Hyaluronsäure ( / ˌ h aɪ . ə l j ʊəˈr ɒ n ɪ k / ; [ 1 ] [ 2 ] HA ; konjugierte Base Hyaluronat ), auch Hyaluronan genannt , ist ein anionisches , nichtsulfatiertes Glykosaminoglykan, das weit verbreitet in Bindegewebe , Epithel- und Nervengewebe vorkommt . Sie ist unter den Glykosaminoglykanen einzigartig, da sie nicht sulfatiert ist, in der Plasmamembran anstatt im Golgi-Apparat gebildet wird und sehr groß sein kann: Die humane synoviale Hyaluronsäure hat im Durchschnitt etwa7  MDa pro Molekül oder etwa 20.000 Disaccharidmonomere , [ 3 ] während andere Quellen erwähnen3–4 MDa . [ 4 ]

Medizinisch wird Hyaluronsäure zur Behandlung von Kniearthrose und trockenen Augen, zur Wundheilung und als kosmetischer Füllstoff eingesetzt.

Diese therapeutischen Anwendungen sind durch Modifikationen der Hyaluronsäure möglich, und weitere werden derzeit entwickelt. [ 5 ]

Eine durchschnittliche Person mit einem Gewicht von 70 kg (150 lb) hat etwa 15 Gramm Hyaluronsäure im Körper, von der täglich ein Drittel umgesetzt (d. h. abgebaut und neu synthetisiert) wird. [ 6 ]

Als einer der Hauptbestandteile der extrazellulären Matrix trägt sie wesentlich zur Zellproliferation und -migration bei und ist an der Progression vieler maligner Tumoren beteiligt . [ 7 ] [ 8 ] Hyaluronsäure ist außerdem Bestandteil der extrazellulären Kapsel von Streptokokken der Gruppe A [ 9 ] und spielt vermutlich eine Rolle bei der Virulenz . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Chemische Modifikationen von HA können bestimmte Eigenschaften wie Biokompatibilität, Permeation und verzögerte Wirkstofffreisetzung verbessern. [ 13 ] Häufige Modifizierungsstellen sind Carboxyl-, primäre Alkohol- und N-Acetylgruppen. Zu diesen Modifizierungen gehören Amidierung, Ugi-Kondensation, Veresterung und Veretherung. [ 14 ]

Physiologische Funktion

Bis Ende der 1970er-Jahre wurde Hyaluronsäure als „ schmieriges “ Molekül beschrieben, ein ubiquitäres Kohlenhydratpolymer, das Bestandteil der extrazellulären Matrix ist. [ 15 ] So ist Hyaluronsäure beispielsweise ein Hauptbestandteil der Synovialflüssigkeit und erhöht deren Viskosität . Zusammen mit Lubricin gehört sie zu den wichtigsten Schmierkomponenten der Flüssigkeit. [ 16 ]

Hyaluronsäure ist ein wichtiger Bestandteil des Gelenkknorpels , wo sie jede Zelle ( Chondrozyt ) umhüllt . Binden Aggrecan- Monomere in Gegenwart von HAPLN1 (Hyaluronsäure- und Proteoglykan-Linkprotein 1) an Hyaluronan, bilden sich große, stark negativ geladene Aggregate. Diese Aggregate binden Wasser und sind für die Elastizität des Knorpels (seine Kompressionsfestigkeit) verantwortlich. Das Molekulargewicht (die Größe) des Hyaluronans im Knorpel nimmt mit dem Alter ab, die Menge jedoch zu. [ 17 ]

Es wurde vermutet, dass Hyaluronan in muskulären Bindegeweben eine schmierende Funktion besitzt und dadurch das Gleiten zwischen benachbarten Gewebeschichten verbessert. Bestimmte Fibroblasten , die in dichten Fasziengeweben eingebettet sind , gelten als auf die Biosynthese der hyaluronanreichen Matrix spezialisierte Zellen. Ihre Aktivität könnte die Gleitfähigkeit zwischen benachbarten muskulären Bindegeweben regulieren. [ 18 ]

Hyaluronsäure ist auch ein Hauptbestandteil der Haut, wo sie an der Gewebereparatur beteiligt ist. Bei übermäßiger UVB-Strahlung entzündet sich die Haut ( Sonnenbrand ), und die Zellen der Dermis produzieren weniger Hyaluronsäure und bauen sie vermehrt ab. Hyaluronsäure-Abbauprodukte reichern sich nach UV-Bestrahlung in der Haut an . [ 19 ]

Hyaluronsäure ist zwar reichlich in der extrazellulären Matrix vorhanden , trägt aber auch zur Gewebehydrodynamik, Zellbewegung und -proliferation bei und ist an zahlreichen Interaktionen mit Zelloberflächenrezeptoren beteiligt , insbesondere mit ihren primären Rezeptoren CD44 und RHAMM . Die Hochregulation von CD44 gilt allgemein als Marker für die Zellaktivierung in Lymphozyten . Der Beitrag von Hyaluronsäure zum Tumorwachstum könnte auf ihre Interaktion mit CD44 zurückzuführen sein. Der Rezeptor CD44 ist an Zelladhäsionsinteraktionen beteiligt, die für Tumorzellen notwendig sind. [ 20 ]

Obwohl Hyaluronan an den Rezeptor CD44 bindet, gibt es Hinweise darauf, dass Hyaluronan-Abbauprodukte ihr Entzündungssignal über Toll-like-Rezeptor 2 ( TLR2 ), TLR4 oder beide in Makrophagen und dendritischen Zellen weiterleiten . TLR und Hyaluronan spielen eine Rolle in der angeborenen Immunität .

Zu den Einschränkungen gehört der Verlust dieser Verbindung in vivo, der die Wirkungsdauer begrenzt. [ 21 ]

Wundheilung

Als Hauptbestandteil der extrazellulären Matrix spielt Hyaluronsäure eine Schlüsselrolle bei der Geweberegeneration , der Entzündungsreaktion und der Angiogenese – Phasen der Wundheilung . [ 22 ] Allerdings zeigen Studien aus dem Jahr 2023 zu ihrer Wirkung auf die Heilung chronischer Wunden, einschließlich Verbrennungen , diabetischer Fußgeschwüre oder chirurgischer Hautrekonstruktionen, entweder unzureichende oder nur begrenzte positive klinische Forschungsergebnisse. [ 22 ] [ 23 ]

Es gibt zudem einige wenige Hinweise darauf, dass Hyaluronsäure die Heilung von Geschwüren fördern und in geringem Maße zur Schmerzlinderung beitragen kann. [ 23 ] Hyaluronsäure verbindet sich mit Wasser und quillt zu einem Gel auf , wodurch sie sich als Dermalfiller zur Behandlung von Gesichtsfalten eignet . Ihre Wirkung hält etwa 6 bis 12 Monate an, und die Behandlung ist von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen . [ 24 ]

Granulation

Granulationsgewebe ist das durchblutete , faserige Bindegewebe, das bei der Wundheilung ein Fibrin- Gerinnsel ersetzt. Es wächst typischerweise vom Wundgrund aus und kann Wunden nahezu jeder Größe vollständig ausfüllen. Hyaluronsäure (HA) ist reichlich in der Matrix des Granulationsgewebes vorhanden. Verschiedene Zellfunktionen, die für die Gewebereparatur essenziell sind, können diesem HA-reichen Netzwerk zugeschrieben werden. Zu diesen Funktionen gehören die Förderung der Zellmigration in die provisorische Wundmatrix, die Zellproliferation und die Organisation der Granulationsgewebematrix. Die Einleitung einer Entzündung ist entscheidend für die Bildung von Granulationsgewebe; daher trägt die oben beschriebene entzündungsfördernde Wirkung von HA auch zu dieser Phase der Wundheilung bei. [ 25 ]

Zellmigration

Zellmigration ist essenziell für die Bildung von Granulationsgewebe. [ 26 ] Das frühe Stadium des Granulationsgewebes ist durch eine HA-reiche extrazelluläre Matrix gekennzeichnet, die als günstiges Milieu für die Migration von Zellen in diese temporäre Wundmatrix gilt. [ 26 ] HA bildet eine offene, hydratisierte Matrix, die die Zellmigration erleichtert. Im späteren Verlauf werden gerichtete Migration und die Steuerung damit verbundener Zellmechanismen durch die spezifische Zellinteraktion zwischen HA und HA-Rezeptoren auf der Zelloberfläche vermittelt. [ 26 ] HA interagiert mit verschiedenen Proteinkinasen, die mit der Zellbewegung assoziiert sind, beispielsweise der extrazellulär signalregulierten Kinase (ERK) , der fokalen Adhäsionskinase (FAK) und anderen nicht-rezeptorischen Tyrosinkinasen . [ 26 ] Während der fetalen Entwicklung ist der Migrationsweg der Neuralleistenzellen reich an HA. HA ist eng mit dem Zellmigrationsprozess in der Granulationsgewebematrix verknüpft, und Studien zeigen, dass die Zellbewegung zumindest teilweise durch HA-Abbau oder Blockierung der HA-Rezeptorbesetzung gehemmt werden kann. [ 26 ]

