Metadoxin

Metadoxin , auch bekannt als Pyridoxin-Pyrrolidon-Carboxylat, ist ein Medikament zur Behandlung chronischer und akuter Alkoholvergiftungen . ^{[ 1 ]} Metadoxin beschleunigt den Alkoholabbau im Blut. ^{[ 2 ]}

Metadoxin ist ein Ionenpaarsalz aus Pyridoxin und Pyrrolidoncarboxylat (PCA). ^{[ 1 ]} Pyridoxin (Vitamin B6 ₎ ist eine Vorstufe von Coenzymen, darunter Pyridoxal-5'-phosphat (PLP), welches den metabolischen Abbau von Ethanol beschleunigt und die Inaktivierung von Adenosintriphosphat (ATP) durch Acetaldehyd verhindert . Pyridoxalphosphat-abhängige Enzyme spielen außerdem eine Rolle bei der Biosynthese von vier wichtigen Neurotransmittern: Serotonin (5-HT), Adrenalin , Noradrenalin und GABA (siehe Vitamin-B6 _- Funktionen) .

Zur Behandlung von Alkoholvergiftung und Lebererkrankungen wird Metadoxin typischerweise intravenös als schnell freisetzende Formulierung verabreicht.

In klinischen Studien wurde berichtet, dass Metadoxin die Halbwertszeit von Ethanol bei gesunden Probanden und akut vergifteten Patienten verkürzt, den Abbau von Alkohol und Acetaldehyd zu weniger toxischen höheren Ketonkörpern beschleunigt und deren renale Clearance verbessert. Zudem normalisiert es Laborwerte wie Alkohol, Ammoniak, γ-GT und Alanin-Aminotransferase und lindert klinische Symptome einer Alkoholvergiftung, darunter psychomotorische Unruhe, Depression, Aggressivität und Gleichgewichtsstörungen. ^{[ 1 ] [ 3 ]} Es gibt auch Hinweise darauf, dass Metadoxin das Verlangen nach Alkohol reduziert. ^{[ 4 ]} Daten aus klinischen Studien belegen außerdem, dass Metadoxin die Indizes der Leberzellnekrose und der Fettansammlung bei alkoholbedingter Fettleber verringert. ^{[ 4 ]}

Metadoxin blockiert möglicherweise die Differenzierung von Präadipozyten durch Hemmung der CREB-Phosphorylierung und der Bindung an das cAMP-Response-Element. Dadurch wird die Expression des CCAAT/Enhancer-bindenden Proteins b während der hormoninduzierten Adipogenese unterdrückt. ^{[ 5 ]} Die Gabe von Metadoxin in einer schnell freisetzenden Form über einen Zeitraum von bis zu drei Monaten in Dosen von 300 mg zweimal täglich bis 500 mg dreimal täglich führte zu einer Verbesserung der biochemischen Leberfunktionsparameter sowie zur Reduktion sonografischer Anzeichen einer Fettlebererkrankung. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Metadoxin ist ein selektiver Antagonist des Serotoninrezeptor-Subtyps 5-HT _{_2B} ^{[ 8 ]} und weist eine hohe Affinität zum Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Transporter auf . In-vitro -Enzymtests zeigten, dass Metadoxin die Aktivität der GABA-Transaminase , eines für den Abbau von GABA verantwortlichen Enzyms, reduziert. Elektrophysiologische Untersuchungen ergaben zudem, dass Metadoxin die inhibitorische GABAerge synaptische Transmission präsynaptisch verstärkt. Da es die Dopamin-, Noradrenalin- und Serotoninspiegel nicht beeinflusst, stellt Metadoxin einen neuartigen Wirkmechanismus als monoaminunabhängiger GABA-Modulator dar. ^{[ 9 ]}

In Tierstudien erhöhte Metadoxin die Aktivität des Enzyms Acetaldehyd-Dehydrogenase , verhinderte den Abfall der Alkoholdehydrogenase-Aktivität bei chronisch mit Ethanol gefütterten Ratten, beschleunigte die Plasma- und Harnclearance von Ethanol, hemmte den Anstieg von Fettsäureestern in der Leber von mit Ethanol behandelten Ratten, verhinderte die Fettleberbildung bei Ratten, die einer zur Fettleberinduktion ausreichenden Ethanoldosis ausgesetzt waren, erhöhte den Glutathionspiegel in den Hepatozyten von akut und chronisch alkoholisierten Ratten und verhinderte den durch Alkohol und Acetaldehyd induzierten Glutathionverlust, Lipidperoxidationsschäden , Kollagenablagerungen und die TNF-α- Sekretion in Hepatozyten und hepatischen Sternzellen. ^{[ 1 ]}

Metadoxin wird in Entwicklungsländern überwiegend als schnell freisetzendes Präparat zur Behandlung akuter Alkoholvergiftungen und chronischer alkoholischer Lebererkrankungen eingesetzt. Alternative Bezeichnungen sind:

