N -Arachidonylglycin ( NAGly ) ist ein Carbonsäure- Metabolit des Endocannabinoids Anandamid (AEA). [ 1 ] [ 2 ] Seit seiner ersten Synthese im Jahr 1996 [ 3 ] steht NAGly aufgrund seiner vielfältigen Signalziele im Gehirn, im Immunsystem und in verschiedenen anderen Körpersystemenim Fokus der noch jungen Lipidomik . In Kombination mit 2-Arachidonylglycerol (2-AG) ermöglichte NAGly die Identifizierung einer Lipidfamilie, die häufig als Endocannabinoide bezeichnet wird. [ 4 ] Kürzlich wurde festgestellt, dass NAGly an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor 18 (GPR18), den mutmaßlichen abnormalen Cannabidiol- Rezeptor,bindet . [ 5 ] [ 6 ] NaGly ist ein endogener Inhibitor der Fettsäureamidhydrolase (FAAH) und erhöht dadurch dieKonzentrationen der Ethanolamid- Endocannabinoide AEA, Oleoylethanolamid (OEA) und Palmitoylethanolamid (PEA). [ 7 ] NaGly kommt im gesamten Körper vor, und die Forschung zu seinen genauen Funktionen ist noch im Gange.

Biosynthese und Abbau

Die Biosynthese und der Abbau von NaGly sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Biochemische Untersuchungen ergaben zwei mögliche Stoffwechselwege: 1) die enzymatische Konjugation von Arachidonsäure und Glycin und 2) den oxidativen Metabolismus des endogenen Cannabinoids Anandamid . [ 8 ] [ 9 ] Zur Unterstützung des erstgenannten „direkten“ Weges der Konjugation und Hydrolyse von Arachidonsäure und Glycin wurden das sezernierte Enzym PM20D1 und die intrazelluläre Amidase FAAH als enzymatische Regulatoren des NaGly-Stoffwechsels in Mäusen identifiziert. [ 10 ] [ 11 ]

Forschung

Auswirkungen auf das Nervensystem

Es wird angenommen, dass NAGly eine neurophysiologische Funktion der Schmerzunterdrückung besitzt, was durch den Nachweis gestützt wird, dass es das durch Formalin induzierte Schmerzverhalten bei Ratten unterdrückt. [ 12 ] Insbesondere hemmte peripher verabreichtes NAGly das Schmerzverhalten der Phase 2, was entweder auf eine direkte Unterdrückung nozizeptiver Afferenzen am Nerv oder auf eine indirekte Modulation des interstitiellen Milieus der Afferenzen hindeutet. [ 12 ] In beiden Fällen lassen diese Ergebnisse NAGly als Mittel zur Linderung postoperativer oder chronischer Schmerzen vielversprechend erscheinen. NAGly ist auch in akuten Schmerzmodellen wirksam und reduziert die durch intraplantare Injektion von Freunds komplettem Adjuvans induzierte mechanische Allodynie und thermische Hyperalgesie . [ 13 ] Eine ähnliche, durch partielle Ligatur des Ischiasnervs hervorgerufene mechanische Allodynie wurde ebenfalls durch NAGly reduziert. [ 14 ] Andere Arachidonsäure-Aminosäure-Konjugate zeigten nicht dieselben Effekte, und die Wirkung von NaGly wurde in keiner der beiden Studien durch Cannabinoidrezeptor-Agonisten beeinflusst, was auf einen neuen, nicht über Cannabinoidrezeptoren vermittelten Ansatz zur Linderung von Entzündungsschmerzen hindeutet. [ 13 ] [ 14 ]

Es wurde gezeigt, dass NaGly neben Farnesylpyrophosphat ein endogener Ligand für den G-Protein-gekoppelten Rezeptor GPR92 ist . [ 15 ] In den Spinalganglien (DRG), wo GPR92 lokalisiert ist, erhöhte NaGly den intrazellulären Kalziumspiegel in DRG-Neuronen, was auf eine Rolle von NaGly im sensorischen Nervensystem durch die Aktivierung von GPR92 hindeutet. [ 15 ]

Auswirkungen auf das Immunsystem

NAGly steht aufgrund seiner antinozizeptiven Wirkung und seiner hemmenden Wirkung auf Komponenten des Immunsystems im Fokus der Forschung. Insbesondere hemmt es signifikant die Produktion von TNFα und IFNγ und zeigt Potenzial als Therapeutikum bei chronischen Entzündungen. [ 16 ] Darüber hinaus dient NAGly als Substrat für Cyclooxygenase-2 (COX-2), das Enzym, das primär für die Produktion von Prostaglandinen bekannt ist , welche mit Entzündungssteigerungen und Hyperalgesie in Verbindung gebracht werden. In vielen Säugetiergeweben, die COX-2 exprimieren, sind natürlicherweise signifikante Mengen an NAGly vorhanden. In diesen Geweben metabolisiert COX-2 selektiv NAGly, das Prostaglandin H₂, Glycin und HETE-Gly. [ 17 ]

Zellmigration

Es wurde vermutet, dass NAGly die Zellmigration in BV-2-Mikrogliazellen induziert . [ 5 ] Dieselbe Studie legt nahe, dass diese Migration über GPR18 erfolgt . Dies wurde mit GPR18-transfizierten HEK-293- Zellen bestätigt. Dieselbe Migration wurde weder mit nicht-transfizierten noch mit GPR55 -transfizierten HEK-293- Zellen beobachtet . [ 5 ] Darüber hinaus sind Tetrahydrocannabinol und NaGly vollständige Agonisten am GPR18-Rezeptor und induzieren die Migration in humanen Endometriumzellen (HEC-1B). [ 18 ] Das Verständnis der Funktionen von NaGly in solchen Strukturen eröffnet vielversprechende Perspektiven für die Behandlung von Erkrankungen wie Endometriose .

Zellatmung

NAGly stimuliert den Sauerstoffverbrauch in verschiedenen Zelllinien, darunter murinen C2C12-Myoblasten und humanen HEK293T-Zellen, deutlich. [ 19 ] Diese respiratorische Bioaktivität von NAGly beruht auf einer Steigerung der entkoppelten (Zustand 4u) mitochondrialen Atmung und ist abhängig von der Fettsäuredesaturierung. [ 20 ] Die respiratorische Bioaktivität von NAGly kann durch Serumalbumin, das im murinen Blutplasma als NAGly-Carrier fungiert, aufgehoben werden. [ 21 ]

Weitere Ziele

Insulinausschüttung

NaGly wurde als neuartiges Insulinsekretagogum identifiziert und erhöhte nachweislich die intrazelluläre Kalziumkonzentration durch Stimulation spannungsabhängiger Kalziumkanäle. [ 22 ] Diese Wirkung war zudem vom extrazellulären Glukosespiegel abhängig. [ 22 ]

Weitere biochemische Interaktionen

Es wurde gezeigt, dass NaGly den Glycintransporter GLYT2a nicht-kompetitiv mit Arachidonsäure und sekundären Botenstoffen von GLYT2a hemmt , was auf eine neue Erkennungsstelle für die N-Arachidonyl-Aminosäuren hindeutet, insbesondere da andere konjugierte Aminosäuren ähnliche Effekte zeigten. [ 23 ]

Referenzen

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