Durch die Bereitstellung dynamischer Kräfte für die Zelle steht die HA-Synthese nachweislich auch mit der Zellmigration in Zusammenhang. [ 26 ] HA wird im Wesentlichen an der Plasmamembran synthetisiert und direkt in den extrazellulären Raum freigesetzt. [ 26 ] Dies trägt möglicherweise zur Hydratation der Mikroumgebung an den Syntheseorten bei und ist für die Zellmigration essenziell, da es die Ablösung der Zelle erleichtert. [ 26 ]

Hautheilung

Hyaluronsäure (HA) spielt eine wichtige Rolle in der normalen Epidermis . Aufgrund verschiedener Eigenschaften ist HA auch entscheidend am Reepithelisierungsprozess beteiligt. Dazu gehört ihre Funktion als integraler Bestandteil der extrazellulären Matrix basaler Keratinozyten , die Hauptbestandteile der Epidermis darstellen; ihre Fähigkeit, freie Radikale zu neutralisieren , sowie ihre Rolle bei der Proliferation und Migration von Keratinozyten.

In normaler Haut findet sich Hyaluronsäure (HA) in relativ hoher Konzentration in der Basalschicht der Epidermis, wo proliferierende Keratinozyten lokalisiert sind. [ 27 ] CD44 ist in der Basalschicht der Epidermis zusammen mit HA lokalisiert und wird dort bevorzugt auf der Plasmamembran exprimiert, die den HA-reichen Matrixtaschen zugewandt ist. [ 28 ] Die Aufrechterhaltung des extrazellulären Raums und die Bereitstellung einer offenen und hydratisierten Struktur für den Nährstofftransport sind die Hauptfunktionen von HA in der Epidermis. Eine Studie zeigte einen Anstieg des HA-Gehalts in Gegenwart von Retinsäure (Vitamin A). [ 27 ] Die vermuteten Wirkungen von Retinsäure gegen Hautschäden durch Licht und Lichtalterung könnten zumindest teilweise mit einem Anstieg des HA-Gehalts in der Haut und der daraus resultierenden erhöhten Gewebehydratation zusammenhängen. Es wird angenommen, dass die Fähigkeit von HA, freie Radikale abzufangen, zum Schutz vor Sonnenstrahlung beiträgt und somit die Rolle von CD44 als HA-Rezeptor in der Epidermis stützt.

Epidermale Hyaluronsäure (HA) fungiert zudem als Regulator der Keratinozytenproliferation, die für die normale Funktion der Epidermis sowie während der Reepithelisierung bei der Gewebereparatur essenziell ist. Im Wundheilungsprozess wird HA am Wundrand, in der Bindegewebsmatrix und gemeinsam mit CD44 auf migrierenden Keratinozyten exprimiert.

Medizinische Anwendungen

Hyaluronsäure ist in den USA von der FDA zur Behandlung von Kniearthrose mittels intraartikulärer Injektion zugelassen . [ 29 ] Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2012 zeigte, dass die Qualität der Studien, die diese Anwendung stützten, größtenteils gering war, signifikante Vorteile im Allgemeinen fehlten und die intraartikuläre Injektion von Hyaluronsäure möglicherweise Nebenwirkungen verursachen kann . [ 30 ] Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2020 ergab, dass die intraartikuläre Injektion von hochmolekularer Hyaluronsäure sowohl Schmerzen als auch Funktion bei Patienten mit Kniearthrose verbesserte. [ 31 ]

Hyaluronsäure wird zur Behandlung des trockenen Auges eingesetzt . [ 32 ] Sie ist ein häufiger Bestandteil von Hautpflegeprodukten . [ 33 ] In der kosmetischen Chirurgie wird Hyaluronsäure als Dermalfiller verwendet . [ 34 ] Die Injektion erfolgt üblicherweise entweder mit einer klassischen, scharfen Injektionsnadel oder einer Mikrokanüle . Einige Studien deuten darauf hin, dass die Verwendung von Mikrokanülen das Risiko von Gefäßembolien während der Injektion deutlich reduzieren kann. [ 35 ] [ 36 ] Aufgrund ihrer Biokompatibilität und der möglichen Reversibilität mittels Hyaluronidase wird Hyaluronsäure derzeit als Weichgewebefüller eingesetzt . [ 37 ] [ 35 ] Zu den Komplikationen zählen die Durchtrennung von Nerven und Mikrogefäßen , Schmerzen und Blutergüsse . Weitere Nebenwirkungen können Erythem, Juckreiz und Gefäßverschluss sein. Die besorgniserregendste Nebenwirkung ist der Gefäßverschluss, da er zu Hautnekrosen oder sogar zur Erblindung führen kann. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 35 ] In einigen Fällen können Hyaluronsäure-Filler eine granulomatöse Fremdkörperreaktion auslösen . [ 42 ]

Hyaluronsäure wird verwendet, um Gewebe von Gewebe zu verdrängen, das einer Bestrahlung ausgesetzt werden soll, beispielsweise bei einer Behandlungsoption für bestimmte Prostatakrebsarten. [ 43 ]

Quellen

Hyaluronsäure kann durch drei Hauptverfahren hergestellt werden: Tierische Quellen, mikrobielle Hyaluronsäureproduktion und chemische Synthese.

Hyaluronsäure (HA) wurde ursprünglich 1934 von Meyer und Palmer aus dem Glaskörper (Gel aus dem Auge einer Kuh) von Rindern extrahiert. [ 44 ] Später wurde HA auch aus Schweinehaut, menschlicher Haut und Hahnenkämmen isoliert. [ 45 ] [ 46 ] Hahnenkämme sind die häufigste tierische Quelle, da sie ein Nebenprodukt der Fleischindustrie sind. [ 47 ]

Herausforderungen wie geringe Erträge, hohe Produktionskosten und ethische Probleme im Zusammenhang mit tierischer HA haben jedoch die Entwicklung mikrobieller Produktionsmethoden für HA vorangetrieben. [ 48 ]

Struktur

Hyaluronsäure ist ein Polymer aus Disacchariden , die aus D -Glucuronsäure und N -Acetyl- D -Glucosamin bestehen und über alternierende β-(1→4)- und β-(1→3) -glykosidische Bindungen verknüpft sind . Hyaluronsäure kann aus bis zu 25.000 Disaccharid-Einheiten bestehen. Die Größe von Hyaluronsäure-Polymeren variiert von …5000 bis 20.000.000 Da  in vivo . Das durchschnittliche Molekulargewicht in menschlicher Synovialflüssigkeit beträgt 3–4 Millionen Da, und aus menschlicher Nabelschnur isolierte Hyaluronsäure hat ein Molekulargewicht von 3.140.000 Da; [ 4 ] andere Quellen nennen ein durchschnittliches Molekulargewicht von 7 Millionen Da für Synovialflüssigkeit. [ 3 ] Früher nahm man an, Hyaluronsäure enthalte Silizium , [ 49 ] später stellte sich jedoch heraus, dass dies auf Verunreinigungen während der Verarbeitung zurückzuführen war. [ 50 ]

Hyaluronsäure ist energetisch stabil, was unter anderem auf die Stereochemie ihrer Disaccharid-Bausteine ​​zurückzuführen ist. [ 51 ] Die sperrigen Gruppen an jedem Zuckermolekül befinden sich in sterisch begünstigten Positionen, während die kleineren Wasserstoffatome die weniger günstigen axialen Positionen einnehmen. [ 51 ]

Hyaluronsäure bildet in wässrigen Lösungen durch Selbstassoziation vorübergehende Cluster. [ 52 ] Obwohl sie als Polyelektrolyt-Polymerkette gilt, zeigt Hyaluronsäure keinen Polyelektrolyt-Peak. Dies deutet darauf hin, dass keine charakteristische Längenskala zwischen den Hyaluronsäuremolekülen besteht und dass aufgrund der starken Solvatation dieser Moleküle eine fraktale Clusterbildung auftritt. [ 52 ]

Biologische Synthese

Hyaluronsäure wird von einer Klasse integraler Membranproteine , den Hyaluronan-Synthasen , synthetisiert . Wirbeltiere besitzen drei Typen: HAS1 , HAS2 und HAS3 . Diese Enzyme verlängern Hyaluronan, indem sie dem entstehenden Polysaccharid wiederholt D -Glucuronsäure und N -Acetyl -D -Glucosamin hinzufügen, während es über ABC-Transporter durch die Zellmembran in den extrazellulären Raum transportiert wird. [ 53 ] Der Begriff Fasziozyten wurde geprägt, um fibroblastenähnliche Zellen zu beschreiben, die Hyaluronsäure synthetisieren. [ 54 ] [ 55 ]

Es wurde gezeigt, dass die Hyaluronsäuresynthese durch 4-Methylumbelliferon ( Hymecromen ), ein 7-Hydroxy-4-methylcumarin-Derivat, gehemmt wird. [ 56 ] Diese selektive Hemmung (ohne andere Glykosaminoglykane zu hemmen ) könnte sich als nützlich erweisen, um die Metastasierung maligner Tumorzellen zu verhindern. [ 57 ] Niedermolekulares Hyaluronan (< 500 kDa) hemmt die Hyaluronansynthese in hohen Konzentrationen, während hochmolekulares Hyaluronan (> 500 kDa) sie in kultivierten humanen Synovialfibroblasten stimuliert. [ 58 ]

Bacillus subtilis wurde kürzlich gentechnisch so verändert, dass er eine firmeneigene Formel zur Gewinnung von Hyaluronanen kultivieren kann, [ 59 ] in einem patentierten Verfahren, das ein Produkt in Humanqualität erzeugt.

