Krebsart häufig erst in fortgeschrittenen Stadien entdeckt. ^{[ 82 ]}

Die Diagnose von Oropharynxkarzinomen erfolgt mittels Biopsie abgeschilferter Zellen oder Gewebeproben. Das National Comprehensive Cancer Network und das College of American Pathologists empfehlen einen HPV-Test bei Oropharynxkarzinomen. ^{[ 82 ]} Die FDA in den USA empfiehlt keinen spezifischen Test zum Nachweis von HPV in oralen Tumoren, obwohl sie einen HPV-Test für Patienten mit Oropharynxkarzinomen empfiehlt. Da HPV Typ 16 der häufigste Typ bei Oropharynxkarzinomen ist, wird die p16- Immunhistochemie als eine Testmöglichkeit eingesetzt, um das Vorhandensein von HPV festzustellen. ^{[ 154 ]} Dies kann die Therapieentscheidung beeinflussen, da p16-negative Tumoren eine schlechtere Prognose haben. Eine weitere, als zuverlässig geltende Methode ist die HPV-DNA- In-situ-Hybridisierung (ISH), die die Visualisierung von HPV ermöglicht. ^{[ 82 ]}

Obwohl HPV weit verbreitet ist, sind klinisch validierte Tests nicht flächendeckend verfügbar und werden hauptsächlich in Gebärmutterhalskrebs-Screeningprogrammen eingesetzt. Standardisierte Screenings für andere Körperregionen sind weiterhin begrenzt; zudem basieren viele Forschungsstudien auf spezialisierten molekularen Methoden, die in der klinischen Praxis nicht routinemäßig verfügbar sind. ^{[ 155 ]} Kliniker verlassen sich häufig auf die Impfung junger Menschen und hohe Clearance-Raten (siehe Abschnitt „Clearance“ im Virologie-Kapitel ), um ein geringes Erkrankungs- und Sterberisiko zu erreichen und auftretende Krebserkrankungen zu behandeln. Andere vertreten die Ansicht, dass die Reduzierung der HPV-Infektion bei mehr Männern und Frauen, auch wenn diese symptomlos verläuft (Herdenimmunität), wichtig ist, um mehr Krebserkrankungen zu verhindern, anstatt sie nur zu behandeln. ^{[ 156 ] [ 157 ]} Wo Tests eingesetzt werden, zeigen negative Testergebnisse Schutz vor Übertragung an, während positive Testergebnisse darauf hinweisen, wo Schutzmaßnahmen (Kondome, Handschuhe) erforderlich sind, um eine Übertragung bis zum Abklingen der Infektion zu verhindern. ^{[ 158 ]}

Studien haben HPV bei Männern, einschließlich Hochrisiko-Typen (d. h. die Typen, die bei Krebserkrankungen vorkommen), an Fingern, Mund, Speichel, Anus, Harnröhre, Urin, Sperma, Blut, Hodensack und Penis nachgewiesen. ^{[ 159 ]}

Das zuvor erwähnte Qiagen/Digene-Kit wurde erfolgreich off-label zur Untersuchung von Penis, Hodensack und Anus ^{[ 160 ]} von Männern in langjährigen Beziehungen mit Frauen eingesetzt, die positiv auf Hochrisiko-HPV getestet wurden. Bei 60 % dieser Männer wurde das Virus nachgewiesen, vorwiegend am Penis. ^{[ 160 ]} Ähnliche Studien wurden an Frauen mit Zytobürsten – einer Endozervixbürste zur Probenentnahme vom Gebärmutterhals – und individuellen Analysen durchgeführt. ^{[ 161 ] [ 162 ]}