• Abrixone (Eurodrug, Mexiko)
• Alcotel (Il Yang, Südkorea)
• Ganxin (Qidu Pharmaceutical, China)
• Metadoxil (Baldacci, Brasilien; Baldacci Georgia; Baldacci, Italien; Baldacci, Litauen; CSC, Russische Föderation; Eurodrug, Kolumbien; Eurodrug, Ungarn; Eurodrug, Thailand)
• NEXT LABS (Indien)
• Alkodez IC (Ukraine)
• Viboliv (Dr. Reddy's, Indien)
• EXTOL (Next Labs, Indien)
• Xin Li De (Zhenyuan Pharm, China) ^{[ 10 ]}

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine der häufigsten neurobehavioralen Störungen im Kindesalter und zählt zu den verbreitetsten chronischen Erkrankungen bei Kindern im Schulalter. Zu den Kernsymptomen von ADHS gehören Unaufmerksamkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Hyperaktivität und Impulsivität. ^{[ 11 ]}

Metadoxin zeigte im Ratten-Tiermodell der sozialen Erkennung eine kognitionsfördernde Wirkung.

Eine Metadoxin-Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (MDX), die eine sofortige und eine verzögerte Freisetzung von Metadoxin in einer einzigen oralen Dosis kombiniert, wurde entwickelt, um die Halbwertszeit des Medikaments zu verlängern und den Einsatz von MDX bei Indikationen zu ermöglichen, die ein längeres therapeutisches Fenster erfordern, wie z. B. kognitive Beeinträchtigungen. MDX zeigte in mehreren Studien mit Erwachsenen mit ADHS signifikante und klinisch relevante Verbesserungen in verschiedenen Bereichen der Kognition, der ADHS-Symptome und der Lebensqualität. ^{[ 9 ]}

Mehrere Phase-II-Studien zu ADHS zeigten eine konsistente Wirksamkeit mit statistischer Signifikanz, gemessen anhand neuropsychologischer Tests (z. B. des computergestützten Tests zur Erfassung von Aufmerksamkeitsvariablen (TOVA) in akuten Situationen) und klinischer Skalen (in Studien mit chronischer Anwendung). Es traten keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder wesentliche Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen der Verum- und der Placebogruppe auf. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Eine Phase-III-Studie mit 300 Erwachsenen mit ADHS wurde 2014 abgeschlossen. ^{[ 14 ]}

Alcobra Ltd., das Unternehmen, das die Phase-III-Studie durchführte, gab am 17. Januar 2017 bekannt, dass das Medikament in der Studie gescheitert war. Diese Bekanntgabe erfolgte eine Woche, nachdem Alcobra von der FDA die Zusage erhalten hatte, die bis dahin im Rahmen der MEASURE-Studie gesammelten Daten zu überprüfen und in einen zukünftigen Zulassungsantrag für MDX zur Behandlung von ADHS einzubeziehen. Die FDA stimmte außerdem zu, den vollständigen Studienstopp in einen teilweisen Studienstopp umzuwandeln, bis das von Alcobra vorgeschlagene Protokoll für eine sechsmonatige Phase-I-Studie geprüft und genehmigt ist. Ziel dieser Studie ist es, die potenzielle Relevanz von unerwünschten Befunden aus Langzeit-Tierstudien mit Metadoxin im Hinblick auf die Exposition beim Menschen zu bewerten. ^{[ 15 ]}

Das Fragile-X-Syndrom (FXS) ist eine genetische Erkrankung und die häufigste monogene Ursache für geistige Behinderung und Autismus. ^{[ 16 ]} Menschen mit FXS weisen oft eine Reihe von Verhaltensauffälligkeiten auf, darunter kognitive Beeinträchtigungen, Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität, Impulsivität, autistische Symptome, Schüchternheit, Aggression, Angstzustände, Händeflattern, Händebeißen und eine hohe Berührungsempfindlichkeit. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Eine Autismus-Spektrum-Störung tritt bei etwa 30 % der Männer und 20 % der Frauen mit FXS auf, und weitere 30 % der Betroffenen zeigen autistische Symptome, ohne dass eine Autismus-Diagnose gestellt wird. ^{[ 16 ]} ADHS wird häufig bei FXS diagnostiziert und tritt Berichten zufolge bei 59–80 % der Betroffenen auf. ^{[ 16 ] [ 19 ]}

In einem FXS-Tiermodell (Fmr1-Knockout-Mausmodell) verbesserte die Behandlung mit Metadoxin die Verhaltensstörungen des Lernens, des Gedächtnisses und der sozialen Interaktion und hob die Überexpression der Biomarker Akt und ERK ( extrazellulär signalregulierte Kinase ) in Blut und Gehirn von jungen und erwachsenen Mäusen auf. Metadoxin führte außerdem zur Wiederherstellung der abnormalen neuronalen Morphologie und reduzierte die übermäßige basale Proteinproduktion. Beide Faktoren spielen eine Rolle in der Pathophysiologie des FXS und werden als Ursache für die Lern- und Gedächtnisstörungen vermutet. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MDX bei Jugendlichen und Erwachsenen mit FXS wurde in einer Phase-II-Studie untersucht, die im Jahr 2015 abgeschlossen wurde. ^{[ 22 ]}