Plasmin ist ein wichtiges Enzym ( EC 3.4.21.7 ) im Blut , das zahlreiche Blutplasmaproteine , darunter auch Fibrin- Gerinnsel , abbaut . Dieser Abbau von Fibrin wird als Fibrinolyse bezeichnet . Beim Menschen wird das Plasminprotein (in der Zymogenform Plasminogen ) durch das PLG- Gen kodiert . [ 5 ]

Funktion

Fibrinolyse (vereinfacht). Blaue Pfeile zeigen die Stimulation, rote Pfeile die Hemmung an.

Plasmin ist eine Serinprotease , die Fibrin- Blutgerinnsel auflöst . Neben der Fibrinolyse spaltet Plasmin Proteine ​​in verschiedenen anderen Systemen: Es aktiviert Kollagenasen , einige Mediatoren des Komplementsystems und schwächt die Wand des Graaf-Follikels , was zum Eisprung führt . Plasmin ist zudem maßgeblich an Entzündungsprozessen beteiligt. [ 6 ] Es spaltet Fibrin , Fibronektin , Thrombospondin , Laminin und den von-Willebrand-Faktor . Plasmin gehört wie Trypsin zur Familie der Serinproteasen .

Plasmin wird als Zymogen namens Plasminogen (PLG) aus der Leber in den Blutkreislauf freigesetzt. Beim Menschen existieren zwei Hauptglykoformen von Plasminogen: Typ-I-Plasminogen besitzt zwei Glykosylierungsreste (N-glykosidisch gebunden an N289 und O-glykosidisch gebunden an T346), während Typ-II-Plasminogen nur einen einzigen O-glykosidisch gebundenen Zuckerrest (O-glykosidisch gebunden an T346) aufweist. Typ-II-Plasminogen wird bevorzugt an die Zelloberfläche rekrutiert, im Gegensatz zur Typ-I-Glykoform. Umgekehrt scheint Typ-I-Plasminogen vermehrt in Blutgerinnseln vorzukommen.

Im Blutkreislauf liegt Plasminogen in einer geschlossenen, aktivierungsresistenten Konformation vor. Nach Bindung an Blutgerinnsel oder an die Zelloberfläche nimmt Plasminogen eine offene Form an, die durch verschiedene Enzyme , darunter Gewebeplasminogenaktivator (tPA), Urokinase -Plasminogenaktivator (uPA), Kallikrein und Faktor XII (Hageman-Faktor), in aktives Plasmin umgewandelt werden kann. Fibrin ist ein Kofaktor für die Plasminogenaktivierung durch Gewebeplasminogenaktivator. Der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor (uPAR) ist ein Kofaktor für die Plasminogenaktivierung durch Urokinase-Plasminogenaktivator. Die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin beinhaltet die Spaltung der Peptidbindung zwischen Arg-561 und Val-562. [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Durch Plasminspaltung entsteht Angiostatin .

Mechanismus der Plasminogenaktivierung

Das vollständige Plasminogen besteht aus sieben Domänen. Neben einer C-terminalen Chymotrypsin-ähnlichen Serinproteasedomäne enthält es eine N-terminale Pan-Apple-Domäne (PAp) sowie fünf Kringle-Domänen (KR1–5) . Die Pan-Apple-Domäne enthält wichtige Determinanten für die Aufrechterhaltung der geschlossenen Form des Plasminogens, während die Kringle-Domänen für die Bindung an Lysinreste in Rezeptoren und Substraten verantwortlich sind.

Die Röntgenkristallstrukturanalyse von geschlossenem Plasminogen zeigt, dass die PAp- und SP-Domänen die geschlossene Konformation durch Wechselwirkungen innerhalb der Kringle-Struktur aufrechterhalten. [ 9 ] Chloridionen überbrücken zudem die Grenzflächen zwischen PAp/KR4 und SP/KR2 und erklären so die physiologische Rolle von Serumchlorid bei der Stabilisierung des geschlossenen Konformers. Die Strukturanalysen zeigen außerdem, dass Unterschiede in der Glykosylierung die Position von KR3 verändern. Diese Daten tragen zum Verständnis der funktionellen Unterschiede zwischen den Plasminogen-Glykoformen vom Typ I und Typ II bei.

Im geschlossenen Plasminogen ist der Zugang zur Aktivierungsbindung (R561/V562), die von tPA und uPA gespalten werden soll, durch die Position der KR3/KR4-Linkersequenz und des O-glykosidisch gebundenen Zuckers an T346 blockiert. Die Position von KR3 könnte auch den Zugang zur Aktivierungsschleife behindern . Die Wechselwirkungen zwischen den Domänen blockieren zudem alle Kringle-Ligandenbindungsstellen mit Ausnahme derjenigen von KR-1, was darauf hindeutet, dass die letztgenannte Domäne die Rekrutierung des Proenzyms an seine Zielstrukturen steuert. Die Analyse einer intermediären Plasminogenstruktur legt nahe, dass die Konformationsänderung des Plasminogens zur offenen Form durch ein vorübergehendes Ablösen von KR-5 von der PAp-Domäne initiiert wird. Diese Bewegungen legen die Lysinbindungsstelle von KR5 für potenzielle Bindungspartner frei und deuten auf die Notwendigkeit räumlich getrennter Lysinreste für die Rekrutierung von Plasminogen bzw. die Konformationsänderung hin. [ 9 ]

