Die nukleophile konjugierte Addition ist eine Art organischer Reaktion . Gewöhnliche nukleophile Additionen oder 1,2-nukleophile Additionen betreffen hauptsächlich Additionen an Carbonylverbindungen . Einfache Alkene zeigen aufgrund ihrer geringen Polarität keine 1,2-Reaktivität , es sei denn, das Alken ist durch spezielle Substituenten aktiviert . Bei α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen wie Cyclohexenon lässt sich aus Resonanzstrukturen ableiten , dass die β-Position ein elektrophiles Zentrum darstellt, das mit einem Nukleophil reagieren kann . Die negative Ladung in diesen Strukturen liegt als Alkoxid- Anion vor. Eine solche nukleophile Addition wird als nukleophile konjugierte Addition oder 1,4-nukleophile Addition bezeichnet . Die wichtigsten aktiven Alkene sind die bereits erwähnten konjugierten Carbonyle und Acrylnitrile .
Reaktionsmechanismus
Die konjugierte Addition ist das vinyloge Analogon der direkten nukleophilen Addition. Ein Nukleophil reagiert mit einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung in β-Position. Die negative Ladung des Nukleophils wird durch Resonanz zwischen dem Alkoxid-Anion und dem α-Kohlenstoff -Carbanion delokalisiert . Die Protonierung führt über Keto-Enol-Tautomerie zur gesättigten Carbonylverbindung. Bei der vicinalen Difunktionalisierung wird das Proton durch ein anderes Elektrophil ersetzt.
Regioselektivität
Bei konjugierten Additionsreaktionen tritt häufig eine konkurrierende 1,2-Addition (direkte Addition an die Carbonylgruppe) auf. Dies lässt sich durch die Theorie harter und weicher Säuren und Basen erklären . Die β-Position gilt als die „weiche“ elektrophile Position eines Enons und reagiert daher bevorzugt mit weichen Nukleophilen. Eine gängige Strategie zur Förderung der konjugierten Addition von metallorganischen Nukleophilen (z. B. Grignard- oder Organolithiumverbindungen ) an die β-Position ist die Transmetallierung mit Kupfersalzen. [ 1 ]
Reaktionen
- Konjugierte Carbonyle reagieren mit sekundären Aminen zu 3-Aminocarbonylen ( Mannich-Basen ). Beispielsweise ergibt die konjugierte Addition von Methylamin an Cyclohexen-2-on die Verbindung 3-(N-Methylamino)-cyclohexanon.
- Konjugierte Carbonyle reagieren mit Cyanwasserstoff zu 1,4-Ketonitrilen. Siehe Hydrocyanierung ungesättigter Carbonyle . In der Nagata-Reaktion dient Diethylaluminiumcyanid als Cyanidquelle .
- Das Gilman-Reagenz ist ein effektives Nukleophil für 1,4-Additionen an konjugierte Carbonyle.
- Die Michael-Reaktion beinhaltet konjugierte Additionen von Enolaten an konjugierte Carbonyle.
- Die Stork-Enamin-Reaktion beinhaltet die konjugierte Addition von Enaminen an konjugierte Carbonyle.
Umfang
Die konjugierte Addition ist wirksam bei der Bildung neuer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen mithilfe von metallorganischen Reagenzien, wie beispielsweise bei der Reaktion von Organozinkiodid mit Methylvinylketon . [1]
![(4R',5R')-5-(5-Ethyl-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-yl)-pentan-2-on](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7b/Conjugateadditionexample.png)
Ein Beispiel für eine asymmetrische Synthese mittels konjugierter Addition ist die Synthese von (R)-3-Phenylcyclohexanon aus Cyclohexenon, Phenylboronsäure , einem Rhodium -acac- Katalysator und dem chiralen Liganden BINAP . [2]
In einem weiteren Beispiel der asymmetrischen Synthese reagiert die α,β-ungesättigte Carbonylverbindung zunächst mit einem chiralen Imidazolidinon -Katalysator und einem chiralen Hilfsstoff zu einer Iminiumverbindung in einer Alkylimino-Deoxo-Bisubstitution. Diese reagiert anschließend enantioselektiv mit dem Furan- Nukleophil. Das unmittelbare Reaktionsprodukt ist ein nukleophiles Enamin , und die Reaktion verläuft kaskadenartig mit der Abstraktion von Chlor aus einem chlorierten Chinon . Nach Entfernung des Amin-Katalysators ist das Keton effektiv mit einem Nukleophil und einem Elektrophil im syn:anti- Verhältnis von 8:1 und mit 97 % Enantiomerenüberschuss funktionalisiert . [3]
Dieses Prinzip findet auch Anwendung bei einer enantioselektiven, mehrkomponentigen Domino- konjugierten Addition von nukleophilen Thiolen wie Benzylmercaptan und elektrophilen DEAD . [4]
Toxikologie
Geeignet lösliche Michael-Akzeptoren sind toxisch, da sie die DNA durch konjugierte Addition alkylieren. Diese Modifikation induziert Mutationen, die zytotoxisch und karzinogen sind. Glutathion kann jedoch ebenfalls mit ihnen reagieren, beispielsweise reagiert Dimethylfumarat mit ihnen.
Siehe auch
Referenzen
- ^ House, Herbert O.; Respess, William L.; Whitesides, George M. „Die Chemie der Carbanionen. XII. Die Rolle des Kupfers bei der konjugierten Addition von Organometallreagenzien“ . The Journal of Organic Chemistry . 31 (12).
- ^ Andréa L. de Sousa & Inês S. Resck (2002). „Asymmetrische Synthese von exo-Isobrevicomin und exo-Brevicomin durch konjugierte Addition von primären Alkyliodiden an α,β-ungesättigte Ketone“ . J. Braz. Chem. Soc. 13 (2): 233. doi : 10.1590/S0103-50532002000200015 .
- ^ Tamio Hayashi; Makoto Takahashi; Yoshiaki Takaya; Masamichi Ogasawara (2004). „(R)-3-Phenylcyclohexanon“ . Organische SynthesenGesammelte Bände , Band 10, S. 609Die
- ^ Yong Huang ;Abbas M. Walji; Catharine H. Larsen; David WC MacMillan (November 2005). „Enantioselektive Organo-Cascade-Katalyse“ (PDF) . J. Am. Chem. Soc. 127 (43): 15051–15053 . Bibcode : 2005JAChS.12715051H . doi : 10.1021/ja055545d . ISSN 0002-7863 . PMID 16248643 . Ergänzende Angaben .
- ^ Mauro Marigo; Tobias Schulte; Johan Franzén & Karl Anker Jorgensen (November 2005). „Asymmetrische Mehrkomponenten-Domino-Reaktionen und hoch enantioselektive konjugierte Addition von Thiolen an α,β-ungesättigte Aldehyde“. J. Am. Chem. Soc. 127 (45): 15710–15711 . Bibcode : 2005JAChS.12715710M . doi : 10.1021/ja055291w . ISSN 0002-7863 . PMID 16277506 .
