Paxillin

Paxillin ist ein Protein , das beim Menschen durch das PXN- Gen kodiert wird . Es wird an fokalen Adhäsionen nicht-quergestreifter Zellen und an Costameren quergestreifter Muskelzellen exprimiert und dient der Zelladhäsion an die extrazelluläre Matrix . Mutationen im PXN-Gen sowie eine abnorme Expression des Paxillin-Proteins werden mit der Progression verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht.

Das humane Paxillin hat ein Molekulargewicht von 64,5 kDa und besteht aus 591 Aminosäuren . ^{[ 5 ]}

Die C-terminale Region von Paxillin besteht aus vier tandemartigen Doppel- Zinkfinger -LIM-Domänen , die reich an Cystein / Histidin sind und konservierte Wiederholungen aufweisen; diese dienen als Bindungsstellen für die Protein-Tyrosin-Phosphatase-PEST ^{[ 6 ]} und Tubulin ^{[ 7 ]} und dienen als Zielmotiv für fokale Adhäsionen . ^{[ 8 ]}

Die N-terminale Region von Paxillin weist fünf hochkonservierte , leucinreiche Sequenzen auf, sogenannte LD-Motive, die verschiedene Interaktionen vermitteln, unter anderem mit pp125FAK und Vinculin . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Es wird angenommen, dass die LD-Motive amphipathische α-Helices bilden , wobei jeder Leucinrest auf einer Seite der α-Helix positioniert ist und so eine hydrophobe Proteinbindungsstelle bildet. Die N-terminale Region besitzt zudem eine prolinreiche Domäne mit Potenzial zur Bindung an Src - SH3 . Drei N-terminale YXXP - Motive könnten als Bindungsstellen für Talin oder v-Crk-SH2 dienen . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Paxillin ist ein 1990 im Labor von Keith Burridge entdecktes Signaltransduktions -Adapterprotein ^{[ 13 ].} Die C-terminale Region von Paxillin enthält vier LIM-Domänen , die Paxillin an fokale Adhäsionen dirigieren . Dies geschieht vermutlich durch eine direkte Assoziation mit dem zytoplasmatischen Schwanz von β- Integrin . Die N-terminale Region von Paxillin ist reich an Protein-Protein-Interaktionsstellen. Die an Paxillin bindenden Proteine ​​sind vielfältig und umfassen Proteintyrosinkinasen wie Src und die fokale Adhäsionskinase (FAK) , Strukturproteine ​​wie Vinculin und Actopaxin sowie Regulatoren der Aktinorganisation wie COOL/PIX und PKL/GIT. Paxillin wird durch FAK und Src nach Integrinbindung oder Wachstumsfaktorstimulation tyrosinphosphoryliert ^{[ 14 ]} , wodurch Bindungsstellen für das Adapterprotein Crk entstehen .

In quergestreiften Muskelzellen spielt Paxillin eine wichtige Rolle bei der Costamerogenese, der Bildung von Costameren . Costamere sind spezialisierte, fokale Adhäsionsstrukturen in Muskelzellen, die Z-Scheiben über das Sarkolemm hinweg mit der extrazellulären Matrix verbinden . Das gängige Arbeitsmodell der Costamerogenese besagt, dass in kultivierten, undifferenzierten Myoblasten α5 -Integrin , Vinculin und Paxillin einen Komplex bilden und sich primär an fokalen Adhäsionen befinden. Während der frühen Differenzierung kommt es durch Sarkomerogenese zur Bildung von Prämyofibrillen. Diese lagern sich an Strukturen an, die typisch für fokale Adhäsionen in Nicht-Muskelzellen sind; ein ähnliches Phänomen wird in kultivierten Kardiomyozyten beobachtet . ^{[ 15 ]} Aus den Prämyofibrillen entwickeln sich nascente Myofibrillen, die sich zunehmend zu reifen Myofibrillen ausrichten , und es entstehen nascente Costamerstrukturen. Costamere Proteine ​​verteilen sich neu und bilden reife Costamere. ^{[ 16 ]} Obwohl die genauen Funktionen von Paxillin in diesem Prozess noch nicht vollständig aufgeklärt sind, haben Untersuchungen zu den Bindungspartnern von Paxillin zu einem besseren Verständnis seiner Wirkungsweise beigetragen. Die prolinreiche Region von Paxillin bindet spezifisch an die zweite SH3-Domäne von Ponsin , die nach Beginn der myogenen Differenzierung auftritt und deren Expression auf Costamere beschränkt ist. ^{[ 17 ]} Wir wissen außerdem, dass die Bindung von Paxillin an FAK entscheidend für die Funktion von Paxillin ist. Die Phosphorylierung von FAK an Serin -910 reguliert die Interaktion von FAK mit Paxillin und kontrolliert die Stabilität von Paxillin an Costameren in Kardiomyozyten, wobei die Phosphorylierung die Halbwertszeit von Paxillin verkürzt. ^{[ 18 ]} Dies ist wichtig zu verstehen, da die Stabilität der FAK-Paxillin-Interaktion wahrscheinlich umgekehrt proportional zur Stabilität der Vinculin -Paxillin-Interaktion ist, was wiederum auf die Stärke der Costamer-Interaktion sowie auf die Sarkomer- Reorganisation hinweisen dürfte; Prozesse, die mit dilatativer Kardiomyopathie in Verbindung gebracht werden . ^{[ 19 ]} Weitere Studien haben gezeigt, dass Paxillin selbst phosphoryliert wird und an hypertrophischen Signalwegen in Kardiomyozyten beteiligt ist . Die Behandlung von Kardiomyozyten mit dem hypertrophischen AgonistenPhenylephrin stimulierte einen raschen Anstieg der Tyrosinphosphorylierung von Paxillin, der durch Proteintyrosinkinasen vermittelt wurde . ^{[ 20 ]}

