Midostaurin

Midostaurin , von Novartis unter dem Markennamen Rydapt vertrieben , ist ein gegen mehrere Zielstrukturen gerichteter Proteinkinaseinhibitor , der zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischem Syndrom (MDS) und fortgeschrittener systemischer Mastozytose untersucht wurde . Es handelt sich um ein halbsynthetisches Derivat von Staurosporin , einem Alkaloid des Bakteriums Streptomyces staurosporeus .

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA betrachtet es als ein Medikament der ersten Generation . ^{[ 4 ]}

In präklinischen Studien zeigte Midostaurin Aktivität gegen das onkogene CD135 (FMS-ähnlicher Tyrosinkinase-3-Rezeptor, FLT3). ^{[ 5 ]} Klinische Studien konzentrierten sich primär auf rezidivierte/ refraktäre AML und MDS und umfassten Monotherapie- und Kombinationsstudien. Nach erfolgreichen Phase-II -Studien verlängerte Midostaurin in einer randomisierten Phase-III-Studie das Überleben von Patienten mit FLT3-mutierter AML in Kombination mit konventionellen Induktions- und Konsolidierungstherapien. ^{[ 6 ]} Am 28. April 2017 wurde Midostaurin von der FDA zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter AML und positivem Nachweis des onkogenen FLT3 in Kombination mit Chemotherapie zugelassen. ^{[ 7 ]} Das Medikament ist zur Anwendung mit dem Begleitdiagnostikum LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay zugelassen, das zum Nachweis der FLT3-Mutation bei AML-Patienten eingesetzt wird.

Über 95 % der Patienten mit systemischer Mastozytose im Erwachsenenalter und etwa 40 % der Kinder mit kutaner Mastozytose weisen die aktivierende c-Kit -Mutation D816V auf, die zu einer Resistenz von c-Kit gegenüber derzeit verfügbaren Tyrosinkinase-Inhibitoren führt. Midostaurin ist ein Prüfpräparat für Patienten mit fortgeschrittenen Formen der systemischen Mastozytose und der c-Kit-Mutation D816V, wobei ein Teil der Patienten ein klinisches Ansprechen zeigt. In einer offenen Studie mit Patienten mit mastozytosebedingten Organschäden (89 geeignete Patienten erfüllten die Einschlusskriterien der primären Wirksamkeitspopulation) zeigte Midostaurin Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose, einschließlich der hochgradig letalen Variante der Mastzellleukämie . ^{[ 8 ]}

Häufige Nebenwirkungen sind Störungen des Immunsystems (Fieber, febrile Neutropenie ), Blutgerinnungsstörungen (Blutergüsse, Nasenbluten) und unspezifische Symptome wie Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerzen. Infektionen der oberen Atemwege können gefährlich sein. ^{[ 9 ]}