Fasziozyten

Ein Fasziozyten ist eine Art biologischer Zelle, die eine hyaluronanreiche extrazelluläre Matrix produziert und das Gleiten der Muskelfaszien moduliert . [ 54 ]

Fasziozyten sind fibroblastenähnliche Zellen, die in Faszien vorkommen. Sie sind rundlich mit runderen Zellkernen und weisen im Vergleich zu Fibroblasten weniger verlängerte Zellfortsätze auf. Fasziozyten sind an der Ober- und Unterseite einer Faszienschicht gehäuft anzutreffen.

Fasziozyten produzieren Hyaluronan, das das Gleiten der Faszien reguliert. [ 54 ]

Biosynthesemechanismus

Hyaluronsäure (HA) ist ein lineares Glykosaminoglykan (GAG), ein anionisches, gelartiges Polymer, das in der extrazellulären Matrix von Epithel- und Bindegeweben von Wirbeltieren vorkommt. Sie gehört zu einer Familie strukturell komplexer, linearer, anionischer Polysaccharide. [ 8 ] Die im Molekül vorhandenen Carboxylatgruppen verleihen ihm eine negative Ladung, wodurch es erfolgreich Wasser bindet und für kosmetische und pharmazeutische Produkte wertvoll ist. [ 60 ]

Hyaluronsäure (HA) besteht aus sich wiederholenden β4-Glucuronsäure (GlcUA)-β3- N -Acetylglucosamin (GlcNAc)-Disacchariden und wird von Hyaluronsäuresynthasen (HAS) synthetisiert. Diese integralen Membranproteine ​​produzieren die für HA charakteristischen, wohldefinierten und einheitlichen Kettenlängen. [ 60 ] Bei Wirbeltieren existieren drei HAS-Typen: HAS1, HAS2 und HAS3. Jeder dieser Typen trägt zur Verlängerung des HA-Polymers bei. [ 8 ] Für die Bildung einer HA-Kapsel ist dieses Enzym unerlässlich, da es UDP-Zucker-Vorstufen zu HA polymerisiert. HA-Vorstufen werden synthetisiert, indem zunächst Glucose durch Hexokinase zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert wird, der Hauptvorstufe von HA. [ 61 ] Anschließend werden über zwei Wege UDP-N-Acetylglucosamin und UDP-Glucuronsäure synthetisiert, die beide zu HA reagieren. Glucose-6-phosphat wird entweder durch hasE (Phosphoglucoisomerase) in Fructose-6-phosphat oder durch pgm (α-Phosphoglucomutase) in Glucose-1-phosphat umgewandelt , wobei beide unterschiedliche Reaktionsketten durchlaufen. [ 61 ]

UDP-Glucuronsäure und UDP-N-Acetylglucosamin binden über hasA (HA-Synthase) zu HA. [ 60 ]

Vorstufe 1: Synthese von UDP-Glucuronsäure

Synthese von UDP-Glucuronsäure

UDP-Glucuronsäure entsteht, indem hasC (UDP-Glucose-Pyrophosphorylase) Glucose-1-P in UDP-Glucose umwandelt, welches dann mit hasB (UDP-Glucose-Dehydrogenase) zu UDP-Glucuronsäure reagiert. [ 60 ]

Vorstufe 2: Synthese von UDP-N-Acetylglucosamin

Synthese von N-Acetylglucosamin

Der weitere Stoffwechselweg von Fructose-6-P nutzt glmS (Amidotransferase) zur Bildung von Glucosamin-6-P. Anschließend reagiert glmM (Mutase) mit diesem Produkt zu Glucosamin-1-P. hasD (Acetyltransferase) wandelt dieses in N-Acetylglucosamin-1-P um, und schließlich wandelt hasD (Pyrophosphorylase) dieses Produkt in UDP-N-Acetylglucosamin um. [ 61 ]

Letzter Schritt der HA-Synthese

Letzter Schritt: Zwei Disaccharide bilden Hyaluronsäure

UDP-Glucuronsäure und UDP-N-Acetylglucosamin binden über hasA (HA-Synthase) zu HA und schließen so die Synthese ab. [ 61 ]

Abbau

Hyaluronsäure kann durch eine Enzymfamilie, die Hyaluronidasen, abgebaut werden . Beim Menschen existieren mindestens sieben Arten von Hyaluronidase-ähnlichen Enzymen, von denen einige als Tumorsuppressoren wirken . Die Abbauprodukte von Hyaluronan, die Oligosaccharide und niedermolekulares Hyaluronan, weisen proangiogene Eigenschaften auf. [ 62 ] Darüber hinaus zeigten neuere Studien, dass Hyaluronanfragmente – und nicht das native hochmolekulare Molekül – in Gewebeverletzungen und nach Hauttransplantationen Entzündungsreaktionen in Makrophagen und dendritischen Zellen auslösen können. [ 63 ] [ 64 ]

Hyaluronan kann auch durch nicht-enzymatische Reaktionen abgebaut werden. Dazu gehören saure und alkalische Hydrolyse , Ultraschallbehandlung , thermische Zersetzung und Abbau durch Oxidationsmittel . [ 65 ]

Etymologie

Der Begriff Hyaluronsäure leitet sich von hyalos (griechisch für glasartig) und Uronsäure ab [ 66 ] , da sie erstmals aus dem Glaskörper isoliert wurde und einen hohen Uronsäuregehalt aufweist. Hyaluronat bezeichnet die konjugierte Base der Hyaluronsäure. Da das Molekül in vivo typischerweise in seiner polyanionischen Form vorliegt, wird es meist als Hyaluronan bezeichnet . [ 67 ]

Geschichte

Hyaluronsäure wurde erstmals 1934 von Karl Meyer und John Palmer aus dem Glaskörper des Rinderauges gewonnen. [ 68 ] Das erste biomedizinische Hyaluronsäureprodukt, Healon, wurde in den 1970er und 1980er Jahren von Pharmacia entwickelt [ 69 ] und für die Anwendung in der Augenchirurgie (z. B. Hornhauttransplantation , Kataraktoperation, Glaukomoperation und Netzhautablösung ) zugelassen . Auch andere Medizintechnikunternehmen produzieren Hyaluronsäureprodukte für die Augenchirurgie . [ 70 ]

Native Hyaluronsäure besitzt eine relativ kurze Halbwertszeit (nachgewiesen an Kaninchen) [ 71 ]. Daher wurden verschiedene Herstellungsverfahren eingesetzt, um die Kettenlänge zu verlängern und das Molekül für medizinische Anwendungen zu stabilisieren. Die Einführung proteinbasierter Vernetzungen [ 72 ] , die Zugabe von Radikalfängern wie Sorbitol und die minimale Stabilisierung der HA-Ketten durch chemische Mittel wie NASHA (nicht-tierische stabilisierte Hyaluronsäure) [ 73 ] sind allesamt Techniken, die zur Verlängerung der Haltbarkeit eingesetzt wurden. [ 74 ]

In den späten 1970er Jahren kam es nach der Implantation von Intraokularlinsen häufig zu schweren Hornhautödemen , bedingt durch Endothelzellschädigungen während der Operation. Es zeigte sich, dass ein viskoses, klares, physiologisches Gleitmittel erforderlich war , um ein solches Abschaben der Endothelzellen zu verhindern. [ 75 ] [ 76 ]

