KLF4

Der Krüppel-ähnliche Faktor 4 ( KLF4 ; auch als gutartiger Krüppel-ähnlicher Faktor oder GKLF bekannt ) gehört zur KLF-Familie der Zinkfinger-Transkriptionsfaktoren und ist Teil der relativ großen Familie der SP1 -ähnlichen Transkriptionsfaktoren. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} KLF4 ist an der Regulation von Proliferation , Differenzierung , Apoptose und der Reprogrammierung somatischer Zellen beteiligt . Es gibt Hinweise darauf, dass KLF4 in bestimmten Krebsarten , darunter Darmkrebs , als Tumorsuppressor wirkt . ^{[ 8 ]} Am Carboxylterminus besitzt er drei Cys₂His₂ _- Zinkfinger , _die eng mit denen des anderen KLF, KLF2 , verwandt sind . ^{[ 6 ]} Zwei Kernlokalisierungssequenzen weisen KLF4 in den Zellkern ein. ^{[ 9 ]} In embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) hat sich KLF4 als guter Indikator für Stammzell-ähnliche Eigenschaften erwiesen. Es wird angenommen, dass dies auch für mesenchymale Stammzellen gilt .

Beim Menschen besteht das Protein aus 513 Aminosäuren, hat ein vorhergesagtes Molekulargewicht von etwa 55 kDa und wird vom Gen KLF4 kodiert . ^{[ 10 ]} Das Gen KLF4 ist bei Schimpansen, Rhesusaffen , Hunden, Rindern, Mäusen, Ratten, Hühnern, Zebrafischen und Fröschen konserviert . ^{[ 11 ]} KLF4 wurde erstmals 1996 identifiziert. ^{[ 12 ]}

KLF4 kann die Transkription aktivieren, indem es über seinen N-Terminus mit spezifischen transkriptionellen Koaktivatoren wie der p300-CBP-Koaktivatorfamilie interagiert . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} Die transkriptionelle Repression durch KLF4 erfolgt durch Konkurrenz mit einem Aktivator um die Bindung an eine Ziel-DNA-Sequenz (9–12). ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Es wurde gezeigt, dass KLF4 mit dem CREB-bindenden Protein interagiert . ^{[ 14 ]} Darüber hinaus spielt KLF4 eine Rolle bei weitreichenden Chromatin-Interaktionen im gesamten Genom. KLF4 ist an der Chromatinmethylierung beteiligt und trägt somit zu übergeordneten architektonischen Veränderungen im Genom bei. Konkret bindet KLF4 an methylierte Genmotive, was zu einem Wechsel von repressiven zu aktiven Chromatinmarkern und einer verstärkten Transkription der KLF4-Zielgene führt. ^{[ 20 ]} Es wurde auch dokumentiert, dass KLF4 mit der Protein-Arginin-Methyltransferase 1 ( Prmt1 ) interagiert, die an posttranslationalen Modifikationen im Zusammenhang mit Zellschicksalsentscheidungen durch Methylierung von Histonen beteiligt ist. Es wurde gezeigt, dass KLF4 durch Prmt1 methyliert wird und dass die Methylierung von KLF4 durch Prmt1 die Entstehung primitiver Endoderm-Vorläuferzellen verhindert, was die Rolle der KLF4-Interaktionen bei der Zellentwicklung verdeutlicht. ^{[ 21 ]}

KLF4 besitzt vielfältige Funktionen und hat aufgrund einiger scheinbar widersprüchlicher Funktionen, insbesondere aber seit der Entdeckung seiner zentralen Rolle als einer von vier Schlüsselfaktoren für die Induktion pluripotenter Stammzellen , an Bedeutung gewonnen . ^{[ 22 ] [ 23 ]} KLF4 wird in nicht-teilenden Zellen stark exprimiert, und seine Überexpression führt zum Zellzyklusarrest. ^{[ 12 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} KLF4 ist besonders wichtig für die Verhinderung der Zellteilung bei DNA-Schäden. ^{[ 24 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]} Darüber hinaus reguliert KLF4 die Zentrosomen- und Chromosomenzahl (genetische Stabilität) ^{[ 8 ] [ 29 ] [ 30 ]} und fördert das Zellüberleben. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} Einige Studien haben jedoch gezeigt, dass KLF4 unter bestimmten Bedingungen seine Rolle von zellüberlebensfördernd zu zelltodfördernd ändern kann. ^{[ 35 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

KLF4 wird in nicht-teilenden und terminal differenzierten Zellen des Darmepithels exprimiert und spielt dort eine wichtige Rolle bei der Regulation der Homöostase des Darmepithels (terminale Zelldifferenzierung und korrekte Lokalisation der verschiedenen Darmepithelzelltypen). ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]} Im Darmepithel ist KLF4 ein wichtiger Regulator von Genen des Wnt-Signalwegs, die die Differenzierung steuern. ^{[ 43 ]}