Die strukturelle Reorganisation von Paxillin in Kardiomyozyten wurde auch in Mausmodellen der dilatativen Kardiomyopathie nachgewiesen. In einem Mausmodell mit Tropomodulin- Überexpression war die Paxillin-Verteilung verändert, was mit einer erhöhten Phosphorylierung und Spaltung von Paxillin einherging. ^{[ 21 ]} Ebenso zeigte sich eine veränderte Lokalisation von Paxillin in Kardiomyozyten transgener Mäuse, die ein konstitutiv aktives Rac1 exprimierten . ^{[ 22 ]} Diese Daten deuten darauf hin, dass Veränderungen in der Costamerenorganisation, teilweise durch eine Umverteilung von Paxillin, ein pathogenetischer Mechanismus bei dilatativer Kardiomyopathie sein könnten. Darüber hinaus stiegen die Paxillin-Expressionswerte in Mäusen mit druckinduzierter Herzhypertrophie, die eine hypertrophe Kardiomyopathie auslöste, was auf eine Rolle von Paxillin bei beiden Kardiomyopathieformen hindeutet . ^{[ 23 ]}

Paxillin spielt nachweislich eine klinisch bedeutsame Rolle bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten. Eine erhöhte Paxillin-Expression wurde in prämalignen Bereichen mit Hyperplasie , Plattenepithelmetaplasie und Becherzellmetaplasie sowie in dysplastischen Läsionen und Karzinomen bei Hochrisikopatienten mit Lungenadenokarzinom nachgewiesen . ^{[ 24 ]} Mutationen im PXN-Gen wurden mit verstärktem Tumorwachstum, erhöhter Zellproliferation und Invasion in Lungenkrebsgewebe in Verbindung gebracht. ^{[ 25 ]}

Bei der Tumortransformation wird nachweislich das Paxillin-Protein rekrutiert und phosphoryliert . ^{[ 26 ]} Paxillin spielt eine Rolle im MET-Tyrosinkinase-Signalweg, der bei vielen Krebsarten hochreguliert ist. ^{[ 27 ]}

Es wurde gezeigt, dass Paxillin mit folgenden Stoffen interagiert :

• PTP-PEST , ^{[ 6 ]}
• Tubulin , ^{[ 7 ]}
• VCL , ^{[ 13 ] [ 28 ]}
• pp125FAK . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}
• SRC ^{[ 32 ] [ 33 ]}
• SORBS1 . ^{[ 17 ]}
• PARVA ^{[ 34 ]} und
• ILK ^{[ 35 ]}

• MBInfo: Paxillin
• Informationen zu Paxillin mit Links im Cell Migration Gateway (archiviert am 11. Dezember 2014 in der Wayback Machine) .
• Paxillin in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Übersicht aller in der PDB verfügbaren Strukturinformationen für UniProt : P49023 (Humanes Paxillin) in der PDBe-KB .
• Übersicht aller in der PDB verfügbaren Strukturinformationen für UniProt : Q8VI36 (Maus Paxillin) in der PDBe-KB .