Andere Tiere

Hyaluronsäure wird zur Behandlung von Gelenkerkrankungen bei Pferden eingesetzt , insbesondere bei solchen, die im Wettkampf oder bei schwerer Arbeit eingesetzt werden. Sie ist indiziert bei Funktionsstörungen des Karpal- und Fesselgelenks , jedoch nicht bei Verdacht auf Gelenksepsis oder Fraktur. Besonders häufig wird sie bei Synovitis im Zusammenhang mit Pferdearthrose angewendet. Die Injektion erfolgt direkt in das betroffene Gelenk oder intravenös bei weniger lokalisierten Erkrankungen. Bei direkter Injektion kann es zu einer leichten Erwärmung des Gelenks kommen, die jedoch den klinischen Erfolg nicht beeinträchtigt. Intraartikulär verabreichtes Hyaluron wird innerhalb von weniger als einer Woche vollständig metabolisiert. [ 77 ]

Gemäß kanadischer Verordnung darf Hyaluronsäure aus dem HY-50-Präparat nicht an Tiere verabreicht werden, die zur Pferdefleischgewinnung geschlachtet werden sollen . [ 78 ] In Europa hingegen wird demselben Präparat keine derartige Wirkung zugeschrieben, und die Genießbarkeit des Pferdefleisches wird nicht beeinträchtigt. [ 79 ]

Forschung

Aufgrund ihrer Anreicherung in den Epithelzellen der Atemwege bei verschiedenen Atemwegserkrankungen wie COVID-19 , Mukoviszidose , Grippe und Sepsis wird Hyaluronsäure seit 2022 als möglicher Mediator von Entzündungsmechanismen in der Lunge untersucht . [ 80 ]

Die hohe Biokompatibilität von Hyaluronsäure und ihr häufiges Vorkommen in der extrazellulären Matrix von Geweben deuten auf ihren möglichen Einsatz als Biomaterialgerüst im Tissue Engineering hin . [ 81 ] Insbesondere haben Forschungsgruppen festgestellt, dass die Eigenschaften von Hyaluronan für Tissue Engineering und regenerative Medizin durch Vernetzung verbessert werden können, wodurch ein Hydrogel entsteht. Die Vernetzung ermöglicht die gewünschte Formgebung sowie die Freisetzung therapeutischer Moleküle in den Wirt. [ 82 ] Hyaluronan kann durch Anbindung von Thiolen (siehe Thiomere ) (Handelsnamen: Extracel, HyStem), [ 83 ] Hexadecylamiden (Handelsname: Hymovis) [ 84 ] und Tyraminen (Handelsname: Corgel) [ 85 ] vernetzt werden. Alternativ kann Hyaluronan direkt mit Formaldehyd (Handelsname: Hylan-A) oder mit Divinylsulfon (Handelsname: Hylan-B) vernetzt werden . [ 86 ] Hyaluronsäure kann auch mit dem bifunktionellen Vernetzungsmittel 1,4-Butandioldiglycidylether (BDDE) unter Verwendung eines Resonanz-Akustikmischers über einen Zeitraum von etwa 1 Minute bis etwa 10 Minuten vernetzt werden. [ 87 ]

Aufgrund seiner Fähigkeit, die Angiogenese durch Stimulierung der Proliferation von Endothelzellen in vitro zu regulieren, kann Hyaluronan zur Herstellung von Hydrogelen verwendet werden, um die vaskuläre Morphogenese zu untersuchen. [ 88 ]

Untersuchungen zeigen, dass ein gestörter Hyaluronsäure-Stoffwechsel (HA) ein wichtiger Faktor für die Tumorprogression ist. [ 89 ] [ 90 ] Die Interaktion von HA und HA-Fragmenten mit Tumorzellen kann nachgeschaltete Signalwege aktivieren und so Zellproliferation , Adhäsion , Migration und Invasion fördern sowie Angiogenese , Lymphangiogenese , epithelial-mesenchymale Transition, Stammzell-ähnliche Eigenschaften und Chemo- und Radioresistenz bei Tumoren des Verdauungstrakts induzieren. [ 91 ]

Chemische Modifikationen

Das allgemeine Ziel von HA-Modifikationen ist die Verbesserung bestimmter Eigenschaften wie Biokompatibilität, Permeation und verzögerte Wirkstofffreisetzung. [ 92 ] HA kann auch modifiziert werden, um die Funktionalität bestimmter Gruppen, wie z. B. Carboxyl- oder Hydroxylgruppen, zu testen. [ 93 ] Diese Verbesserungen der HA werden durch Vernetzung und Biokonjugation mit verschiedenen Molekülen, wie z. B. Säurederivaten, Ketonen, Aldehyden, Biopolymeren und Sonden, erreicht. [ 94 ] [ 92 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 14 ]

Es gibt drei Stellen an HA, die modifiziert werden können: die Carbonsäuregruppe (COOH), die Hydroxylgruppe (OH) und die N-Acetylgruppe (NHCOH₃). Modifikationen der Carbonsäuregruppe umfassen Amidierung, Ugi-Kondensation und Esterbildung. Modifikationen der Hydroxylgruppe umfassen Etherbildung, Halbacetalbildung, Esterbildung, Carbamatbildung und Oxidation mit Natriumperiodat. Modifikationen der N-Acetylgruppe umfassen Deacetylierung, gefolgt von Amidierung oder Ugi-Kondensation. [ 14 ]

Carbonsäuremodifikationen (COOH)

Amidierung

HA kann über eine Amidierungsreaktion mit Polymeren und Sonden an der Carboxylgruppe konjugiert werden. Hierzu werden 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)-propyl]-carbodiimid (EDC) und N-Hydroxysuccinimid (NHS) eingesetzt. [ 14 ] Diese Reaktion findet in Wasser statt und dient der Bildung hydrolysebeständiger, nicht umlagerbarer Zwischenprodukte. Dadurch wird die Bildung des irreversiblen N-Acylharnstoff-Nebenprodukts und somit die Bildung einer Amidbindung verhindert. [ 14 ]

Die Amidgruppe dieser Reaktion kann auch so modifiziert werden, dass sie eine Thiolgruppe enthält, wodurch Thiole kovalent an HA gebunden werden können. [ 95 ] Die Thiolmodifizierung kann viele HA-Eigenschaften wie Biokompatibilität, Permeation und verzögerte Wirkstofffreisetzung verbessern. [ 92 ] Dies liegt daran, dass Thiole in Gegenwart biologischer Komponenten eine hohe Chemoselektivität und Vernetzungsfähigkeit aufweisen. [ 94 ]

Ugi-Kondensation

Eine Ugi-Kondensationsreaktion kann auch an der Carboxylgruppe unter Verwendung von Diamin, Formaldehyd und Cyclohexylisocyanid bei niedrigem pH-Wert durchgeführt werden. Diese Reaktion erzeugt Diamidbindungen zwischen den Polysaccharidketten. [ 14 ]

Veresterung

HA kann mit einem Epoxid wie Glycidylmethacrylat und Triethylamin in Wasser umgesetzt werden, um diese Esterbindungen zu bilden. Alkylhalogenide, Tosylate und Diazomethan können ebenfalls zur Bildung von Esterbindungen verwendet werden, jedoch erfordert diese Reaktion die Umwandlung des nativen HA-Natriumsalzes in sein TBA-Salz, was zeitaufwändig sein kann. [ 14 ] Diese Veresterungsreaktionen an der Carboxylgruppe erfordern üblicherweise einen niedrigen pH-Wert. [ 14 ] Es gibt viele verschiedene Arten von Veresterungsreaktionen sowohl an der Carboxyl- als auch an der Hydroxylgruppe. [ 14 ]

Hydroxylmodifikationen (OH)

Veresterung

HA kann in der Glycidylmethacrylat-Reaktion Esterbindungen an den Hydroxylgruppen ausbilden, diese Reaktion ist jedoch reversibel, im Gegensatz zur Carbonsäureepoxid-Veresterung. [ 14 ] Einige Veresterungsreaktionen verlaufen an der Hydroxygruppe schneller als an der Carboxygruppe (6 h vs. 24 h). [ 14 ] Viele Veresterungsreaktionen an der Hydroxygruppe erfordern jedoch einen sehr hohen pH-Wert (>10). [ 14 ]

Etherbildung

Gängige Methoden zur Etherbildung sind die Epoxidöffnung, beispielsweise mit Butandiol-Diglycidylether (BDDE) [ 97 ] oder 1,2,3,4-Diepoxybutan [ 98 ] , sowie andere Vernetzer wie Divinylsulfon (DVS) [ 99 ] und Ethylensulfid [ 100 ] . Diese Etherbindungen sind hydrolysestabil und gewährleisten so langfristige Stabilität.