In einer Studie entnahmen Forscher Proben aus Harnröhre, Hodensack und Penis der Probanden. ^{[ 161 ] [ 162 ]} Proben aus der Harnröhre erhöhten die HPV-Rate um weniger als 1 %. Studien wie diese veranlassten Giuliano, die Entnahme von Proben aus Eichel, Schaft und der dazwischenliegenden Falte sowie aus dem Hodensack zu empfehlen, da Proben aus Harnröhre oder Anus nur geringfügig zur Diagnose beitrugen. ^{[ 113 ]} Dunne empfiehlt die Entnahme von Proben aus Eichel, Schaft, Falte und Vorhaut. ^{[ 159 ]}

In einer Studie wurden die Probanden angewiesen, ihre Genitalien, einschließlich Harnröhre, Hodensack und Penis, 12 Stunden vor der Probenentnahme nicht zu waschen. ^{[ 161 ]} Andere Studien gehen nicht auf das Waschen ein – eine besondere Forschungslücke im Bereich der Handuntersuchungen.

Eine kleine Studie verwendete feuchte Zytobürsten anstelle der Hautbefeuchtung. ^{[ 162 ]} Dabei zeigte sich, dass ein höherer Anteil von Männern HPV-positiv war, wenn die Haut vor dem Abstrich mit der Bürste mit 600er-Schleifpapier abgerieben wurde, als wenn der Abstrich ohne Vorbereitung erfolgte. Es ist unklar, ob das Schmirgelpapier die Virionen aufnahm oder sie lediglich für die Aufnahme durch den Abstrichtupfer auflockerte.

Studien haben gezeigt, dass die Selbstentnahme (mit Schmirgelpapier und Dacron-Tupfern) genauso effektiv ist wie die Entnahme durch medizinisches Fachpersonal, manchmal sogar effektiver, da Patientinnen eher bereit waren, kräftig abzukratzen als medizinisches Fachpersonal. ^{[ 163 ] [ 164 ]} Frauen erzielten ähnliche Erfolge bei der Selbstentnahme mit Tampons, Tupfern, Zytobürsten und Spülungen. ^{[ 165 ]}

In mehreren Studien wurden Zytobürsten zur Probenentnahme von Fingerkuppen und unter Fingernägeln verwendet, ohne die Stelle oder die Bürste anzufeuchten. ^{[ 114 ] [ 119 ] [ 166 ]}

Andere Studien analysierten Urin, Sperma und Blut und fanden unterschiedliche Mengen an HPV, ^{[ 159 ]} aber es gibt noch keinen öffentlich verfügbaren Test dafür.

Obwohl HPV-DNA auch bei anderen Infektionen nachgewiesen werden kann ^{[ 159 ]} , gibt es in den USA keine von der FDA zugelassenen Tests für ein allgemeines Screening ^{[ 167 ]} und auch in Kanada keine von der Regierung zugelassenen Tests ^{[ 168 ]} , da die Tests keine eindeutigen Ergebnisse liefern und als medizinisch unnötig gelten. ^{[ 169 ]}

Genitalwarzen sind das einzige sichtbare Anzeichen einer HPV-Infektion mit niedrigem Risiko im Genitalbereich und können durch eine visuelle Untersuchung festgestellt werden. Diese sichtbaren Wucherungen werden jedoch durch nicht-krebserregende HPV-Typen verursacht. Fünfprozentige Essigsäure (Essig) wird zur Identifizierung von Warzen und Plattenepithel-Intraepithel-Neoplasien (SIL) eingesetzt, allerdings mit begrenztem Erfolg, da das veränderte Gewebe weiß erscheint. Die meisten Ärzte halten diese Methode jedoch nur in feuchten Bereichen, wie dem weiblichen Genitaltrakt, für hilfreich. HPV-Tests für Männer werden derzeit ausschließlich in der Forschung eingesetzt.

Es wurden Studien zur HPV-Testung mittels Antikörpernachweis durchgeführt. Dabei wird nach einer Immunantwort im Blut gesucht, die bei einer HPV-Infektion Antikörper gegen HPV enthalten würde. ^{[ 170 ] [ 171 ] [ 172 ] [ 173 ]} Die Zuverlässigkeit solcher Tests ist nicht belegt, da es bis August 2018 kein von der FDA zugelassenes Produkt gab; ^{[ 174 ]} ein Bluttest wäre eine weniger invasive Methode für Screening-Zwecke.

