Thrombospondine ( TSPs ) sind eine Familie sekretierter Glykoproteine ​​mit antiangiogenen Funktionen. Aufgrund ihrer dynamischen Rolle in der extrazellulären Matrix werden sie als Matrixproteine ​​betrachtet . [ 1 ] Das erste Mitglied der Familie, Thrombospondin 1 (THBS1), wurde 1971 von Nancy L. Baenziger entdeckt. [ 2 ]

Typen

Die Thrombospondine sind eine Familie multifunktionaler Proteine. Sie besteht aus den Thrombospondinen 1–5 und lässt sich in zwei Untergruppen einteilen: A, die TSP-1 und TSP-2 umfasst , und B, die TSP-3 , TSP-4 und TSP-5 (auch als Knorpel-Oligomerprotein oder COMP bezeichnet) enthält. TSP-1 und TSP-2 sind Homotrimere , bestehend aus drei identischen Untereinheiten , während TSP-3, TSP-4 und TSP-5 Homopentamere sind .

TSP-1 und TSP-2 werden von unreifen Astrozyten während der Gehirnentwicklung produziert und fördern die Bildung neuer Synapsen . [ 3 ]

Thrombospondin 1

Thrombospondin 1 (TSP-1) wird vom Gen THBS1 kodiert . Es wurde erstmals aus mit Thrombin stimulierten Thrombozyten isoliert und daher als „thrombinsensitives Protein“ bezeichnet. [ 2 ] Seit seiner ersten Entdeckung wurden Funktionen von TSP-1 in zahlreichen biologischen Prozessen nachgewiesen, darunter Angiogenese, Apoptose, Aktivierung von TGF-β und Immunregulation. Daher wird TSP-1 als multifunktionelles Protein bezeichnet.

TSP-1 besitzt mehrere Rezeptoren, unter denen CD36 , CD47 und Integrine besonders hervorzuheben sind.

TSP-1 wirkt antiangiogen und hemmt die Proliferation und Migration von Endothelzellen durch Interaktion mit dem auf deren Oberfläche exprimierten Protein CD36. Inhibitorische Peptide und Fragmente von TSP-1 binden an CD36 und führen zur Expression des FAS-Liganden (FasL), der seinen spezifischen, ubiquitären Rezeptor Fas aktiviert . Dies führt zur Aktivierung von Caspasen und zum programmierten Zelltod (Apoptose) . Da Tumoren mit TSP-1-Überexpression typischerweise langsamer wachsen, weniger Angiogenese aufweisen und weniger Metastasen bilden, stellt TSP-1 ein attraktives Ziel für die Krebstherapie dar. Aufgrund seiner Größe (ca. 10¹⁵ µm)  ist TSP -1 jedoch ein vielversprechendes Zielmolekül für die Krebsbehandlung.Da es sich um ein 120  kDa großes Monomer handelt, das nicht sehr häufig vorkommt und vielfältige Wirkungen entfaltet, ist sein klinischer Nutzen fraglich. Allerdings werden derzeit niedermolekulare Verbindungen auf Basis einer CD36-bindenden Peptidsequenz von TSP1 getestet. Ein Analogon, ABT-510 , zeigt in Zellkulturen eine starke proapoptotische Aktivität und ist klinisch sehr gut verträglich. Zudem wurden therapeutische Vorteile gegen verschiedene maligne Erkrankungen berichtet. [ 4 ] Im Jahr 2005 wurde ABT-510 in Phase-II-Studien zur Behandlung verschiedener Krebsarten untersucht. [ 5 ]

Menschliche Proteine, die diese Domäne enthalten

ADAMTS1 ; ADAMTS10 ; ADAMTS12 ; ADAMTS13 ; ADAMTS14 ; ADAMTS15 ; ADAMTS16 ; ADAMTS17 ; ADAMTS18 ; ADAMTS19 ; ADAMTS2 ; ADAMTS20 ; ADAMTS3 ; ADAMTS4 ; ADAMTS5 ; ADAMTS6 ; ADAMTS7 ; ADAMTS8 ; ADAMTS9 ; ADAMTSL1 ; ADAMTSL2 ; ADAMTSL3 ; ADAMTSL4 ; ADAMTSL5 ; BAI1 ; BAI2 ; BAI3 ; C6 ; C7 ; C8A ; C8B ; C9 ; C9orf8 ; C9orf94 ; CFP ; CILP ; CILP2 ; CTGF ; CYR61 ; HMCN1 ; LIBC ; NOV ; PAPLN ; RSPO1 ; RSPO3 ; SEMA5A ; SEMA5B ; SPON1 ; SPON2 ; SSPO ; THBS1 ; THBS2 ; THSD1 ; THSD3 ; THSD7A ; THSD7B ; UNC5A ; UNC5B ; UNC5C ; UNC5D ; WISP1 ; WISP2 ; WISP3 ;

Referenzen

  1. ^ Morris, Aaron H.; Kyriakides, Themis R. (Juli 2014). „ Matrizelluläre Proteine ​​und Biomaterialien“ . Matrix Biology . 37 : 183–191 . doi : 10.1016/j.matbio.2014.03.002 . PMC  4167162. PMID 24657843  .
  2. ^ a b Baenziger NL, Brodie GN, Majerus PW (Januar 1971). „Ein Thrombin-sensitives Protein der menschlichen Thrombozytenmembranen“ . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 68 (1): 240–3 . Bibcode : 1971PNAS...68..240B . doi : 10.1073/pnas.68.1.240 . PMC 391203. PMID 5276296 .  
  3. Christopherson KS; Ullian EM; Stokes CC; Mullowney CE; Hell JW; Agah A; Lawler J; Mosher DF; Bornstein P; Barres BA. (2005). „Thrombospondine sind von Astrozyten sezernierte Proteine, die die Synaptogenese im ZNS fördern“ . Cell . 120 ( 3): 421–33 . doi : 10.1016/j.cell.2004.12.020 . PMID 15707899. S2CID 5772111 .  
  4. ^ Haviv F, Bradley MF, Kalvin DM, et al. (April 2005). „Thrombospondin-1-mimetische Peptidinhibitoren der Angiogenese und des Tumorwachstums: Design, Synthese und Optimierung der Pharmakokinetik und biologischen Aktivität“. Journal of Medicinal Chemistry . 48 (8): 2838–46 . doi : 10.1021/jm0401560 . PMID 15828822 . 
  5. ^ Sorbera LA, Bayes M (2005). „ABT-510: onkolytischer Angiogenesehemmer“. Drugs of the Future . 30 (11). Prous Science: 1081–6 . doi : 10.1358/dof.2005.030.11.949588 .