N-Acetyl-Modifikationen (NHCOH3)

Deacetylierung

Modifikationen der N-Acetylgruppe umfassen zunächst die Deacetylierung, wodurch eine Aminogruppe entsteht. Die Deacetylierung wird üblicherweise durch Hydrazinolyse von HA mit Hydrazinsulfat erreicht. Dies kann jedoch zur Fragmentierung des HA-Moleküls führen, weshalb Modifikationen an dieser Stelle nicht bevorzugt werden. [ 101 ]

Amidierung

Nach der Deacetylierung kann die Aminogruppe dann mit einer Vielzahl von Elektrophilen oder mit einer Carbonsäure mittels Amidierung reagieren. [ 14 ]

Ugi-Kondensation

Die Aminogruppen von deacetylierter HA können auch zur Vernetzung mittels Ugi-Kondensation verwendet werden. [ 96 ]

Siehe auch

  • Natriumhyaluronat , das Natriumsalz der Hyaluronsäure, einem Glykosaminoglykan, das in verschiedenen menschlichen Bindegeweben vorkommt.
  • Mikrobielle Hyaluronsäureproduktion , der Prozess, bei dem Mikroorganismen in der Fermentation zur Synthese von Hyaluronsäure eingesetzt werden.
  • Alguronsäure ist ein Handelsname für ein von Mikroalgen produziertes Polysaccharidgemisch. Sie hemmt die Produktion von Hyaluronsäure abbauenden Enzymen.
  • Bloomage ist ein in China ansässiges Unternehmen für Biomaterialien, das sich hauptsächlich auf Hyaluronsäure und andere bioaktive Substanzen spezialisiert hat.

