Isavuconazol
Klinische Daten
Andere NamenBAL8557
Schwangerschaftskategorie​
Wege der Verabreichungoral , intravenös
ATC-Code
Kennungen
  • 4-{2-[( 1R ,2R ) -(2,5-Difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H- 1,2,4 -triazol-1-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl}benzonitril
CAS-Nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Dashboard ( EPA )
Chemische und physikalische Daten
FormelC 22 H 17 F 2 N 5 O S
Molmasse437,47  g·mol −1
3D-Modell ( JSmol )
Schmelzpunkt122 [ 11 ]  °C (252 °F)
Löslichkeit in Wasser14,2 ± 0,5 × 10 −6 mol/L (pH 7,4) [ 11 ]
  • C[C@@H](c1nc(-c2ccc(C#N)cc2)cs1)[C@](O)(Cn1cncn1)c1cc(F)ccc1F
  • InChI=1S/C22H17F2N5OS/c1-14(21-28-20(10-31-21)16-4-2-15(9-25)3-5-16)22(30,11-29-13-26-12-27-29)18-8-17(23)6-7-19(18)24/h2-8,10,12-14,30H,11H2,1H3/t14-,22+/m0/s1 ☒N
  • Schlüssel:DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N ☒N
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Isavuconazonium , unter dem Markennamen Cresemba vertrieben , ist ein systemisches Antimykotikum aus der Gruppe der Triazole , das zur Behandlung von invasiver Aspergillose und Mukormykose eingesetzt wird . [ 9 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 12 ] Es wird als Sulfat angewendet. [ 9 ] Die Einnahme erfolgt oral oder intravenös . [ 9 ]

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen abnormale Leberenzymwerte, Übelkeit, Erbrechen, Atembeschwerden, Bauchschmerzen, Durchfall, Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, niedriger Kaliumspiegel im Blut und Hautausschlag. [ 10 ]

Isavuconazonium ist ein Prodrug von Isavuconazol. [ 13 ]

Medizinische Anwendungen

Isavuconazonium wird zur Behandlung von invasiver Aspergillose und invasiver Mukormykose bei Erwachsenen ab 18 Jahren eingesetzt. Es ist als Kapsel zur oralen Einnahme und als Pulver zur Infusion erhältlich. [ 9 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 12 ] [ 14 ]

Kontraindikationen

Isavuconazonium ist kontraindiziert bei Patienten, die starke CYP3A4- Inhibitoren, starke CYP3A4- Induktoren oder moderate CYP3A4- oder CYP3A5 -Induktoren einnehmen. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Es ist kontraindiziert bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syndrom. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (die bei 1 bis 10 % der Anwender auftreten) sind niedriger Kaliumspiegel , Appetitlosigkeit, Delirium, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Venenentzündung , Atembeschwerden, akutes Atemversagen, Erbrechen, Durchfall, Übelkeit, Magenschmerzen, erhöhte Leberwerte , Hautausschlag, Juckreiz, Nierenversagen, Brustschmerzen und Müdigkeit. Es gibt auch einige seltenere Nebenwirkungen. [ 7 ] [ 8 ]

In präklinischen Studien verursachte Isavuconazonium Geburtsfehler bei Tieren; es wurde nicht an Schwangeren getestet. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Wechselwirkungen

Isavuconazonium wird im Körper zu Isavuconazol umgewandelt, welches ein Substrat für CYP3A4 oder CYP3A5 ist . Viele andere Medikamente hemmen oder induzieren diese beiden Enzyme, weshalb Isavuconazonium nicht gleichzeitig mit ihnen eingenommen werden darf. Induktoren führen zu zu niedrigen Isavuconazol-Spiegeln, wodurch das Medikament wirkungslos bleibt. Inhibitoren können hingegen zu hohen Isavuconazol-Spiegeln führen, was wiederum Nebenwirkungen und Toxizität verstärkt. Ebenso kann Isavuconazonium die korrekte Dosierung anderer Arzneimittel, die Substrate dieser Enzyme sind, beeinträchtigen. [ 7 ] [ 8 ]

Darüber hinaus induziert Isavuconazol CYP2B6 und kann die Menge der von diesem Enzym metabolisierten Arzneimittel verringern. Isavuconazol hemmt P-Glykoprotein (P-gp), BCRP , SLC22A2 und Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen , die Arzneimittel aus dem Blutkreislauf entfernen; Isavuconazol erhöht dadurch die Menge der von diesen Proteinen beeinflussten Arzneimittel und kann deren Toxizität steigern. [ 7 ] [ 8 ]

Pharmakologie

Nach oraler oder intravenöser Verabreichung wird Isavuconazonium rasch durch Esterasen im Blut oder im Magen-Darm-Trakt in die aktive Form, Isavuconazol, hydrolysiert . [ 7 ] [ 8 ] [ 15 ]

Isavuconazol wirkt durch die Hemmung der Lanosterol-14α-Demethylase , des Enzyms , das Lanosterol durch eine Demethylierungsreaktion in Ergosterol umwandelt . Der daraus resultierende Ergosterolmangel und die Lanosterolanreicherung schädigen die Pilzzellmembran . Die Lanosterol-14α-Demethylase von Säugetieren ist gegenüber der Hemmung durch Azole resistenter , wodurch die Wirkung des Medikaments hauptsächlich auf Pilze beschränkt ist. [ 7 ] [ 8 ] [ 15 ]

Chemie

Isavuconazonium besteht aus einer N- (3-Acetoxypropyl)-N - methylamino-carboxymethylgruppe, die über eine Estergruppe an den Triazolstickstoff im Isavuconazol gebunden ist. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Im wässrigen Milieu des Körpers wird das Isavuconazolmolekül in Monohydrat umgewandelt. [ 11 ]

Geschichte

Isavuconazol und Isavuconazonium wurden in Japan von Forschern des Roche -Forschungszentrums in Kamakura entdeckt . [ 16 ] [ 19 ] Basilea Pharmaceutica , ein Spin-off von Roche zur Entwicklung antimikrobieller Wirkstoffe, entwickelte Isavuconazonium bis zum Abschluss klinischer Phase-II-Studien. Im Februar 2010 ging Basilea eine Partnerschaft mit Astellas Pharma ein , um die Phase-III-Studien abzuschließen, die Zulassung zu erhalten und das Medikament zu vermarkten. In den Jahren 2013 und 2014 erhielten die Partner in den USA den Orphan-Drug- Status für Isavuconazonium zur Behandlung von invasiver Aspergillose, Mukormykose und invasiver Candidiasis. [ 15 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Im Jahr 2014 änderten Basilea und Astellas die Vereinbarung, um Astellas die alleinige Vermarktungsbefugnis in Nordamerika und Basilea die Rechte für die Vermarktung im Rest der Welt zu übertragen. [ 23 ]

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erteilte die Zulassung im März 2015, [ 15 ] [ 24 ] und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) genehmigte es im Oktober 2015. [ 10 ] [ 7 ] [ 8 ]

Im Jahr 2017 erwarb Basilea die Lizenzrechte an Pfizer für die Vermarktung von Isavuconazol in Europa und anderen Regionen. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Referenzen

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  3. ^ „Cresemba Isavuconazol (als Isavuconazoniumsulfat) 100 mg Kapsel Blisterpackung“ . Therapeutic Goods Administration (TGA) . ARTG-ID 305452. Archiviert vom Original am 5. September 2021. Abgerufen am 5. September 2021 .
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