HPV-Impfstoffe können Infektionen mit hohem Risiko verhindern. ^{[ 4 ]} HPV-Tests können durchgeführt werden, um Personen zu identifizieren, die Hochrisiko-HPV-Stämme tragen und möglicherweise an Krebs erkranken. ^{[ 175 ]} Die Gebärmutterhalskrebsvorsorge mittels Papanicolaou-Test (Abstrich mit Essigsäure ) kann veränderte Zellen erkennen, die sich zu Krebs oder Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium entwickeln können. ^{[ 1 ]} Vorsorgeuntersuchungen haben die Anzahl der Fälle und Todesfälle durch Gebärmutterhalskrebs in den Industrieländern reduziert. ^{[ 176 ]} Warzen können durch Vereisung entfernt werden . ^{[ 5 ]}

HPV-Impfstoffe schützen vor zwei, vier oder neun HPV-Typen. ^{[ 177 ]} Es gibt sechs zugelassene prophylaktische HPV-Impfstoffe: die bivalenten Impfstoffe Cervarix , Cecolin und Walrinvax ; die quadrivalenten Impfstoffe Cervavax und Gardasil ; sowie den nonavalenten Impfstoff Gardasil 9. Alle HPV-Impfstoffe schützen vor den HPV-Typen 16 und 18, die das größte Risiko für Gebärmutterhalskrebs darstellen. Die quadrivalenten Impfstoffe schützen zusätzlich vor den HPV-Typen 6 und 11. Der nonavalente Impfstoff Gardasil 9 schützt vor diesen vier Typen (6, 11, 16 und 18) sowie vor fünf weiteren Hochrisiko-HPV-Typen, die für 20 % der Gebärmutterhalskrebsfälle verantwortlich sind (Typen 31, 33, 45, 52 und 58). ^{[ 177 ] [ 178 ]}

Die Impfstoffe bieten Frauen, die bereits mit den HPV-Typen 16 und 18 infiziert sind, nur geringen Nutzen. ^{[ 179 ]} Daher wird die Impfung vorrangig für Frauen empfohlen, die noch nicht sexuell mit HPV in Kontakt gekommen sind. Das Positionspapier der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zur HPV-Impfung beschreibt klar geeignete und kosteneffektive Strategien für den Einsatz des HPV-Impfstoffs in Programmen des öffentlichen Sektors. ^{[ 180 ]}

Für eine optimale Wirksamkeit sollte die Impfung vor Beginn der sexuellen Aktivität erfolgen und wird im Alter von 9 bis 13 Jahren empfohlen. ^{[ 1 ]} Bei Kindern zwischen 9 und 14 Jahren liegt die Impfwirksamkeit Berichten zufolge zwischen 74 % und 93 %, während sie bei Jugendlichen zwischen 15 und 18 Jahren auf 12 % bis 90 % sinkt. ^{[ 181 ]}

Es gibt hochsichere Belege dafür, dass HPV-Impfstoffe junge Frauen, insbesondere jene im Alter von 15 bis 26 Jahren, vor Gebärmutterhalskrebsvorstufen schützen. ^{[ 182 ]} HPV-Impfstoffe erhöhen nicht das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen. ^{[ 182 ]} Längere Nachbeobachtungszeiten sind erforderlich, um die Auswirkungen von HPV-Impfstoffen auf Gebärmutterhalskrebs zu untersuchen. ^{[ 182 ]}