Referenzen

  1. ^ „Hyaluronsäure | Definition von Hyaluronsäure im Oxford Dictionary“ . Lexico Dictionaries | Englisch . Archiviert vom Original am 6. Oktober 2019.
  2. ^ „Hyaluronsäure“ . wordreference.com .
  3. ^ a b Fraser JR, Laurent TC, Laurent UB (1997). „Hyaluronan: seine Natur, Verteilung, Funktionen und sein Umsatz“ . J. Intern. Med . 242 (1): 27–33 . doi : 10.1046/j.1365-2796.1997.00170.x . PMID 9260563 . 
  4. Saari H, Konttinen YT, Friman C, Sorsa T (1993). „Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and cleaned human umbilical cord hyaluronate“. Inflammation . 17 ( 4): 403–15 . doi : 10.1007/bf00916581 . PMID 8406685 . 
  5. Kogan G, Šoltés L, Stern R, Gemeiner P (08.11.2006). „Hyaluronsäure: ein natürliches Biopolymer mit einem breiten Spektrum an biomedizinischen und industriellen Anwendungen“. Biotechnology Letters . 29 (1): 17–25 . Bibcode : 2006BiotL..29...17K . doi : 10.1007/s10529-006-9219-z . ISSN 0141-5492 . PMID 17091377 .  
  6. ^ Stern R (2004). „Hyaluronan-Katabolismus: ein neuer Stoffwechselweg“. Eur. J. Cell Biol . 83 (7): 317–25 . doi : 10.1078/0171-9335-00392 . PMID 15503855 . 
  7. ^ Stern, Robert (Hrsg.). (2009). Hyaluronan in cancer biology (1. Aufl.). San Diego, CA: Academic Press/Elsevier. ISBN 978-0-12-374178-3Die
  8. ^ a b c Itano, Naoki (2002). „Abnorme Akkumulation von Hyaluronsäurematrix verringert die Kontaktinhibition des Zellwachstums und fördert die Zellmigration“ . Proc Natl Acad Sci USA . 99 (6): 3609–14 . Bibcode : 2002PNAS...99.3609I . doi : 10.1073/pnas.052026799 . PMC 122571. PMID 11891291 .  
  9. ^ Sugahara K, Schwartz NB, Dorfman A (1979). „Biosynthese von Hyaluronsäure durch Streptococcus“ . J. Biol. Chem . 254 (14): 6252–6261 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)50356-2 . PMID 376529 . 
  10. ^ Rao S, Pham TH, Poudyal S, Cheng LW, Nazareth SC, Wang PC, et al. (27.04.2021). „Erster Bericht zur genetischen Charakterisierung, den Zelloberflächeneigenschaften und der Pathogenität von Lactococcus garvieae , einem neu auftretenden Krankheitserreger, der aus in Käfigen gezüchteten Cobia ( Rachycentron canadum ) isoliert wurde“ . Transboundary and Emerging Diseases . 69 (3). Hindawi Limited: 1197–1211 . doi : 10.1111/tbed.14083 . PMID 33759359 . 
  11. ^ Wessels MR, Moses AE, Goldberg JB, DiCesare TJ (1991). „Hyaluronsäurekapsel als Virulenzfaktor für mukoide Streptokokken der Gruppe A“ . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 88 (19): 8317–21 . Bibcode : 1991PNAS...88.8317W . doi : 10.1073/pnas.88.19.8317 . PMC 52499. PMID 1656437 .  
  12. ^ Schrager HM, Rheinwald JG, Wessels MR (1996). „Hyaluronsäurekapsel und die Rolle des Streptokokkeneintritts in Keratinozyten bei invasiver Hautinfektion“ . J. Clin. Invest . 98 (9): 1954–8 . doi : 10.1172/JCI118998 . PMC 507637. PMID 8903312 .  
  13. Xu Q, Torres JE, Hakim M, Babiak PM, Pal P, Battistoni CM, et al. (2021-10-01). „Kollagen- und Hyaluronsäure-basierte Hydrogele und ihre biomedizinischen Anwendungen“ . Materials Science and Engineering: R: Reports . 146 100641. doi : 10.1016/ j.mser.2021.100641 . PMC 8409465. PMID 34483486 .  
  14. ^ a b c d e f g h i j k l m Schanté CE, Zuber G, Herlin C, Vandamme TF (2011-06-01). „Chemische Modifikationen von Hyaluronsäure zur Synthese von Derivaten für ein breites Spektrum biomedizinischer Anwendungen“ . Carbohydrate Polymers . 85 (3): 469–489 . doi : 10.1016/j.carbpol.2011.03.019 . ISSN 0144-8617 . 
  15. ^ Toole BP (2000). „Hyaluronan ist nicht nur eine klebrige Masse!“ . J. Clin. Invest . 106 (3): 335– 6. doi : 10.1172/JCI10706 . PMC 314333 . PMID 10930435 .  
  16. ^ Peal BT, Gagliardi R, Su J, Fortier LA, Delco ML, Nixon AJ, et al. (August 2020). „Synovialflüssigkeits-Lubrizin und Hyaluronan sind in Pferde-Osteochondrale-Fragmentierungs-, Knorpelstoßverletzungs- und Vollwand-Knorpeldefektmodellen verändert“ . J Orthop Res . 38 (8): 1826–35 . doi : 10.1002/jor.24597 . PMC 7354223. PMID 31965593 .  
  17. Holmes MW, Bayliss MT, Muir H (1988). „Hyaluronsäure im menschlichen Gelenkknorpel. Altersbedingte Veränderungen des Gehalts und der Größe“ . Biochem . J. 250 ( 2): 435–441 . doi : 10.1042/bj2500435 . PMC 1148875. PMID 3355532 .  
  18. ^ Stecco C, Stern R, Porzionato A, Macchi V, Masiero S, Stecco A, et al. (2011). „Hyaluronan in der Faszie in der Ätiologie myofaszialer Schmerzen“. Surg Radiol Anat . 33 (10): 891– 6. doi : 10.1007/s00276-011-0876-9 . PMID 21964857 . 
  19. ^ Averbeck M, Gebhardt CA, Voigt S, Beilharz S, Anderegg U, Termeer CC, et al. (2007). „Differenzielle Regulation des Hyaluronan-Stoffwechsels in der Epidermis und Dermis der menschlichen Haut durch UVB-Bestrahlung“ . J. Invest. Dermatol . 127 (3): 687–97 . doi : 10.1038/sj.jid.5700614 . PMID 17082783 . 
  20. ^ Iaconisi GN, Ahmed A, Lauria G, Gallo N, Fiermonte G, Cowman MK, et al. (Dezember 2024). „Targeting mitochondria in Cancer therapy: Machine learning analysis of hyaluronic acid-based drug delivery systems“. International Journal of Biological Macromolecules . 283 (Pt 4) 137840. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2024.137840 . hdl : 11586/522865 . PMID 39566768 . 
  21. ^ „Synvisc-One (Hylan GF-20) – P940015/S012“ . Food and Drug Administration . Archiviert vom Original am 29.11.2014 . Abgerufen am 23.11.2014 .
  22. ^ a b Shaharudin A, Aziz Z (2. Oktober 2016). „Wirksamkeit von Hyaluronsäure und ihren Derivaten bei chronischen Wunden: eine systematische Übersicht“. Journal of Wound Care . 25 (10): 585–592 . doi : 10.12968/jowc.2016.25.10.585 . PMID 27681589 . 
  23. ^ a b Roehrs H, Stocco JG, Pott F, Blanc G, Meier MJ, Dias FA (2023-07-27). Cochrane Wounds Group (Hrsg.). „Verbände und topische Präparate mit Hyaluronsäure zur Behandlung chronischer Wunden“ . Cochrane Database of Systematic Reviews . 2023 (7) CD012215. doi : 10.1002/14651858.CD012215.pub2 . PMC 10373121. PMID 37497805 .  
  24. ^ „Vom Center for Devices and Radiological Health zugelassene Dermalfiller“ . US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA). 26. November 2018. Archiviert vom Original am 8. Februar 2019. Abgerufen am 11. März 2019 .
  25. ^ „Warum Hyaluronsäure ein ideales Material für die Wundheilung ist“ . www.stanfordchem.com . Abgerufen am 13.02.2026 .
  26. ^ a b c d e f g h Litwiniuk M, Krejner A, Speyrer MS, Gauto AR, Grzela T (2016). „Hyaluronsäure bei Entzündungen und Geweberegeneration“ . Wounds . 28 (3): 78–88 . PMID 26978861 . 
  27. ^ a b Tammi R, Ripellino JA, Margolis RU, Maibach HI, Tammi M (1989). „Hyaluronatakkumulation in der mit Retinsäure behandelten menschlichen Epidermis in der Hautorgankultur“ . J. Invest. Dermatol . 92 (3): 326–332 . doi : 10.1111/1523-1747.ep12277125 . PMID 2465358 . 
  28. ^ Tuhkanen AL, Tammi M, Pelttari A, Agren UM, Tammi R (1998). „Ultrastrukturelle Analyse von humanem epidermalem CD44 zeigt eine bevorzugte Verteilung auf Plasmamembrandomänen, die den hyaluronanreichen Matrixtaschen zugewandt sind“. J. Histochem. Cytochem . 46 (2): 241–8 . doi : 10.1177/002215549804600213 . PMID 9446831 . 
  29. ^ Gower, Timothy. „Hyaluronsäure-Injektionen bei Arthrose“ . US Arthritis Foundation. Archiviert vom Original am 14. Mai 2015. Abgerufen am 16. März 2019 .
  30. ^ Rutjes AW, Jüni P, da Costa BR, Trelle S, Nüesch E, Reichenbach S (2012). „Viskosupplementation bei Kniegelenksarthrose: eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse“. Ann. Intern. Med . 157 (3): 180–91 . doi : 10.7326/0003-4819-157-3-201208070-00473 . hdl : 11380/1286620 . PMID 22868835 . 
  31. ^ Phillips M, Vannabouathong C, Devji T, Patel R, Gomes Z, Patel A, et al. (September 2020). „Differenzierende Faktoren intraartikulärer Injektionspräparate haben einen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse bei Kniearthrose: eine Netzwerk-Metaanalyse“ . Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy . 28 (9): 3031–9 . doi : 10.1007/s00167-019-05763-1 . PMC 7471203. PMID 31897550 .  
  32. ^ Pucker AD, Ng SM, Nichols JJ (2016). „Rezeptfreie künstliche Tränenflüssigkeit zur Behandlung des trockenen Auges“ . Cochrane Database Syst Rev. 2016 ( 2) CD009729. doi : 10.1002/14651858.CD009729.pub2 . PMC 5045033. PMID 26905373 .  