Mechanismus der Plasmininaktivierung

Plasmin wird durch Proteine ​​wie α2-Makroglobulin und α2-Antiplasmin inaktiviert . [ 10 ] Das primär für die Plasminhemmung verantwortliche Protein ist das α2-Antiplasmin , ein Serpinprotein . Das C-terminale Ende des α2-Antiplasmins bindet über Lysinreste an die Kringle-Domänen des Plasminogens und ermöglicht so die Hemmung von Plasmin. [ 11 ] Ein weiterer Mechanismus der Plasmininaktivierung beruht auf der Spaltung eines α2-Makroglobulins in der Köderregion (einem Segment des α2-Makroglobulins, das besonders anfällig für proteolytische Spaltung ist) durch Plasmin. Dies führt zu einer Konformationsänderung, wodurch das α2-Makroglobulin um das Plasmin kollabiert. Im resultierenden α2-Makroglobulin-Plasmin-Komplex ist das aktive Zentrum des Plasmins sterisch abgeschirmt, wodurch der Zugang des Plasmins zu Proteinsubstraten erheblich eingeschränkt wird. Zwei weitere Ereignisse treten als Folge der Abspaltung der Köderregion auf: (i) Ein h-Cysteinyl-γ-Glutamyl-Thiolester des α2-Makroglobulins wird hochreaktiv und (ii) eine bedeutende Konformationsänderung legt eine konservierte COOH-terminale Rezeptorbindungsdomäne frei. Die Freilegung dieser Rezeptorbindungsdomäne ermöglicht es dem α2-Makroglobulin-Proteasekomplex, an Clearance-Rezeptoren zu binden und aus dem Blutkreislauf entfernt zu werden.

Plasmin kann auch durch die Hemmung seiner Aktivatoren gehemmt werden. Die Inaktivierung von PAI-1 und PAI-2 blockiert die Produktion von tPA und uPA, wodurch die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin gestoppt wird. Defekte im SERPINE1-Gen verursachen einen Mangel an PA1-2. [ 10 ]

PAI-2 ist nur während der Schwangerschaft nachweisbar und besitzt keine Signalsequenz; daher wird es nicht von der Zelle sezerniert. Aufgrund der unzureichenden Sekretion reichert sich PAI-2 in der Zelle an, wo es unglykosyliert bleibt. Die exponierte RCL-Schleife von PAI-2 enthält die Sequenz Arg380-Thr381, die mit der Spaltstelle von uPA/tPA identisch ist. Binden uPA/tPA und spalten die Bindung zwischen Arg-380 und Thr381, schiebt sich die RCL-Schleife in eine β-Faltblatt-A-Position des Enzyms/der Enzyme und verändert dessen Konformation, wodurch es seine Funktion verliert. [ 10 ]

Pathologie

Plasminmangel kann zu Thrombosen führen , da Blutgerinnsel nicht ausreichend abgebaut werden. Plasminogenmangel führt bei Mäusen zu einer gestörten Leberreparatur [ 12 ] , Wundheilungsstörungen und Fortpflanzungsanomalien [ 13 , 14 ] .

Beim Menschen wird eine seltene Erkrankung namens Plasminogenmangel Typ I ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 217090 ) durch Mutationen des PLG -Gens verursacht und manifestiert sich häufig durch eine ligneöse Konjunktivitis . [ 15 ]

Eine seltene Missense-Mutation in der Kringle-3-Domäne des Plasminogens, die zu einer neuartigen Dysplasminogenämie führt, stellt die molekulare Grundlage eines Subtyps des hereditären Angioödems mit normalem C1-Inhibitor dar; [ 16 ] die Mutation erzeugt eine neue Lysinbindungsstelle in Kringle 3 und verändert die Glykosylierung des Plasminogens. [ 16 ] Es wurde gezeigt, dass das mutierte Plasminogenprotein eine hocheffiziente Kininogenase ist, die Bradykinin direkt aus hoch- und niedermolekularem Kininogen freisetzt. [ 17 ]

Plasmin ist für die Regulierung bestimmter Immunprozesse durch Interaktion mit Leukozyten, Endothel- oder glatten Muskelzellen und der extrazellulären Matrix verantwortlich. Eine übermäßige Produktion oder hohe Plasminspiegel können zu akuten oder chronischen Entzündungsreaktionen führen. [ 18 ]

Wechselwirkungen

Es wurde gezeigt, dass Plasmin mit Thrombospondin 1 [19, 20] , Alpha - 2 - Antiplasmin [ 21 , 22 ] und IGFBP3 [ 23 ] interagiert . Darüber hinaus induziert Plasmin die Bradykininbildung in Mäusen und Menschen durch Spaltung von hochmolekularem Kininogen [ 24 ] .

Plasmin spielt auch eine Rolle bei der Säugetierreproduktion, insbesondere bei der Befruchtung und der Interaktion zwischen Eizelle und Spermium. Studien haben gezeigt, dass die Hemmung von Plasmin die Eizellenreifung und die Embryonalentwicklung beeinträchtigt. Es kann außerdem die Teilungsrate und die Blastozystenbildung hemmen und spielt eine Schlüsselrolle bei der Spermienadhäsion an die Eizelle. [ 25 ]

Referenzen

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Weiterführende Literatur

Dieser Artikel enthält Text aus der United States National Library of Medicine , der gemeinfrei ist .