Die CDC empfiehlt, die Impfung in zwei Dosen im Abstand von mindestens sechs Monaten für 11- bis 12-Jährige und in drei Dosen für Jugendliche ab 13 Jahren zu verabreichen. ^{[ 183 ]} ​​In den meisten Ländern wird die Impfung nur für Mädchen finanziert. In vielen Ländern ist sie auch für Jungen zugelassen und in Australien für jugendliche Jungen finanziert. Die Impfung hat keine therapeutische Wirkung auf bereits bestehende HPV-Infektionen oder Gebärmutterhalsläsionen. ^{[ 184 ]}

Nachdem Studien nahelegten, dass der Impfstoff bei jüngeren Mädchen wirksamer ist als bei älteren Teenagern, begannen das Vereinigte Königreich, die Schweiz, Mexiko, die Niederlande und Quebec im Jahr 2014, den Impfstoff in einem Zwei-Dosen-Schema für Mädchen unter 15 Jahren anzubieten. ^{[ 185 ]}

Die Empfehlungen zur Gebärmutterhalskrebsvorsorge haben sich für Frauen, die den HPV-Impfstoff erhalten haben, nicht geändert. Es wird weiterhin empfohlen, dass Frauen auch nach der Impfung weiterhin Vorsorgeuntersuchungen wie den Pap-Abstrich durchführen lassen, da die Impfung nicht alle Formen von Gebärmutterhalskrebs verhindert. ^{[ 184 ] [ 186 ]}

Sowohl Männer als auch Frauen können HPV übertragen. ^{[ 187 ]} Der Gardasil-Impfstoff schützt Männer außerdem vor Analkrebs und Genitalwarzen. ^{[ 188 ]}

Die Wirksamkeit beider Impfstoffe wird seit ihrer Entwicklung beobachtet und dürfte von langer Dauer sein. ^{[ 189 ]}

Im Dezember 2014 genehmigte die FDA den neunvalenten Gardasil-Impfstoff Gardasil 9 zum Schutz vor Infektionen mit den vier HPV-Stämmen, die bereits von der ersten Gardasil-Generation abgedeckt wurden, sowie mit fünf weiteren Stämmen, die für 20 % der Gebärmutterhalskrebsfälle verantwortlich sind (HPV-31, HPV-33, HPV-45, HPV-52 und HPV-58). ^{[ 190 ]} Im Februar 2025 startete Nepal eine großangelegte landesweite Impfkampagne für mehr als 1,6 Millionen Mädchen im Alter von 10 bis 15 Jahren. Diese Initiative im Bereich der öffentlichen Gesundheit gilt als beispielhaftes Modell für andere Länder, die Gebärmutterhalskrebs eliminieren wollen. ^{[ 191 ]}

Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) geben an, dass die Verwendung von Kondomen bei Männern das Risiko einer genitalen Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) verringern kann, jedoch einen geringeren Schutz bietet als bei anderen sexuell übertragbaren Infektionen, da HPV auch durch Kontakt mit Bereichen (z. B. infizierter Haut oder Schleimhautoberflächen) übertragen werden kann, die nicht vom Kondom bedeckt oder geschützt sind. ^{[ 192 ]}

Das Virus ist ungewöhnlich widerstandsfähig und gegen die meisten gängigen Desinfektionsmittel immun. Es ist das erste Virus, das jemals als resistent gegen die Inaktivierung durch Glutaraldehyd , ein in Krankenhäusern häufig verwendetes starkes Desinfektionsmittel, nachgewiesen wurde. ^{[ 193 ]} Verdünnte Natriumhypochlorit -Bleichlösung ist zwar wirksam, ^{[ 193 ]} kann aber nicht für bestimmte wiederverwendbare Geräte, wie z. B. Ultraschallwandler, verwendet werden. ^{[ 104 ]} Aufgrund dieser Schwierigkeiten wächst die Besorgnis über die Möglichkeit einer Virusübertragung durch medizinische Geräte, insbesondere durch wiederverwendbare gynäkologische Instrumente, die nicht autoklaviert werden können . ^{[ 194 ] [ 195 ]} Für solche Geräte empfehlen einige Gesundheitsbehörden die Verwendung von UV-Desinfektion ^{[ 196 ]} oder eines hypochloritfreien, „oxidierenden Hochleistungsdesinfektionsmittels [Bleichmittel] mit Zulassung für nicht-umhüllte Viren“ ^{[ 197 ]} , wie beispielsweise eine konzentrierte Wasserstoffperoxidlösung [ ^{198 ] [ 196 ] oder} Chlordioxid - Tücher. ^{[ 196 ]}