KLF4 wird in einer Vielzahl von Geweben und Organen exprimiert, wie beispielsweise: der Hornhaut, wo es für die Funktion der Epithelbarriere erforderlich ist ^{[ 44 ] [ 45 ]} und ein Regulator von Genen ist, die für die Homöostase der Hornhaut notwendig sind; ^{[ 46 ]} der Haut , wo es für die Entwicklung der Hautpermeabilitätsbarrierefunktion benötigt wird; ^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]} dem Knochen- und Zahngewebe, wo es die normale Skelettentwicklung reguliert; ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]} Epithelzellen des männlichen und weiblichen Fortpflanzungstrakts der Maus ^{[ 54 ]} , wo es bei den Männchen für eine ordnungsgemäße Spermatogenese wichtig ist; ^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]} vaskulären Endothelzellen ^{[ 58 ]} , wo es entscheidend für die Verhinderung von Gefäßleckagen als Reaktion auf entzündliche Reize ist; ^{[ 59 ]} Weiße Blutkörperchen, wo es Entzündungsreaktionen, Zelldifferenzierung ^{[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]} und Proliferation vermittelt; ^{[ 63 ] [ 64 ]} die Nieren, wo es an der Differenzierung embryonaler Stammzellen und induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS-Zellen) zu Nierenzellen in vitro beteiligt ist ^{[ 65 ]} und seine Dysregulation mit einigen Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht wurde. ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}

Mehrere Beweisketten haben gezeigt, dass die Rolle von KLF4 bei Krankheiten kontextabhängig ist, wobei es unter bestimmten Bedingungen eine Rolle spielen und unter anderen Bedingungen eine völlig gegenteilige Rolle einnehmen kann.

KLF4 ist ein tumorhemmender Faktor, dessen Expression häufig bei verschiedenen menschlichen Krebsarten verloren geht, wie z. B. bei Darmkrebs ^{[ 69 ]} , Magenkrebs ^{[ 70 ]} , Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre ^{[ 32 ]} , Darmkrebs ^{[ 71 ]} , Prostatakrebs ^{[ 72 ]} , Blasenkrebs ^{[ 73 ]} und Lungenkrebs ^{[ 74 ]} .

Bei einigen Krebsarten kann KLF4 jedoch als Tumorpromotor wirken, wobei eine erhöhte KLF4-Expression beobachtet wurde, beispielsweise beim oralen Plattenepithelkarzinom ^{[ 75 ]} und beim primären duktalen Mammakarzinom ^{[ 76 ]} . Auch in der Haut führte eine Überexpression von KLF4 zu Hyperplasie und Dysplasie ^{[ 77 ]} , was die Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms begünstigte ^{[ 78 ]} . Ähnliche Beobachtungen wurden im Ösophagusepithel gemacht, wo eine Überexpression von KLF4 zu verstärkter Entzündung und schließlich zur Entwicklung eines Ösophaguskarzinoms bei Mäusen führte ^{[ 79 ] .}

Die Rolle von KLF4 bei der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) ist umstritten. Es wurde gezeigt, dass KLF4 in einigen Systemen die EMT stimuliert, indem es die Stammzelleigenschaften von Krebszellen fördert bzw. aufrechterhält, wie beispielsweise bei ^{Pankreaskrebs [ 80–82], Kopf-Hals-Tumoren [83], Endometriumkarzinom [84} ] , ^{Nasopharynxkarzinom [ 85 ] ,} Prostatakrebs ^{[ 86 ]} und nicht ^{- kleinzelligem Lungenkrebs} [ ^{87 ] .} Unter Bedingungen ^{einer TGFβ -} induzierten ^{EMT hemmt KLF4 die EMT in denselben Systemen , in denen es sie zuvor gefördert hat, wie beispielsweise bei} Prostatakrebs ^{[ 88 ]} und Pankreaskrebs. ^{[ 89 ] Darüber hinaus wurde gezeigt, dass KLF4 die EMT in epidermalen Krebszellen, [ 90 ]} Brustkrebszellen, ^{[ 35 ]} Lungenkrebszellen, ^{[ 91 ]} Cisplatin-resistenten Nasopharynxkarzinomzellen ^{[ 92 ]} und in hepatozellulären Karzinomzellen unterdrückt .