  33. ^ „Hyaluronsäure – EU-Kosmetikinhaltsstoff“ . Cosmadex . Abgerufen am 28.05.2026 .Aufgeführt in der CosIng-Datenbank der Europäischen Kommission mit hautpflegenden und feuchtigkeitsspendenden Eigenschaften; siehe „CosIng-Eintrag: Hyaluronsäure“ . Europäische Kommission.
  34. ^ „Hyaluronsäure – Anwendungen, Nebenwirkungen und mehr“ . WebMD . Abgerufen am 1. Februar 2023 .
  35. Wu K , Xie L, Wang M, Jiang Y, Tang Y, Wang H (August 2018). „Vergleich der Mikrostrukturen und Eigenschaften verschiedener Mikrokanülen für die Hyaluronsäure-Injektion“. Plastic and Reconstructive Surgery . 142 ( 2 ): 150e– 159e. doi : 10.1097/PRS.0000000000004573 . PMID 29889738 . 
  36. ^ Lazzeri D, Agostini T, Figus M, Nardi M, Pantaloni M, Lazzeri S (2012). „Blindheit nach kosmetischen Injektionen im Gesicht“. Plastic and Reconstructive Surgery . 129 (4). Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health): 995–1012 . doi : 10.1097/prs.0b013e3182442363 . PMID 22456369 . 
  37. ^ Borzabadi-Farahani A, Mosahebi A, Zargaran D (2022). „Eine Übersichtsarbeit zum Einsatz von Hyaluronidase bei der Behandlung von Komplikationen ästhetischer Eingriffe“ . Aesthetic Plastic Surgery . 48 (6): 1193–1209 . doi : 10.1007/s00266-022-03207-9 . PMC 10999391. PMID 36536092 .  
  38. ^ Alam M, Dover JS (November 2007). „Management von Komplikationen und Folgeerscheinungen bei der Anwendung temporärer injizierbarer Füllstoffe“. Plastic and Reconstructive Surgery . 120 (Supplement): 98S– 105S. doi : 10.1097/01.prs.0000248859.14788.60 . PMID 18090348 . 
  39. ^ Niamtu J (Februar 2005). „Neue Lippen- und Faltenfüller“. Oral and Maxillofacial Surgery Clinics of North America . 17 (1): 17–28 . doi : 10.1016/j.coms.2004.10.001 . PMID 18088761 . 
  40. ^ Niamtu J (2007). „Verjüngung der Lippen und der perioralen Region“. In: Bell WH, Guerrero CA (Hrsg.). Distraktionsosteogenese des Gesichtsschädels . PMPH USA. S.  38–48 . ISBN 978-1-55009-344-5Die
  41. ^ Abduljabbar MH, Basendwh MA (Juli 2016). „Komplikationen von Hyaluronsäure-Fillern und deren Behandlung“ . Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery . 20 (2): 100–6 . doi : 10.1016/j.jdds.2016.01.001 .
  42. ^ Edwards PC, Fantasia JE (15. Januar 2008). „Übersicht über Langzeitnebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung chemisch modifizierter Hyaluronsäure-Dermalfiller tierischen und nicht-tierischen Ursprungs“ . Clinical Interventions in Aging . 2 (4): 509–519 . doi : 10.2147/cia.s382 . PMC 2686337. PMID 18225451 .  
  43. ^ Tang Q, Zhao F, Yu X, Wu L, Lu Z, Yan S (Juni 2018). „Die Rolle von radioprotektiven Abstandshaltern in der klinischen Praxis: ein Überblick“ . Quantitative Imaging in Medicine and Surgery . 8 (5): 514–524 . Bibcode : 2018QIMS....8..514T . doi : 10.21037/qims.2018.06.06 . PMC 6037953. PMID 30050786 .  
  44. ^ Trento C (24.07.2025). „Zwei verschiedene Wege zur Herstellung von Hyaluronsäure und ihre Anwendungen“ . www.samaterials.com . Abgerufen am 03.06.2026 .
  45. ^ Meyer K, Chaffee E (1. April 1941). „Die Mukopolysaccharide der Haut“ . Journal of Biological Chemistry . 138 (2). Elsevier BV: 491–499 . doi : 10.1016/s0021-9258(18)51374-0 . Abgerufen am 13. Oktober 2025 .
  46. ^ Pearce, RH, Watson, EM (1. Februar 1949). „Die Mukopolysaccharide der menschlichen Haut“ . Canadian Journal of Research . 27e (1). Canadian Science Publishing: 43–57 . doi : 10.1139/cjr49e-009 . PMID 18112466. Abgerufen am 3. Juni 2026 . 
  47. ^ Lee, J., Lee, Da Y., Mariano, E., Park, JW, Namkung, S., Choi, SY, Lee, WJ, Shin, YW, Bok, CH, Venter, C., Lee, Y., Hur, SJ (11. Februar 2026). „Nutzung tierischer Nebenprodukte als Quellen bioaktiver Verbindungen und Alternativen zu fötalem Kälberserum für kultiviertes Fleisch: ein umfassender Überblick“ . Food Science of Animal Resources . 46 (1) 32. Springer Science and Business Media LLC. doi : 10.1007/s44463-025-00035-8 . PMC 12995063. PMID 41848817 .  
  48. ^ Chong BF, Blank LM, McLaughlin R, Nielsen LK (Januar 2005). „Mikrobielle Hyaluronsäureproduktion“. Applied Microbiology and Biotechnology . 66 (4): 341–351 . doi : 10.1007/s00253-004-1774-4 . PMID 15599518 . 
  49. Schwarz K (Mai 1973). „Eine gebundene Form von Silicium in Glykosaminoglykanen und Polyuroniden“ . Proceedings of the National Academy of Sciences . 70 (5): 1608–1612 . Bibcode : 1973PNAS...70.1608S . doi : 10.1073 / pnas.70.5.1608 . PMC 433552. PMID 4268099 .  
  50. Schwarz K (1978). „Physiologische Bedeutung von Silizium bei Tier und Mensch“. In: Bendz G, Lindquist I (Hrsg.). Biochemie des Siliziums und verwandte Probleme: Tagungsband des 40. Nobel-Symposiums in Lidingö, Schweden, 23.–26. August 1977 (Taschenbuchausgabe). New York, NY: Springer Science+Business Media. S. 219. ISBN 978-1-4613-4020-1Die
  51. ^ a b Lierova A, Kasparova J, Filipova A, Cizkova J, Pekarova L, Korecka L, et al. (2022). „ Hyaluronsäure: Seit fast einem Jahrhundert bekannt, aber immer noch im Trend“ . Pharmaceutics . 14 (4): 838. Bibcode : 2022Phmcs..14..838L . doi : 10.3390/pharmaceutics14040838 . PMC 9029726. PMID 35456670 .  
  52. Chremos A, Horkay F (12.03.2020). „Verschwinden des Polyelektrolytpeaks in salzfreien Lösungen“ . Phys . Rev. E. 102 ( 1 ) 012611. Bibcode : 2020PhRvE.102a2611C . doi : 10.1103/ PhysRevE.102.012611 . PMC 8243406. PMID 32794995 .  
  53. ^ Schulz T, Schumacher U, Prehm P (2007). „Hyaluronan-Export durch den ABC-Transporter MRP5 und seine Modulation durch intrazelluläres cGMP“ . J. Biol. Chem . 282 (29): 20999–21004 . doi : 10.1074/jbc.M700915200 . PMID 17540771 . 
  54. ^ a b c Stecco C, Fede C, Macchi V, Porzionato A, Petrelli L, Biz C, et al. (14.04.2018). „Die Fasziozyten: Eine neue Zelle, die sich der Regulierung des Fasziengleitens widmet“. Klinische Anatomie . 31 (5): 667–676 . doi : 10.1002/ca.23072 . PMID 29575206 . 
  55. ^ Stecco C, Stern R, Porzionato A, Macchi V, Masiero S, Stecco A, et al. (02.10.2011). „Hyaluronan in der Faszie in der Ätiologie myofaszialer Schmerzen“. Chirurgische und radiologische Anatomie . 33 (10): 891– 6. doi : 10.1007/s00276-011-0876-9 . PMID 21964857 . 
  56. ^ Kakizaki I, Kojima K, Takagaki K, Endo M, Kannagi R, Ito M, et al. (2004). „Ein neuartiger Mechanismus zur Hemmung der Hyaluronan-Biosynthese durch 4-Methylumbelliferon“ . J. Biol. Chem . 279 (32): 33281– 9. doi : 10.1074/jbc.M405918200 . PMID 15190064 . 
  57. ^ Yoshihara S, Kon A, Kudo D, Nakazawa H, Kakizaki I, Sasaki M, et al. (2005). „Ein Hyaluronan-Synthase-Suppressor, 4-Methylumbelliferon, hemmt die Lebermetastasierung von Melanomzellen . “ FEBS Lett . 579 (12): 2722– 6. Bibcode : 2005FEBSL.579.2722Y . doi : 10.1016/j.febslet.2005.03.079 . PMID 15862315 . 
  58. ^ Smith MM, Ghosh P (1987). „Die Synthese von Hyaluronsäure durch humane Synovialfibroblasten wird durch die Art des Hyaluronats in der extrazellulären Umgebung beeinflusst“. Rheumatol Int . 7 (3): 113–122 . doi : 10.1007/bf00270463 . PMID 3671989 . 
  59. ^ „Novozymes Biopharma | Hergestellt ohne Verwendung tierischer Materialien oder Lösungsmittel“ . Archiviert vom Original am 15.09.2010 . Abgerufen am 19.10.2010 .
  60. ^ a b c d Sze JH, Brownlie JC, Love CA (Juni 2016). „Biotechnologische Herstellung von Hyaluronsäure: ein Mini-Review“ . 3 Biotech . 6 (1): 67. doi : 10.1007/s13205-016-0379-9 . PMC 4754297. PMID 28330137 .  
  61. Moreno -Camacho CA, Montoya - Torres JR, Jaegler A, Gondran N (10.09.2019). „Nachhaltigkeitsmetriken für reale Anwendungsfälle des Problems der Gestaltung von Lieferkettennetzwerken: Eine systematische Literaturübersicht“ . Journal of Cleaner Production . 231 : 600–618 . Bibcode : 2019JCPro.231..600M . doi : 10.1016/j.jclepro.2019.05.278 .
  62. ^ Matou-Nasri S, Gaffney J, Kumar S, Slevin M (2009). „Oligosaccharide der Hyaluronsäure induzieren Angiogenese über unterschiedliche CD44- und RHAMM-vermittelte Signalwege unter Beteiligung von Cdc2 und γ-Adducin“ . Int. J. Oncol . 35 (4): 761–773 . doi : 10.3892/ijo_00000389 . PMID 19724912 . 
  63. ^ Yung S, Chan TM (2011). „ Pathophysiologie der Peritonealmembran während der Peritonealdialyse: Die Rolle von Hyaluronan“ . J. Biomed. Biotechnol . 2011 ; 180594: 1–11 . doi : 10.1155/2011/180594 . PMC 3238805. PMID 22203782 .  
  64. ^ Tesar BM, Jiang D, Liang J, Palmer SM, Noble PW, Goldstein DR (2006). „Die Rolle von Hyaluronan-Abbauprodukten als angeborene Alloimmunagonisten“. Am. J. Transplant . 6 (11): 2622–35 . doi : 10.1111/j.1600-6143.2006.01537.x . PMID 17049055 . 