Es gibt derzeit keine spezifische Behandlung für eine HPV-Infektion. ^{[ 199 ] [ 200 ] [ 201 ]} Die Virusinfektion wird jedoch in der Regel vom Immunsystem auf nicht nachweisbare Werte reduziert. ^{[ 202 ]} Laut den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) eliminiert das Immunsystem HPV in 90 % der Fälle innerhalb von zwei Jahren auf natürliche Weise (siehe Abschnitt „Eliminierung“ im Kapitel Virologie für weitere Details). ^{[ 199 ]} Experten sind sich jedoch uneins darüber, ob das Virus vollständig eliminiert oder lediglich auf nicht nachweisbare Werte reduziert wird, und es ist schwierig festzustellen, wann es ansteckend ist. ^{[ 203 ]}

Die Nachsorge wird in vielen Kliniken empfohlen und praktiziert. ^{[ 204 ]} Manchmal ist die Nachsorge nicht erfolgreich, da ein Teil der Behandelten nicht zur Kontrolle erscheint. Neben den üblichen Methoden wie Telefon und Post können SMS und E-Mail die Zahl der Patientinnen, die zur Nachsorge erscheinen, erhöhen. ^{[ 205 ]} Stand 2015 ist die beste Methode zur Nachsorge nach der Behandlung einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie noch nicht geklärt . ^{[ 206 ]}

Weltweit sind 12 % der Frauen HPV-DNA-positiv, wobei die Raten je nach Alter und Land variieren. ^{[ 207 ]} Die höchsten HPV-Raten finden sich bei jüngeren Frauen, mit 24 % bei Frauen unter 25 Jahren. ^{[ 208 ]} In Europa und Amerika sinken die Raten mit zunehmendem Alter, in Afrika und Asien jedoch weniger stark. Die höchsten Raten gibt es in Subsahara-Afrika (24 %) und Osteuropa (21 %), die niedrigsten in Nordamerika (5 %) und Westasien (2 %). ^{[ 207 ]}

Die weltweit häufigsten HPV-Typen sind HPV16 (3,2 %), HPV18 (1,4 %), HPV52 (0,9 %), HPV31 (0,8 %) und HPV58 (0,7 %). Hochrisiko-HPV-Typen sind ebenfalls ungleichmäßig verteilt; so kommt HPV16 in Afrika mit etwa 13 % und in West- und Zentralasien mit 30 % vor. ^{[ 208 ]}

Wie viele andere Krankheiten betrifft HPV überproportional häufig Länder mit niedrigem Einkommen und geringen Ressourcen. Die höheren HPV-Raten in Subsahara-Afrika hängen beispielsweise mit der hohen HIV-Prävalenz in dieser Region zusammen. Weitere Faktoren, die die weltweite Verbreitung der Krankheit beeinflussen, sind das Sexualverhalten (einschließlich des Alters beim ersten Geschlechtsverkehr und der Anzahl der Sexualpartner) sowie der Zugang zu Verhütungsmitteln. All diese Faktoren variieren weltweit. ^{[ 207 ] [ 209 ]}

Das Papillomvirus ist nicht nur unter Frauen weit verbreitet, sondern auch die Hauptursache für Oropharynxkarzinome , die in westlichen Ländern die am schnellsten wachsende Krebsart bei jungen Erwachsenen darstellen. ^{[ 210 ]} Darüber hinaus ist das Papillomvirus voraussichtlich ab 2025 die weltweit häufigste sexuell übertragbare Infektion. ^{[ 210 ]}