^{KLF4 spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen Gefäßerkrankungen .} Es reguliert nachweislich die Gefäßentzündung durch Kontrolle der Makrophagenpolarisation ^{[93] und die Plaquebildung bei Arteriosklerose [94–96]. Es erhöht die Expression von Apolipoprotein E, einem anti-atherosklerotischen Faktor [95] . Zudem ist} es an ^{der Regulation der} Angiogenese beteiligt . Es ^{kann die Angiogenese} durch Regulation ^der NOTCH1-Aktivität hemmen ^[ 97 ], ^{während seine Überexpression im} zentralen Nervensystem zu Gefäßdysplasie führt ^{[ 98 ] .}

KLF4 kann Entzündungen fördern, indem es den NF-κB-abhängigen Entzündungsweg vermittelt, beispielsweise in Makrophagen ^{[ 18 ]} , im Ösophagusepithel ^{[ 79 ]} und bei chemisch induzierter akuter Kolitis in Mäusen ^{[ 99 ]} . Darüber hinaus hemmt KLF-4 die TNF-α-induzierte VCAM1-Expression, indem es die Bindungsstelle von NF-κB am VCAM1-Promotor blockiert ^{[ 100 ] .}

Allerdings kann KLF4 auch die Aktivierung von Entzündungssignalen, beispielsweise in Endothelzellen als Reaktion auf proinflammatorische Reize, unterdrücken. ^{[ 58 ]}

KLF4 ist essenziell für die zelluläre Antwort auf DNA-Schäden. Es ist erforderlich, um den Eintritt des Zellzyklus in die Mitose nach γ-Bestrahlungs-induzierten DNA-Schäden zu verhindern ^{[ 26 , 27 ]} , DNA-Reparaturmechanismen zu fördern [20] und die bestrahlte Zelle vor programmiertem Zelltod (Apoptose) zu schützen [23, 25, 26] [31, 33, 34]. ^{In einer Studie wurde die Bedeutung von KLF4 in vivo} für die Reaktion auf γ-Bestrahlungs-induzierte DNA-Schäden aufgezeigt: Die Deletion von KLF4 spezifisch im Darmepithel von Mäusen führte zur Unfähigkeit des Darmepithels, sich zu regenerieren, und resultierte in einer erhöhten Mortalität dieser Mäuse ^{[ 34 ] .}

Forschungen legen nahe, dass vier Hauptfaktoren differenzierte Zellen durch die Einführung der Yamanaka-Faktoren Oct4, Sox2, c-Myc und KLF4 in einen embryonalen Stammzell-ähnlichen Zustand zurückversetzen können. ^{[ 101 ]} Obwohl KLF4 weniger häufig untersucht wurde als Oct4 und Sox2, ist es aufgrund seiner komplexen Fähigkeiten hinsichtlich Zellschicksal und Zellpotenz in Bezug auf Stammzellen von Interesse . Insbesondere konnte gezeigt werden, wie KLF4 allein die Potenz einer Zelle beeinflussen kann; beispielsweise kommt es unter serumhaltigen und serumfreien Differenzierungsbedingungen von Embryoidkörpern zu einer schnellen Herunterregulierung des KLF4-Gens. ^{[ 102 ]} Darüber hinaus zeigten embryonale Stammzellen mit KLF4-Überexpression eine reduzierte Differenzierung sowie eine höhere Fähigkeit zur Selbsterneuerung. ^{[ 103 ]}

Seit 2006 hat die Forschung zu klinisch relevanten Stammzellen und deren Induktion dramatisch zugenommen (über 10.000 Forschungsartikel im Vergleich zu etwa 60 zwischen 1900 und 2005). In-vivo-Funktionsstudien zur Rolle von KLF4 in Stammzellen sind selten. Kürzlich untersuchte eine Arbeitsgruppe die Rolle von KLF4 in einer bestimmten Population intestinaler Stammzellen, den Bmi1+-Stammzellen. Diese Population intestinaler Stammzellen teilt sich normalerweise langsam, ist bekanntermaßen resistent gegen Strahlenschäden und ist für die Regeneration des Darmepithels nach Strahlenschädigung verantwortlich. ^{[ 104 ]} Die Studie zeigte, dass KLF4 im Darm nach γ-Bestrahlung-induzierten DNA-Schäden die Epithelregeneration regulieren kann, indem es das Schicksal der Bmi1+ -Stammzellen selbst und folglich die Entwicklung der von Bmi1+-Stammzellen abstammenden Zelllinie beeinflusst.

• Kruppel-ähnliche Faktoren

• KLF4+Protein,+Mensch in den Medical Subject Headings (MeSH) der US National Library of Medicine
• KLF4-Microarray-Expressionsergebnisse und Literatur

Dieser Artikel enthält Text aus der United States National Library of Medicine , der gemeinfrei ist .