  65. ^ Stern R, Kogan G, Jedrzejas MJ, Šoltés L (1. November 2007). „Die vielen Wege zur Spaltung von Hyaluronan“. Biotechnology Advances . 25 (6): 537–557 . doi : 10.1016/j.biotechadv.2007.07.001 . PMID 17716848 . 
  66. ^ Meyer K, Palmer JW (Dezember 1934). „Das Polysaccharid des Glaskörpers“ . Journal of Biological Chemistry . 107 (3): 629–634 . doi : 10.1016/s0021-9258(18)75338-6 .
  67. ^ Brekke JH, Rutkowski GE, Thacker K (2011). „Hyaluron“ . In Hollinger JO (Hrsg.). Eine Einführung in Biomaterialien (2. Aufl.). CRC-Presse. S.  331–357 . doi : 10.1201/b11561-23 . ISBN 978-1-4398-1256-3Die
  68. ^ Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J (5. September 2008). „Hyaluronsäure (Hyaluronan): eine Rezension“ . Veterinärmedizinische Medizin . 53 (8): 397–411 . doi : 10.17221/1930-VETMED .
  69. ^ „Ophthalmologische viskochirurgische Geräte: Geschichte“ . Archiviert vom Original am 03.12.2021 . Abgerufen am 03.12.2021 .
  70. ^ Bettenhausen C (21. Januar 2025). „Hyaluronsäure steht erst am Anfang“ . Chemical & Engineering News .
  71. ^ Brown TJ, Laurent UB, Fraser JR (1991). „Hyaluronanumsatz in Synovialgelenken: Elimination von markiertem Hyaluronan aus dem Kniegelenk des Kaninchens“ . Exp. Physiol . 76 (1): 125–134 . doi : 10.1113/expphysiol.1991.sp003474 . PMID 2015069 . 
  72. ^ Frampton JE (2010). „Hylan GF 20 Einzeldosis-Injektionsformulierung“. Drugs Aging . 27 (1): 77–85 . doi : 10.2165/11203900-000000000-00000 . PMID 20030435 . 
  73. ^ Avantaggiato A, Girardi A, Palmieri A, Pascali M, Carinci F (August 2015). „Bio-Revitalisierung: Auswirkungen von NASHA auf Gene, die am Gewebeumbau beteiligt sind“. Aesthetic Plastic Surgery . 39 (4): 459–64 . doi : 10.1007/s00266-015-0514-8 . PMID 26085225 . 
  74. ^ Luo Z, Wang Y, Xu Y, Wang J, Yu Y (Oktober 2023). „Modifizierungs- und Vernetzungsstrategien für Hyaluronsäure-basierte Hydrogel-Biomaterialien“ . Smart Med . 2 (4) e20230029. doi : 10.1002/SMMD.20230029 . PMC 11235888. PMID 39188300 .  
  75. ^ Miller D, O'Connor P, Williams J (Dezember 1977). „Verwendung von Natriumhyaluronat bei der Implantation von Intraokularlinsen bei Kaninchen“. Ophthalmic Surgery, Lasers and Imaging Retina . 8 (6): 58–61 . doi : 10.3928/1542-8877-19771201-12 . PMID 600491. ProQuest 1022411497 .  
  76. ^ Miller D, Stegmann R (1983). Healon (Natriumhyaluronat): Ein Leitfaden zur Anwendung in der Augenchirurgie . Wiley. ISBN 978-0-471-09561-3Die
  77. ^ "Dechra Veterinary Products" . www.dechra.co.uk .
  78. ^ „Hy-50 (Kanada) zur Anwendung bei Tieren“ . Drugs.com . Archiviert vom Original am 7. Juni 2011.
  79. ^ „Dechra Veterinary Products“ . www.dechra.co.uk . Archiviert vom Original am 1. Juni 2008.
  80. ^ Albtoush N, Petrey AC (Juni 2022). „Die Rolle der Hyaluronansynthese und des Hyaluronsäureabbaus bei der schweren Atemwegserkrankung COVID-19“ . American Journal of Physiology. Cell Physiology . 322 (6): C1037–46. doi : 10.1152 / ajpcell.00071.2022 . PMC 9126216. PMID 35442830 .  
  81. ^ Segura T, Anderson BC, Chung PH, Webber RE, Shull KR, Shea LD (2005). „Vernetzte Hyaluronsäure-Hydrogele: Eine Strategie zur Funktionalisierung und Strukturierung“. Biomaterials . 26 (4): 359–371 . doi : 10.1016/j.biomaterials.2004.02.067 . PMID 15275810 . 
  82. ^ Zheng Shu X, Liu Y, Palumbo FS, Luo Y, Prestwich GD (2004). „In situ vernetzbare Hyaluronsäure-Hydrogele für das Tissue Engineering“. Biomaterials . 25 ( 7–8 ): 1339–48 . doi : 10.1016/j.biomaterials.2003.08.014 . PMID 14643608 . 
  83. ^ Griesser J, Hetényi G, Bernkop-Schnürch A (2018). „Thiolierte Hyaluronsäure als vielseitiges mukoadhäsives Polymer: Von der Chemie bis zur Produktentwicklung – Welche Möglichkeiten bietet sie?“ Polymers . 10 ( 3 ): 243. doi : 10.3390/polym10030243 . PMC 6414859. PMID 30966278 .  
  84. ^ Smith MM, Russell AK, Schiavinato A, Little CB (2013). „Ein Hexadecylamid-Derivat von Hyaluronan (HYMOVIS®) zeigt im Vergleich zu unmodifiziertem Hyaluronan überlegene positive Effekte auf humane osteoarthritische Chondrozyten und Synoviozyten.“ J Inflamm (Lond) . 10 : 26. doi : 10.1186/1476-9255-10-26 . PMC 3727958. PMID 23889808 .  
  85. ^ Darr A, Calabro A (2008). „Synthese und Charakterisierung von Tyramin-basierten Hyaluronan-Hydrogelen“. Journal of Materials Science: Materials in Medicine . 20 (1): 33–44 . doi : 10.1007/s10856-008-3540-0 . PMID 18668211 . 
  86. ^ Wnek GE, Bowlin GL, Hrsg. (2008). Enzyklopädie der Biomaterialien und der Biomedizintechnik . Informa Healthcare.
  87. ^ „Verfahren zur Vernetzung von Hyaluronsäure mittels resonanter akustischer Mischung“ . Google Patents . 29.03.2023 . Abgerufen am 13.11.2024 .
  88. ^ Genasetti A, Vigetti D, Viola M, Karousou E, Moretto P, Rizzi M, et al. (2008). „Verhalten von Hyaluronsäure und menschlichen Endothelzellen“. Verbinden. Geweberes . 49 (3): 120– 3. doi : 10.1080/03008200802148462 . PMID 18661325 . 
  89. ^ Tan T, Yang H (2023). „Die Hemmung des Hyaluronsäure-Abbauwegs unterdrückt das Fortschreiten von Gliomen durch Induktion von Apoptose und Zellzyklusarrest“ . Cancer Cell International . 23 (1) 163. doi : 10.1186/s12935-023-02998-4 . PMC 10422813. PMID 37568202 .  
  90. ^ Higgins M (26. November 2023). „Wie hängt Hyaluronsäure mit der Tumorentwicklung zusammen?“ . Stanford Chemicals . Abgerufen am 15. September 2024 .
  91. ^ Wu R, Huang L (2016). „Hyaluronsäure bei Tumoren des Verdauungstrakts“ . Journal of Cancer Research and Clinical Oncology . 143 (1): 1–16 . doi : 10.1007/s00432-016-2213-5 . PMC 11819425. PMID 27535565 .  
  92. Xu Q , Torres JE, Hakim M, Babiak PM, Pal P, Battistoni CM, et al. (2021-10-01). „ Kollagen- und Hyaluronsäure-basierte Hydrogele und ihre biomedizinischen Anwendungen“ . Materials Science and Engineering: R: Reports . 146 100641. doi : 10.1016/ j.mser.2021.100641 . PMC 8409465. PMID 34483486 .  
  93. ^ Kwon MY, Wang C, Galarraga JH, Puré E, Han L, Burdick JA (2019-11-01). „Einfluss der Hyaluronsäure-Modifizierung auf die CD44-Bindung im Hinblick auf die Entwicklung von Hydrogel-Biomaterialien“ . Biomaterials . 222 119451. doi : 10.1016 /j.biomaterials.2019.119451 . PMC 6746338. PMID 31480001 .  
  94. ^ a b Pérez LA, Hernández R, Alonso JM, Pérez-González R, Sáez-Martínez V (30.08.2021). „ Hyaluronsäure-Hydrogele, vernetzt unter physiologischen Bedingungen: Synthese und biomedizinische Anwendungen“ . Biomedicines . 9 (9): 1113. doi : 10.3390/biomedicines9091113 . PMC 8466770. PMID 34572298 .  
  95. ^ a b Santhanam S, Liang J, Baid R, Ravi N (Juli 2015). „Untersuchung der Thiol-Modifizierung von Hyaluronan mittels Carbodiimid-Chemie unter Anwendung der Response-Surface-Methodik: Untersuchung der Thiolierung von HA mittels RSM“ . Journal of Biomedical Materials Research Part A. 103 ( 7): 2300–8 . doi : 10.1002/jbm.a.35366 . PMC 5527969. PMID 25369214 .  
  96. ^ a b Luo Z, Wang Y, Xu Y, Wang J, Yu Y (November 2023). „Modifizierungs- und Vernetzungsstrategien für Hyaluronsäure-basierte Hydrogel-Biomaterialien“ . Smart Medicine . 2 (4) e20230029. doi : 10.1002/SMMD.20230029 . PMC 11235888. PMID 39188300 .  
  97. ^ Guzzo T, Barile F, Marras C, Bellini D, Mandaliti W, Nepravishta R, et al. (24.10.2020). „Stabilitätsbewertung und Abbauuntersuchungen von DAC® Hyaluronsäure-Polylactid-basiertem Hydrogel mittels DOSY-NMR-Spektroskopie“ . Biomolecules . 10 ( 11): 1478. doi : 10.3390/biom10111478 . PMC 7690892. PMID 33114342 .  
  98. ^ Laurent TC, Hellsing K, Gelotte B, Burton J, Stevens R (1964). „Vernetzte Gele der Hyaluronsäure“. Acta Chemica Scandinavica . 18 : 274–5 . doi : 10.3891/acta.chem.scand.18-0274 . ISSN 0904-213X . 
  99. ^ Balazs E, Bland P, Denlinger J, Goldman A, Larsen N, Leshchiner E, et al. (Februar 1991). „Matrix engineering“. Blood Coagulation & Fibrinolysis . 2 (1): 173–8 . doi : 10.1097/00001721-199102000-00026 . ISSN 0957-5235 . PMID 1772987 .  
  100. ^ Shu XZ, Liu Y, Luo Y, Roberts MC, Prestwich GD (27.09.2002). „Disulfidvernetzte Hyaluronan-Hydrogele“. Biomacromolecules . 3 (6): 1304–1311 . doi : 10.1021/bm025603c . ISSN 1525-7797 . PMID 12425669 .  
  101. ^ WO Ceased 2000001733A1 , Bellini, D. & Topai, A., „Amide der Hyaluronsäure und deren Derivate sowie ein Verfahren zu deren Herstellung“, veröffentlicht 2000-01-13