HPV gilt als die häufigste sexuell übertragbare Infektion in den Vereinigten Staaten. ^{[ 211 ]} Die meisten sexuell aktiven Männer und Frauen infizieren sich im Laufe ihres Lebens wahrscheinlich mit genitalem HPV. ^{[ 26 ]} Die American Social Health Association schätzt, dass sich etwa 75–80 % der sexuell aktiven Amerikaner im Laufe ihres Lebens mit HPV infizieren. ^{[ 212 ] [ 213 ]} Bis zum 50. Lebensjahr haben sich mehr als 80 % der amerikanischen Frauen mit mindestens einem genitalen HPV-Stamm infiziert. ^{[ 211 ] [ 214 ]} Schätzungen zufolge gab es im Jahr 2000 etwa 6,2 Millionen HPV-Neuinfektionen bei Amerikanern im Alter von 15 bis 44 Jahren; davon betrafen schätzungsweise 74 % Personen im Alter zwischen 15 und 24 Jahren. ^{[ 215 ]} Von den untersuchten sexuell übertragbaren Infektionen war genitales HPV die am häufigsten erworbene. ^{[ 215 ]} In den Vereinigten Staaten wird geschätzt, dass 10 % der Bevölkerung eine aktive HPV-Infektion haben, 4 % eine Infektion aufweisen, die zu zytologischen Auffälligkeiten geführt hat, und weitere 1 % eine Infektion haben, die Genitalwarzen verursacht. ^{[ 216 ]}

Schätzungen zur HPV-Prävalenz variieren zwischen 14 % und über 90 %. ^{[ 217 ]} Ein Grund für diese Diskrepanz liegt darin, dass einige Studien Frauen mit einer aktuell nachweisbaren Infektion erfassen, während andere Studien Frauen mit einer jemals nachgewiesenen Infektion untersuchen. ^{[ 218 ] [ 219 ]} Ein weiterer Grund für die Diskrepanz sind die unterschiedlichen untersuchten HPV-Stämme.

Eine Studie ergab, dass in den USA im Zeitraum 2003–2004 zu jedem Zeitpunkt 26,8 % der Frauen im Alter von 14 bis 59 Jahren mit mindestens einem HPV-Typ infiziert waren. Dieser Wert lag über früheren Schätzungen; 15,2 % waren mit einem oder mehreren Hochrisiko-HPV-Typen infiziert, die Krebs verursachen können. ^{[ 211 ] [ 220 ]}

Die Häufigkeit von Hochrisiko- und Niedrigrisikotypen bleibt über die Zeit hinweg annähernd gleich. ^{[ 211 ]}

Das humane Papillomavirus gehörte im Jahr 2011 nicht zu den Krankheiten, die üblicherweise dem CDC gemeldet werden mussten. ^{[ 221 ] [ 222 ]}

In Irland wurden im Zeitraum von 2010 bis 2014 durchschnittlich 538 Fälle von HPV-assoziierten Karzinomen pro Jahr diagnostiziert. ^{[ 223 ]} Gebärmutterhalskrebs war mit durchschnittlich 292 Fällen pro Jahr (74 % aller Fälle bei Frauen und 54 % aller HPV-assoziierten Karzinome insgesamt) die häufigste HPV-assoziierte Krebsart. ^{[ 223 ]} Eine Studie mit 996 zytologischen Abstrichen aus einer irischen Stadtbevölkerung, die im Rahmen eines opportunistischen Screenings untersucht wurde, ergab eine Gesamt-HPV-Prävalenz von 19,8 %. HPV 16 (20 %) und HPV 18 (12 %) waren die häufigsten nachgewiesenen Hochrisiko-Typen. In Europa sind die Typen 16 und 18 für über 70 % der Gebärmutterhalskrebsfälle verantwortlich. ^{[ 224 ]} Die Gesamtraten von HPV-assoziierten invasiven Karzinomen könnten steigen. Zwischen 1994 und 2014 stieg die Rate HPV-assoziierter invasiver Krebserkrankungen in Irland jährlich um 2 % bei beiden Geschlechtern. ^{[ 223 ]}

Da HPV bekanntermaßen mit Genitalwarzen in Verbindung steht, müssen diese dem Health Protection Surveillance Centre (HPSC) gemeldet werden. Genitalwarzen sind die zweithäufigste sexuell übertragbare Infektion in Irland. ^{[ 225 ]} Im Jahr 2017 wurden 1.281 Fälle von Genitalwarzen gemeldet, ein Rückgang gegenüber 1.593 Fällen im Jahr 2016. ^{[ 226 ]} Die höchste altersspezifische Rate wurde sowohl bei Männern als auch bei Frauen in der Altersgruppe der 25- bis 29-Jährigen beobachtet; 53 % der Fälle betrafen Männer. ^{[ 226 ]}

In Sri Lanka liegt die HPV-Prävalenz unabhängig von zytologischen Auffälligkeiten bei 15,5 %. ^{[ 227 ]}

In der Autonomen Region Innere Mongolei liegt die HPV-Prävalenz insgesamt bei 14,5 %, weist jedoch erhebliche ethnische Unterschiede auf. Die Prävalenz bei mongolischen Frauen (14,9 %) ist deutlich höher als bei Han-Chinesinnen (4,3 %). ^{[ 228 ]} Urbanisierung, die Anzahl der Sexualpartner und eine PAP-Vorgeschichte scheinen Risikofaktoren für eine HPV-Infektion bei Han-Chinesinnen, nicht aber bei mongolischen Frauen zu sein. Die Region ist somit ein wichtiges Beispiel dafür, dass die Epidemiologie von HPV stärker von kulturellen und ethnischen Faktoren als von der Geografie an sich beeinflusst wird.

Eine der ersten Studien, die einen Zusammenhang zwischen dem Risiko für Gebärmutterkrebs und der Anzahl sexueller Aktivitäten herstellte, wurde 1842 in Verona durchgeführt. Dr. Domenico Rigoni-Stern beobachtete, dass die Gebärmutterkrebsrate bei katholischen Nonnen in ländlichen Klöstern niedriger war als bei Frauen in der Stadt. Die höchste Rate wurde bei Prostituierten festgestellt, wodurch ein Zusammenhang zwischen der Prävalenz von Gebärmutterkrebs und der Anzahl der Sexualpartner hergestellt und die Vermutung geäußert wurde, dass diese Krankheit sexuell übertragbar sein könnte. ^{[ 229 ]}

1972 schlug Stefania Jabłońska in Polen einen Zusammenhang zwischen humanen Papillomviren und Hautkrebs im Rahmen der Epidermodysplasia verruciformis vor . 1976 veröffentlichte Harald zur Hausen die Hypothese, dass humane Papillomviren eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs spielen . 1978 entdeckten Jabłońska und Gérard Orth am Pasteur-Institut HPV-5 in Hautkrebszellen . ^{[ 230 ]} 1983 und 1984 identifizierten zur Hausen und seine Mitarbeiter HPV-16 und HPV-18 in Gebärmutterhalskrebszellen. ^{[ 231 ]}

Die HeLa -Zelllinie enthält in ihrem Genom zusätzliche DNA , die vom HPV-Typ 18 stammt. ^{[ 232 ]}

Die Ludwig-McGill-HPV-Kohorte ist eine der weltweit größten Längsschnittstudien zur natürlichen Geschichte der humanen Papillomavirus- (HPV)-Infektion und ihres Zusammenhangs mit dem Risiko für Gebärmutterhalskrebs . Sie wurde 1993 von Ludwig Cancer Research und der McGill University in Montreal, Kanada, gegründet. ^{[ 233 ]}